α-螺旋模拟物和与其相关的方法
【专利摘要】公开了由式(I)代表的α-螺旋模拟结构和化合物、与其相关的化合物以及与其相关的方法，其中所述通式和每个符号的定义在说明书中进行了限定。另外公开了这些化合物在治疗医学病症（例如，癌症疾病、纤维化疾病）中的应用，和包含所述模拟物的药物组合物。
【专利说明】α-螺旋模拟物和与其相关的方法
[0001]说明书。
【技术领域】[0002]本发明主要涉及α -螺旋模拟结构和与其相关的化合物。本发明还涉及在治疗医学病症(例如，癌症疾病、纤维化疾病)中的应用，和包含所述模拟物的药物组合物。
【背景技术】
[0003]近来，已经开发了非肽化合物，其更密切地模拟在生物活性蛋白或肽中发现的回折(reverse-turns)的二级结构。例如，Kahn的美国专利号5，440, 013和Kahn的公开的PCT申请号W094/03494、W001/00210A1和W001/16135A2各自公开了构象限制的非肽化合物，其模拟回折的三维结构。另外，美国专利号5，929，237和它的部分继续申请美国专利号6，013，458 (两个都属于Kahn)公开了构象限制的化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的回折的二级结构。在回折模拟物方面，Kahn在W02007/056513和W02007/056593中公开了新的构象限制的化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的α-螺旋区的二级结构。此外，Odagami等人在W02009/148192、W02010/044485和W02010/128685中公开了新的构象限制的化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的α-螺旋区的二级结构。
[0004]尽管它们具有药理学优点，α -螺旋模拟物的应用有时可以由于不适当的口服生物利用度而妥协。
[0005]尽管在构象限制性回折和α -螺旋模拟物的合成和鉴定方面已经有了显著的发展，但本领域还需要模拟肽的二级结构的小分子。本领域还需要包括这种成员的库，以及针对感兴趣的靶标(尤其是生物靶标)来合成和筛选库成员的技术，以便鉴定生物活性的库成员。
[0006]本发明还满足这些需要，并且通过提供模拟生物活性肽和蛋白的α -螺旋区的二级结构的构象限制性化合物，提供了另一个相关的优点。
[0007]Wnt信号传递途径调节各种过程，包括细胞生长、肿瘤生成和发展(Moon等人，1997， Trends Genet.13， 157-162; Miller 等人，1999， Oncogene 18， 7860-7872;Nusse和Varmus, 1992, Cell 69, 1073-1087; Cadigan和Nusse, 1997, Genes Dev.11,3286-3305; Peifer 和 Polakis, 2000 Science 287， 1606-1609; Polakis 2000， GenesDev.14，1837-1851)。已经在各种有机体中深入地研究了 Wnt信号传递途径。已经发现，fct信号转导所造成的TCF4/i3-连环蛋白介导的转录过程的活化在其生物功能中起到关键作用(Molenaar 等人，1996，Cell 86:391-399; Gat 等人，1998 Cell 95:605-614;Orford 等人，1999 J.Cell.Biol.146:855-868; Bienz 和 Clevers, 2000，Cell103:311-20)。
