C-4"位取代的大环内酯衍生物的制作方法
【专利摘要】对红霉素耐性菌(例如，耐性肺炎球菌,链球菌和支原体)有效的式(I)所示的大环内酯化合物。
【专利说明】C-4"位取代的大环内酯衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有红霉素样结构的新型抗生素。更具体地，本发明涉及在红霉支糖的4"-位具有被含有氮原子的取代基取代的甲基的大环内酯化合物、及其合成中间体。
【背景技术】
[0002]红霉素A是一种抗菌素，其已被广泛用作由革兰氏阳性菌、支原体等引起的感染疾病的治疗剂。然而，由于胃酸所致的分解，红霉素具有的药代动力学不恒定的缺点。因此，具有增大的对酸稳定性的红霉素衍生物受到研究。结果，开发了具有稳定药代动力学的大环内酯，比如克林霉素、阿奇霉素(专利文献I和2)和罗红霉素。这些大环内脂试剂已经被应用于流动患者的呼吸道感染疾病的治疗领域，它们需要具有强力的抗菌活性，尤其是针对经常在临床上分离的肺炎球菌、链球菌、和流感嗜血杆菌。进而，因为大环内脂耐性肺炎球菌已经被高频率地从社区获得性肺炎患者分离出，所以认为重要的是它们对耐性肺炎球菌有效。
[0003]作为近年来各种研究的结果，作为对红霉素耐性肺炎球菌和红霉素耐性链球菌均有效的大环内酯，Agouridas等人在1995年发现了 HMR3647 (泰利霉素，专利文献3)，接着Or等人在1998年发现了 ABT-773(赛红霉素，专利文献4)。之后，报道了药效被进一步增强了的2-氟酮内酯(专利文献5)。
[0004]然而，在红霉支糖的4"_位具有被含有氮原子的取代基取代的甲基的大多数大环内酯化合物均是氮杂大环内酯型化合物，其结构特征在于，在内酯环中具有氮原子(专利文献6)，并且具有氮杂大环内酯之外的结构的化合物尚未被报道。
[0005][现有技术文献]
[专利文献]
专利文献 1:U.S.Patent N0.4，474，768
专利文献 2:U.S.Patent N0.4，517，359
专利文献3:EP680967
专利文献4:W098/09978
专利文献5:W002/32919
专利文献6:W098/56801。
【发明内容】
[0006]发明要解决的问题
本发明的目的是提供具有新型结构的化合物，其对红霉素耐性菌(例如，耐性肺炎球菌、链球菌和支原体)以及对常规红霉素敏感菌有效。
[0007]解决问题的方法
本发明的发明人对新型大环内酯化合物进行了各种研究，结果发现下述化合物具有优异的抗菌活性，从而完成了本发明。[0008] 因此，本发明提供:
(I)以下式(I)所示的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，
式⑴:
[式I]
【权利要求】
1.式(I)所示的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物， [式I]
2.权利要求1所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，R1为氢原子、CV6烷基或Cu烷基磺酰基，R2为4-至8-员的饱和杂环基团(该饱和杂环基团可以被选自C7_12芳烷基和CV6烷基中的I或2个取代基取代)、(V6烷酰基(该CV6烷酰基可以被氨基或Cp6烷基氨基取代)、或可以被选自取代基组I中的I至3个取代基取代的CV6烷基，或者 R1和R2可以与它们所键合的氮原子结合起来而形成4-至8-员的饱和含氮杂环基团(该饱和含氣杂环基团可以被选自羟基、氣基、Cu烷基氣基、和Cu烷基(该Cu烷基可以被氨基或Cu烷基氨基取代)中的I至3个取代基取代)，并且 R38和R39可以相同或不同、表示氢原子、C^6烷基(该Cu烷基可以被C3_6环烷基取代)、C7_12芳烷基(该C7_12芳烷基可以被选自卤素原子、C^6烷基和Cu烷氧基中的I至3个取代基取代)或杂芳烷基。
3.权利要求1或2所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，R2为被选自取代基组I中的I至3个取代基取代的Cu烷基。
4.权利要求1或2所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，R2为被选自取代基组4中的I至3个取代基取代的C^6烷基，并且 所述取代基组4是由下述构成的组:羟基和式-NR17R18所示的基团。
5.权利要求4所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，R17和R18可以相同或不同、表示氢原子或Cu烷基(该Cu烷基可以被c3_6环烷基取代)。
6.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，R5和R6与它们所键合的碳原子结合起来而表示式(III)所示的环状结构。
