不对称脲及其医学应用的制作方法
【专利摘要】公开了用于预防和/或治疗病理生理上由食欲刺激素受体介导的疾病的化合物、组合物和方法。该化合物具有通式（I）。
【专利说明】不对称脲及其医学应用
[0001]相关申请的交叉引用
本申请基于35 U.S.C.§ 365(b)要求2011年2月25日提交的PCT申请N0.PCT/CN2011/000298和基于35 U.S.C.§ 119 (e)要求2011年3月22日提交的美国临时申请N0.61/466，070 的优先权。PCT 申请 N0.PCT/CN2011/000298 和美国申请 N0.61/466, 070的内容在此通过参考引用全文并入本申请。
发明领域
[0002]本发明涉及基于不对称脲的新化合物及其医学应用，特别是在治疗由食欲刺激素(ghrelin)受体调控的医学疾病状态中的应用。
[0003]背景
生长激素促分泌素受体(GHS-R)调节多种生理过程，包括生长激素(GH)释放、代谢和食欲。食欲刺激素是其内源性配体，是主要由胃中的内分泌细胞产生的一种循环激素。食欲刺激素是28个氨基酸的肽，具有生物活性所需的酰基侧链(Kojima et al.，Nature, 402，656-660, 1999)。食欲刺激素在中枢和外周给药时都显示出刺激生长激素(GH)释放和增加食物摄入(Wren et al., Endocrinology, 141, 4325-4328，2000)。
[0004]在人禁食和开始重新进食时，食欲刺激素的内源水平增高(Cummings et al.，Diabetes, 50, 1714-1719，2001 )。食欲刺激素在维持长期能量平衡和食欲调节中似乎也起作用。对啮齿动物长期施用食欲刺激素导致不依赖生长激素分泌的饮食过度和体重增加(Tschop et al., Nature, 407, 908-913，2000)。循环的食欲刺激素水平由于长期进食过度而降低，由于和厌食或锻炼有关的长期能量负平 衡而增高。肥胖的人由于身体在减少热量摄入方面的生理响应，血浆食欲刺激素水平一般较低(Tschop et al., Diabetes, 50，707-709，2001)。静脉内给予食欲刺激素对于刺激人的食物摄取有效。近来的研究表明，与盐水对照物相比，输注食欲刺激素引起自助餐食物摄入增加28% (Wren et al.，J ClinEndocrinology and Metabolism, 86, 5992, 2001)。
[0005]根据以上的实验证据，已提议将调控食欲刺激素受体活性的化合物用于预防和/或治疗与食欲刺激素受体生理学有关的病症。例如，食欲刺激素受体的拮抗剂可以降低食欲，减少食物摄入，引起减重和治疗肥胖，而不会影响或降低循环的生长激素水平。另一方面，食欲刺激素受体的激动剂可用于刺激食物摄入，从而可用于治疗进食障碍，例如神经性厌食症，或用于治疗由癌症、AIDS或慢性阻塞性肺病(COPD)引起的恶病质。食欲刺激素激动剂还可作为胃动力药使用，能够通过增加小肠中收缩的频率或使其更强来增强胃肠能动性，而不会破坏其节律。胃动力药被用来缓解胃肠症状，例如腹部不适、胃气胀、便秘、胃灼热、恶心和呕吐，并被用来治疗多种胃肠障碍，包括但不限于，肠易激综合征、胃炎、胃酸倒流病、胃轻瘫和功能性消化不良。另外，调控食欲刺激素受体活性的化合物还能用来预防或治疗与物质滥用，例如酒精或药物(例如安非他明、巴比妥酸盐、苯并二氮杂
慕、可卡因、甲喹酮和阿片类)滥用相关的疾病，所述的物质滥用指的是对于某种不认为是
依赖性的物质的适应不良使用模式。[0006]文献中已报道了许多对食欲刺激素受体起作用的化合物。例如，YIL-781是Bayer公司的一种小分子食欲刺激素受体拮抗剂，据说其改善葡萄糖耐量、抑制食欲和促进减重(Esler et al., Endocrinology 148 (11): 5175-5185) ;LY444711 是 Lilly 公司的一种口服活性食欲刺激素受体激动剂，据说其通过刺激食物消耗和节约脂肪利用而诱发肥胖症(Bioorg.& Med.Chem.Lett., 2004, 14, 5873-5876);阿拉莫林(Anamorelin)是Helsinn Therapeutics的一种可口服使用的食欲刺激素受体小分子激动剂，正处在用于治疗癌症患者的厌食症和恶病质的临床试验中。其它的小分子食欲刺激素受体调节剂可以在WO 2008/092681、US 2009/0253673、WO 2008/148853、WO 2008/148856、US 2007/0270473和 US 2009/0186870 中查到。
[0007]根据上述，希望能发现以更高的效力和更小的不良副反应调节食欲刺激素受体活性的新化合物。
[0008]概述
根据上述，本发明人研发了一类新的特别适合调节食欲刺激素受体且具有通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或加合物:
【权利要求】
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或加合物，其中R是芳基或杂芳基。
3.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，其中R选自:苯基、萘、四氢萘基、茚基、异茚基、二氢化茚基、蒽基、菲基、苯并萘基、芴基、吲嗪基、吡啶基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基、蝶啶基、喷哚基、异吲哚基、假吲哚基、异吲唑基、氮杂萘基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并B惡唑基、indoxazinyl、anthranilyl、苯并二氧杂环戍烯基、苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基、苯并异噁嗪基和四氢异喹啉基，其任选独立地被1-6个独立选自以下的取代基取代:氢、卤素、烷氧基、卤代烷基、氰基、-NO2, -OR1'羟基、氨基、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R101、-C(O)OR1' -C (O) NR101R102, -NR101R102, -NRicilS(O)2R1' -NR101C(O) R102, -S (O)2R102, -SR101和-S (O)2NRicilR102t5