[0008]在没有Wnt信号传递的情况下，肿瘤抑制基因结肠腺瘤样息肉(APC)同时与丝氨酸激酶糖原合酶激酶(GSK)-3 β和β-连环蛋白相互作用(Su等人，1993，Science 262，1734-1737: Yost 等人，1996 Genes Dev.10, 1443-1454: Hayashi 等人，1997，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 94, 242-247: Sakanaka 等人，1998，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 95，3020-3023: Sakanaka和William, 1999，J.Biol.Chem 274，14090-14093)。APC的磷酸化(通过GSK-3 0)调节APC与β -连环蛋白的相互作用，其也可以调节β-连环蛋白的信号功能(B.Rubinfeld等人，Science 272，1023, 1996)。Wnt信号传递使β -连环蛋白稳定，使其迁移至核中，在其中，它与转录因子的淋巴增强因子(LEF1)/T细胞因子(TCF4)家族的成员相互作用(Behrens 等人，1996 Nature 382, 638-642: Hsu 等人，1998，Mol.Cell.Biol.18，4807-4818: Roose 等人，1999 Science 285，1923-1926)。
[0009]近来，证明了 c_myc(已知的癌基因)是β-连环蛋白/TCF4-介导的转录过程的革巴基因(He 等人，1998 Science 281 1509-1512: Kolligs 等人，1999 Mol.Cell.Biol.19，5696-5706)。已经确定可以通过TCF4/β -连环蛋白转录途径来调节的许多其它重要的基因，包括细胞周期蛋白Dl和金属蛋白酶(其也涉及肿瘤生成)(Crawford等人，1999，Oncogene 18, 2883-2891: Shtutman 等人，1999，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA., 11,5522-5527: Tetsu 和 McCormick, 1999 Nature, 398，422-426)。此外，已经发现，Wnt信号传递的一些下游介质的超表达可以调节细胞凋亡(Moris等人，1996，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 93，7950-7954: He等人，1999，Cell 99，335-345: Orford等人，1999J.Cell.Biol., 146, 855-868: Strovel 和 Sussman, 1999, Exp.Cell.Res., 253,637-648)。APC的超表达在人结肠直肠癌细胞中引起细胞凋亡(Moris等人，1996，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA.，93,7950-7954)，β -连环蛋白的异位表达抑制与胞外基质的连接丧失相关的细胞凋亡(Orford等人，1999，J.Cell Biol.146，855-868)。通过TCF4的显性负性突变体的表达来抑制TCF4/i3 -连环蛋白转录过程，可以阻碍Wnt-1-介导的细胞存活，并且使细胞对凋亡刺激(例如抗癌症药剂)敏感(Shaoqiong Chen等人，2001，J.Cell.Biol.，152，1,87-96)，APC突变通过使结构性存活素表达来抑制细胞凋亡，其是众所周知的抗凋亡蛋白(Tao Zhang 等人，2001, Cancer Research, 62,8664-8667)。
[0010]虽然在人癌症中没有发现Wnt基因中的突变，但如在大部分结肠直肠肿瘤中那样的APC或β -连环蛋白的突变，导致TCF4的不合适的活化、c-myc的超表达和肿瘤生长的产生(Bubinfeld 等人，1997，Sci`ence, 275，1790-1792: Morin 等人，1997，Science,275，1787-1790: Casa 等人，1999，Cell.Growth.Differ.10，369-376)。在 85% 的结肠直肠癌中，肿瘤抑制基因(APC)丧失或失活，并且在各种其它癌症中也是这样(Kinzler和Vogelstein, 1996，Cell 87，159-170)。APCs主要的作用是Wnt信号转导级联的负调节剂。这种途径的中心特征包括:通过与大的基于Axin的复合物(其包括APC)的相互作用，调节连环蛋白的胞液池的稳定性和位置。这种相互作用导致连环蛋白的磷酸化，由此使其达到降解的目标。
