专利名称：一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途。
背景技术：
Aurora激酶是一类在细胞生长周期中具有重要调控作用的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与调节纺锤体形成、中心体成熟、染色体分化和胞质分裂过程，对维持基因组的稳定性具有关键作用。研究发现，Aurora激酶的过度表达易导致细胞有丝分裂异常，与肿瘤的形成密切相关。Aurora激酶在许多癌细胞(如肺癌、乳腺癌、直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌)中过度表达，抑制Aurora激酶的活性可以导致肿瘤细胞多倍体的聚集、促进细胞凋亡、阻断细胞增殖。以Aurora激酶为靶点进行抗肿瘤药物的研究开发也越来越受到人们的重视。Aurora激酶抑制剂属于靶向抗肿瘤药物，与其它非特异性细胞毒药物相比，将具有更大的优势。根据氨基酸序列的不同，人类Aurora激酶分为AuroraA、AuroraB和AuroraC三种亚型。这三种亚型具有非常保守的C-端催化区和N-端可变区，即具有高度同源的ATP结合位点(C-端催化区)，但在N-末端的氨基酸长度和序列上有较大差异。其中Aurora A位于复制的中心体和有丝分裂的纺锤体两端，调节中心体的成熟、纺锤体的组装以及有丝分裂的启动过程。Aurora A可以磷酸化细胞周期蛋白Bl-Cdkl的调节因子Cdc25b，活化Cdc25b后调节细胞有丝分裂的启动过程。AuroraA还通过参与调节三种中心体蛋白，即中心体蛋白(centroso分钟,CNN)、转化酸性卷曲螺旋蛋白(trans-for分钟 gacidic coiled-coil protein,TACC)和纺锤体缺陷型蛋白(spindle defective-2,SPD-2)来保证有丝分裂过程中 中心体的成熟。自1998年科学家证实肿瘤的发生与Aurora激酶的过度表达有密切关系后，引发了学术界和制药工业界将Aurora激酶作为抗肿瘤药物作用祀点的研究热潮。随着Aurora激酶晶体结构研究的深入和计算机模拟技术的应用，人们发现大多数合成的Aurora激酶抑制剂属于ATP (三磷酸腺苷)竞争性激酶抑制剂，竞争结合激酶的ATP结合位点，切断激酶直接的能量来源，从而抑制其活性。研究发现，ATP结构中的嘌呤环可结合于Aurora激酶结构的疏水口袋，并与连接区的氨基酸残基形成氢键。ATP结合口袋由以下几个区域组成:激酶铰链区、疏水口袋结合区、磷酸盐沟埋区、溶剂可及区以及核糖部分。Aurora激酶家族ATP结合位点具有很高的同源性，这使得激酶抑制剂的选择性成为一个很大的挑战。许多报道的Aurora激酶抑制剂仍能体现出良好的选择性，其中一个重要原因是抑制剂除了通过ATP结合位点与激酶相互作用外，还作用于ATP结合口袋附近的区域，包括激酶后部的疏水口袋，所有这些作用区域氨基酸残基的不同共同决定了激酶抑制剂选择性的差异。已报道的激酶抑制剂的基本结构特点是:具有一个平面的杂环体系以竞争结合激酶的ATP 口袋并模拟腺嘌呤与激酶的相互作用；抑制剂与激酶铰链区之间还可通过氢键作用形成“供体-受体-供体”作用模式；抑制剂的官能团往往能够进入激酶磷酸盐结合区域或者选择性结合口袋。从结构上看，目前合成的Aurora激酶抑制剂主要为嘧啶环类、批咯并吡唑类、喷哚类、喹唑啉类、苯并氮草并嘧啶类以及其它结构类化合物。B密唳类化合物是最早报道的Aurora激酶抑制剂，美国威泰克斯(Vertex)公司(US7361492B2, W003092607A2) 2003年首次报道了 AuroraA激酶与嘧啶化合物N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-2-苯基喹唑啉-4-胺复合物晶体结构。专利中指出，该复合物吡唑环上的两个N原子与激酶的铰链区形成氢键作用，在激酶的甘氨酸富集区域，激酶与该复合物的苯环之间有π相互作用。Vertex公司的研究成果为后续合理设计Aurora激酶抑制剂打下了良好的基础。专利W003092607A2中化合物结构式如下:
权利要求
1.一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗肿瘤的药物中的用途，其特征在于，所述嘧啶衍生物包括具有结构式(I)的嘧啶化合物、其药学上可以接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、前药，或者含有所述嘧啶化合物的组合物， 所述结构式(I)如下:
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，合成所述具有结构式(I)的嘧啶化合物的方法包括以下步骤: 将具有结构式(I)的化合物A与1-甲基哌嗪按照摩尔比1: 8 12溶解到1，4_ 二氧六环中，100 140°C，微波反应30 60分钟，反应所得混合物旋干溶剂，即得所述具有结构式(I)的嘧啶化合物，
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，合成所述具有结构式(I)的嘧啶化合物的方法中旋干溶剂处理后进一步包括用反相硅胶柱纯化的步骤，用反相硅胶柱纯化的步骤为用体积比为80: 20 40: 60的水和甲醇混合溶剂进行洗脱，收集纯化的所述具有结构式(I)的嘧啶化合物。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，合成所述化合物A的方法如下: 将具有结构式(2)的化合物B与对氨基苯甲酸甲酯，对甲苯磺酸按照摩尔比1:1 1.2: 0.8 I溶于正丁醇中，130 150°C下回流反应10 12h，反应后冷却至室温，加入饱和NaHCO3溶液调节pH至7 8，使用乙酸乙酯萃取3 5次，有机层用饱和食盐水洗涤3 5次，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂即得所述化合物A，
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，合成所述化合物A的方法中旋干溶剂处理后进一步包括用柱色谱纯化的步骤，用柱色谱纯化的步骤为用体积比为3: 1-1: 2的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，收集纯化的所述化合物A。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，合成所述化合物B的方法如下: 将2，4，6-三卤代嘧啶和3-氨基-5-甲基吡唑按照摩尔比1:1 2溶于无水乙醇中，加入三乙胺，(TC搅拌反应8 16h，反应停止后，往反应体系中加入水，析出白色固体后抽滤，依次采用冰水和冰甲醇洗涤，干燥后得到所述化合物B。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，合成所述化合物B的方法中所述2，4，6-三卤代嘧啶为2，4，6-三氯嘧啶。
8.根据权利要求1至7中任一项中所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为因Aurora激酶的异常表达引起的肿瘤。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为鼻咽癌、乳腺癌、以及血液肿瘤。
10.一种嘧啶衍生物体外抑制癌症细胞生长的用途，其特征在于，所述嘧啶衍生物包括具有结构式(I)的嘧啶化合物、其药学上可以接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、前药，或者含有所述嘧啶化合物的组合物， 所述结构式(I)如下:
全文摘要
本发明公开了一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途。该嘧啶衍生物包括具有结构式(I)的嘧啶化合物、其药学上可以接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、前药，或者含有嘧啶化合物的组合物，结构式(I)如下在本发明中通过在嘧啶环的2，4，6-位，分别进行不同的C-N偶联，引入不同的药效团，形成新的具有Aurora激酶抑制活性的嘧啶衍生物，这种嘧啶衍生物可制备成能够预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物。
文档编号A61K31/506GK103202843SQ20121059785
公开日2013年7月17日 申请日期2012年12月31日 优先权日2012年12月31日
发明者刘强, 龙梓洁, 鲁桂, 王静, 邓延秋 申请人:刘强, 龙梓洁