4.权利要求1至3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，其中R是苯基或萘，其任选独立地被1-6个独立选自氢、氯`、氟、溴、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基和乙基的取代基取代。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，其中R1选自:氢、烷氧基、烷氧基烷基、-OR1'羟基、羟烷基、氨基、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，其中R1选自烷基、环烷基、轻烷基、烷氧基烷基、芳烷基和杂芳基烷基。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，其中R1选自甲基、-CH2OH 和-CH2-O-CH2-苯基。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，其中R3是氢、烷基或环烷基。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，其中R4选自:烷基、环烷基、羟基、氣基、烷氧基、烧氣基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和氨基烷基。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，其中R4是甲基、乙基、苄基或被独立选自甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基和羟基的1-5个取代基取代的苄基。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，其中R5选自:烷基、环烷基、氧化物(=0)、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C (O) R101、-C (O) OR101 和-C (O) NR101R102。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，其中R5是甲基。
13.权利要求1至12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，其中R6、R7、R8> R9> R10> Rn、R12、R13和R14各自独立地选自氢、烷基、环烷基、-C(O) ORici1和-烷基0R1CI3。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，其中R8和R9各自独立地是氢、烷基、环烷基、-C(O)OR101或-烷基ORltl3。
15.权利要求1至14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，其中R8和R9各自独立地是氧、甲基、乙基、_C (=0) OEt或-CH20H。
16.权利要求1至15中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，其中R8和R9与连接它们的原子一起形成一个环烷基环。
17.权利要求16的化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，其中所述环烷基环是环丙烷。
18.权利要求1 至17中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，选自:
19.一种预防和/或治疗受试者的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-18中任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，其中所述受试者患有病理生理上受食欲刺激素受体调节的疾病。
20.权利要求19的方法，其中所述疾病是肥胖、超重、进食障碍、糖尿病、代谢综合征、癌症引起的恶病质、充血性心力衰竭、由于老化或AIDS造成的消瘦、慢性肝衰竭、慢性阻塞性肺病、胃肠疾病、胃障碍或物质滥用。
21.权利要求20的方法，其中所述代谢障碍选自糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血、高脂血、高甘油三酯血、高胆固醇血、血脂异常、肥胖、老化、X综合征、动脉粥样硬化、心脏病、中风、高血压和外周血管病。
22.权利要求20的方法，其中所述胃障碍选自术后肠梗阻(P0I)、糖尿病胃轻瘫和阿片类诱发的肠功能不良。
23.权利要求20的方法，其中所述胃肠疾病选自肠易激综合征、胃炎、胃酸倒流病、胃轻瘫和功能性消化不良。
24.权利要求20的方法，其中所述物质滥用是酒精或药物滥用。
25.权利要求24的方法，其中所述药物选自安非他明、巴比妥酸盐、苯并二氮杂苯、可卡因、甲喹酮和阿片类。
26.权利要求19至25中任一项的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或加合物是食欲刺激素受体调节剂。
27.权利要求19至26中任一项的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或加合物是食欲刺激素受体激动剂。
28.权利要求19至27中任一项的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或加合物是食欲刺激素受体拮抗剂。
29.权利要求19至28中任一项的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或加合物通过一种或多种途径给药，所述途径选自直肠、颊、舌下、静脉内、皮下、皮内、经皮、腹膜内、口服、滴眼剂、肠胃外和局部给药。
30.权利要求19至29中任一项的方法，其中所述给药通过给予口服形式的所述化合物或其药学上可接受的盐或加合物完成。
31.权利要求19至30中任一项的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或加合物的施用量是约0.01微克/kg ( μ g/Kg)体重每天至约100 mg/Kg体重每天，约0.1 μ g/Kg/ 天至约 10 mg/Kg/ 天,约 I μ g/Kg/ 天至约 5 mg/Kg/ 天，约 10 μ g/Kg/ 天至约 5 mg/Kg/天,约100 μ g/Kg/天至约5 mg/Kg/天,或约500 μ g/Kg/天至约5 mg/Kg/天。
32.权利要求19至31中任一项的方法，其还包括施用一种或多种治疗药物。
33.权利要求19至32中任一项的方法，其中所述受试者是人。
34.权利要求19至33中任一项的方法，其中所述受试者已被确定为需要治疗疾病或给`药。
35.一种药物组合物，其用于预防和/或治疗受试者，其包含治疗有效量的权利要求1-18中任一项的化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
【文档编号】A61P25/32GK103874492SQ201280008805
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年2月23日 优先权日:2011年3月22日
【发明者】S.加西亚鲁比奥, C.皮特拉, C.朱利亚诺, Z.李 申请人:赫尔辛卫生保健公司