[0011]在蛋白相互作用试验中最初鉴定了 CREB结合蛋白(CBP)/ρ300:首先通过其与转录因子CREB结合(Chrivia等人，1993，Nature，365，855-859)，随后通过其与腺病毒-转化蛋白 ElA 相互作用(Stein 等人，1990，J.Viol., 64,4421-4427: Eckner 等人，1994，Genes.Dev., 8,869-884) 0 CBP潜在地参与多种细胞功能，包括转录辅激活因子功能(Shikama 等人，1997，Trends.Cell.Biol., 7, 230-236: Janknecht 和 Hunter, 1996,Nature, 383, 22-23)。CBP/p300强化β -连环蛋白介导的siamois启动子(已知的Wnt革巴标)的活化(Hecht等人，2000，EMBO J.19，8，1839-1850)。β -连环蛋白直接与CBP的CREB-结合区域相互作用，并且β -连环蛋白与CBP协同刺激TCF4/ β -连环蛋白的转录激活(Ken-1chi Takemaru 和 Randal I T.Moon, 2000 J.Cell.Biol., 149，2，249-254)。
【发明内容】
[0012]本发明主要涉及α -螺旋模拟结构和与其相关的化合物。本发明还涉及在治疗医学病症(例如，癌症疾病、纤维化疾病)中的应用，和包含所述模拟物的药物组合物。
[0013]从上述背景讨论可知，TCF4/ β -连环蛋白和Wnt途径的CBP复合物可以作为调节细胞生长、肿瘤生成和细胞的细胞凋亡等的靶分子。相应地，本发明还阐明了对通过抑制CBP而可以阻碍TCF4/i3-连环蛋白转录途径，并因此可以用于治疗癌症，尤其是结肠直肠癌，和纤维化疾病的化合物的需要。在本发明的方面中，本发明涉及新型的构象限制的化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的α-螺旋区的二级结构。本发明还公开了包含这种化合物的库，以及其合成和筛选方法。
[0014]本发明的另一个实施方案是，提供所述α-螺旋模拟物的前药，以尝试改善口服生物利用度。
[0015]因此，本发明包括下述实施方案。
[0016](I)具有下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
【权利要求】
1.具有下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
2.权利要求1所述的化合物， 其中 R74是键；且 R75 是-(CO)-。
3.权利要求1所述的化合物， 其中 R74是键；且 R75 是-(CO)-O-。
4.权利要求1所述的化合物， 其中 R74是任选地被取代的低级亚烷基；且 R75 是-O-。
5.权利要求1所述的化合物，其中 R74是任选地被取代的低级亚烷基；且 R75 是-O - (CO) -O-O
6.权利要求1-5中的任一项所述的化合物， 其中
G 是 _NH_、—NR6-> —O-或 _CH2_ ； 其中 R6独立地选自任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基和任选地被取代的炔基；
R1 为-Ra-R10 ； 其中 Ra是任选地被取代的低级亚烷基，且 R10是任选地被取代的芳基、或任选地被取代的杂芳基。
7.权利要求6所述的化合物，` 其中 R71是任选地被取代的烷基、或任选地被取代的氨基酸部分。
8.权利要求6所述的化合物， 其中
R2 是-W21-W22-Rb-R20, 其中 W21 是-(CO) -； W22 是-NH-； Rb是键、或任选地被取代的低级亚烷基；且 R2tl是任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基、或任选地被取代的杂环烷基。
9.权利要求6所述的化合物， 其中 R3是氢或CV4烷基。