7.权利要求6所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，R27为式NR29所示的基团。`
8.权利要求7所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，R29为氢原子、式-NR3qR31、式-NR32CO2R'式-NR32SO2R3'式-NR32CONR38R39 或式-NR32SO2NR4qR41 所示的基团、或被选自取代基组3中的I至3个取代基取代的Cp6烷基。
9.权利要求7所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，R29为被选自取代基组5中的I至3个取代基取代的C^6烷基，并且 所述取代基组5是由下述构成的组:羟基、C1^6烷基磺酰基、4-至8-员的饱和杂环基团(该饱和杂环基团可被Cu烷基磺酰基取代)、和式-OSO2NR46R'式-NR49SO2NRkiR51、式-CONR59R'式-SO2NR65R'式-NR67SO2R68 或式-NR69R70 所示的基团。
10.权利要求7所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，R29为被选自取代基组6中的I至3个取代基取代的Cu烷基，并且 该取代基组6是由下述构成的组:(^_6烷基磺酰基、和式-OSO2NR46R4'式-SO2NR65R66或式-NR67SO2R68所示的基团。
11.权利要求7所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，R29为被C^6烷基磺酰基取代的Cu烷基。
12.权利要求1至11中任一项所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，R1为Ch6烷基。
13.权利要求1至12中任一项所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，R4为羟基或Cu烷氧基。
14.权利要求1至12中任一项所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，R4为甲氧基。
15.权利要求1至14中任一项所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，R3为氢原子。
16.权利要求1至15中任一项所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，Z为式C(=0)所示的基团、或式C(=N-OR24)所示的基团。
17.权利要求1至15中任一项所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，Z为式C(=0)所示的基团。
18.含有下述物质作为活性成分的药物，该物质选自由权利要求1至17中任一项所述的化合物、其盐、其水合物、和其溶剂化物构成的组中。
19.权利要求18所述的药物，其用于感染疾病的预防和/或治疗。
20.式(VIII)所示的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物， 式(VIII): [式8]
21.权利要求20所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，R1为氢原子、CV6烷基或C^6烷基磺酰基，并且 R2为4-至8-员的饱和杂环基团(该饱和杂环基团可以被选自C7_12芳烷基和CV6烷基中的I或2个取代基取代)、(V6烷酰基(该CV6烷酰基可以被氨基或Cp6烷基氨基取代)、或可以被选自取代基组I中的I至3个取代基取代的CV6烷基，或者 R1和R2可以与它们所键合的氮原子结合起来而形成4-至8-员的饱和含氮杂环基团(该饱和含氣杂环基团可以被选自羟基、氣基、Cu烷基氣基、和Cu烷基(该Cu烷基可以被氨基或Cu烷基氨基取代)中的I至3个取代基取代)。
22.权利要求20或21所述的化合物或其盐、或其水合物或溶剂化物，其中，R77为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苄基氧基擬基、或叔丁基氧基擬基。
【文档编号】A61K31/7048GK103492404SQ201280009809
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年2月20日 优先权日:2011年2月21日
【发明者】杉本智洋, 笹本直树, 黑坂淳, 林真知, 山本加奈子, 樫村政人, 宇敷康信, 荻田晴久, 三浦知明, 兼本宪一, 久村兴, 吉田谕, 田村圭司, 设乐永纪 申请人:大正制药株式会社, 明治制果药业株式会社