10.权利要求6或9所述的化合物， 其中 G是-NR6-,其中R6是低级烷基或低级烯基。
11.权利要求6或9所述的化合物， 其中
G 是 _CH2_0
12.权利要求6-11中的任一项所述的化合物， 其中 Ra是任选地被取代的低级亚烷基，且 Rici是任选地被取代的二苯甲基、任选地被取代的联苯基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的吡啶基、任选地被取代的嘧啶基、任选地被取代的哒嗪基、任选地被取代的吡嗪基、任选地被取代的三嗪基、任选地被取代的吡咯基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的呋喃基、任选地被取代的噻唑基、任选地被取代的噁唑基、任选地被取代的咪唑基、任选地被取代的萘基、任选地被取代的喹啉基、任选地被取代的异喹啉基、任选地被取代的喹唑啉基、任选地被取代的喹喔啉基、任选地被取代的噌啉基、任选地被取代的萘啶基、任选地被取代的苯并三嗪基、任选地被取代的吡啶并嘧啶基、任选地被取代的吡啶并吡嗪基、任选地被取代的吡啶并哒嗪基、任选地被取代的吡啶并三嗪基、任选地被取代的茚基、任选地被取代的苯并呋喃基、任选地被取代的苯并噻吩基、任选地被取代的吲哚基、任选地被取代的吲唑基、任选地被取代的苯并噁唑基、任选地被取代的苯并咪唑基、任选地被取代的苯并噻唑基、任选地被取代的苯并噻二唑基、任选地被取代的呋喃并吡啶基、任选地被取代的噻吩并吡啶基、任选地被取代的吡咯并吡啶基、任选地被取代的噁唑并吡啶基、任选地被取代的噻唑并吡啶基、或任选地被取代的咪唑并吡啶基。
13.权利要求6所述的化合物， 其中 R71是任选地被取代的烷基、或任选地被取代的氨基酸部分；且 R72和R73是氢； R1是-Ra-Rui ;其中Ra是任选地被取代的低级亚烷基，且Rki是任选地被取代的二苯甲基、任选地被取代的联苯基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的吡啶基、任选地被取代的嘧啶基、任选地被取代的哒嗪基、任选地被取代的吡嗪基、任选地被取代的三嗪基、任选地被取代的吡咯基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的呋喃基、任选地被取代的噻唑基、任选地被取代的噁唑基、任选地被取代的咪唑基、任选地被取代的萘基、任选地被取代的喹啉基、任选地被取代的异喹啉基、任选地被取代的喹唑啉基、任选地被取代的喹喔啉基、任选地被取代的噌啉基、任选地被取代的萘啶基、任选地被取代的苯并三嗪基、任选地被取代的吡啶并嘧啶基、任选地被取代的吡啶并吡嗪基、任选地被取代的吡啶并哒嗪基、任选地被取代的吡啶并三嗪基、任选地被取`代的茚基、任选地被取代的苯并呋喃基、任选地被取代的苯并噻吩基、任选地被取代的吲哚基、任选地被取代的吲唑基、任选地被取代的苯并噁唑基、任选地被取代的苯并咪唑基、任选地被取代的苯并噻唑基、任选地被取代的苯并噻二唑基、任选地被取代的呋喃并吡啶基、任选地被取代的噻吩并吡啶基、任选地被取代的吡咯并吡啶基、任选地被取代的噁唑并吡啶基、任选地被取代的噻唑并吡啶基、或任选地被取代的咪唑并吡啶基； R3是氢或CV4烷基； R2是-W21-W22-Rb-R2tl,其中W21是-(CO) - ；ff22是-NH- ；Rb是键、或任选地被取代的低级亚烷基；R2°是任选地被取代的芳基、或任选地被取代的杂芳基。
14.权利要求6所述的化合物， 其中 R71是任选地被取代的烷基、或任选地被取代的氨基酸部分；且 R72和R73是氢 R1是-Ra-Rui ;其中Ra是任选地被取代的低级亚烷基，且Rki是任选地被取代的二苯甲基、任选地被取代的联苯基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的吡啶基、任选地被取代的嘧啶基、任选地被取代的哒嗪基、任选地被取代的吡嗪基、任选地被取代的三嗪基、任选地被取代的吡咯基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的呋喃基、任选地被取代的噻唑基、任选地被取代的噁唑基、任选地被取代的咪唑基、任选地被取代的萘基、任选地被取代的喹啉基、任选地被取代的异喹啉基、任选地被取代的喹唑啉基、任选地被取代的喹喔啉基、任选地被取代的噌啉基、任选地被取代的萘啶基、任选地被取代的苯并三嗪基、任选地被取代的吡啶并嘧啶基、任选地被取代的吡啶并吡嗪基、任选地被取代的吡啶并哒嗪基、任选地被取代的吡啶并三嗪基、任选地被取代的茚基、任选地被取代的苯并呋喃基、任选地被取代的苯并噻吩基、任选地被取代的吲哚基、任选地被取代的吲唑基、任选地被取代的苯并噁唑基、任选地被取代的苯并咪唑基、任选地被取代的苯并噻唑基、任选地被取代的苯并噻二唑基、任选地被取代的呋喃并吡啶基、任选地被取代的噻吩并吡啶基、任选地被取代的吡咯并吡啶基、任选地被取代的噁唑并吡啶基、任选地被取代的噻唑并吡啶基、或任选地被取代的咪唑并吡啶基； R3是CV4烷基； R2是-W21-W22-Rb-R2tl,其中W21是-(CO) - ；ff22是-NH- ；Rb是键、或任选地被取代的低级亚烷基；R2°是任选地被取代的芳基、或任选地被取代的杂芳基。
15.权利要求10所述的化合物， 其中 R71是C1J烷基、或任选地被取代的氨基酸部分；且 R72和R73是氢 R1是-Ra-Rui ;其中Ra是任选地被取代的低级亚烷基，且Rki是任选地被取代的二苯甲基、任选地被取代的联苯基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的吡啶基、任选地被取代的嘧啶基、任选地被取代的哒嗪基、任选地被取代的吡嗪基、任选地被取代的三嗪基、任选地被取代的吡咯基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的呋喃基、任选地被取代的噻唑基、任选地被取代的噁唑基、任选地被取代的咪唑基、任选地被取代的萘基、任选地被取代的喹啉基、任选地被取代的异喹啉基、任选地被取代的喹唑啉基、任选地被取代的喹喔啉基、任选地被取代的噌啉基、`任选地被取代的萘啶基、任选地被取代的苯并三嗪基、任选地被取代的吡啶并嘧啶基、任选地被取代的吡啶并吡嗪基、任选地被取代的吡啶并哒嗪基、任选地被取代的吡啶并三嗪基、任选地被取代的茚基、任选地被取代的苯并呋喃基、任选地被取代的苯并噻吩基、任选地被取代的吲哚基、任选地被取代的吲唑基、任选地被取代的苯并噁唑基、任选地被取代的苯并咪唑基、任选地被取代的苯并噻唑基、任选地被取代的苯并噻二唑基、任选地被取代的呋喃并吡啶基、任选地被取代的噻吩并吡啶基、任选地被取代的吡咯并吡啶基、任选地被取代的噁唑并吡啶基、任选地被取代的噻唑并吡啶基、或任选地被取代的咪唑并吡啶基； R3是氢；且 R2是-W21-W22-Rb-R2tl,其中W21是-(CO) - ；ff22是-NH- ；Rb是键、或任选地被取代的低级亚烷基；R2°是任选地被取代的芳基、或任选地被取代的杂芳基。
16.权利要求11所述的化合物， 其中 R71是烷基、或任选地被取代的氨基酸部分； R72和R73是氢 R1是-Ra-Rui ;其中Ra是任选地被取代的低级亚烷基，且Rki是任选地被取代的二苯甲基、任选地被取代的联苯基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的吡啶基、任选地被取代的嘧啶基、任选地被取代的哒嗪基、任选地被取代的吡嗪基、任选地被取代的三嗪基、任选地被取代的吡咯基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的呋喃基、任选地被取代的噻唑基、任选地被取代的噁唑基、任选地被取代的咪唑基、任选地被取代的萘基、任选地被取代的喹啉基、任选地被取代的异喹啉基、任选地被取代的喹唑啉基、任选地被取代的喹喔啉基、任选地被取代的噌啉基、任选地被取代的萘啶基、任选地被取代的苯并三嗪基、任选地被取代的吡啶并嘧啶基、任选地被取代的吡啶并吡嗪基、任选地被取代的吡啶并哒嗪基、任选地被取代的吡啶并三嗪基、任选地被取代的茚基、任选地被取代的苯并呋喃基、任选地被取代的苯并噻吩基、任选地被取代的吲哚基、任选地被取代的吲唑基、任选地被取代的苯并噁唑基、任选地被取代的苯并咪唑基、任选地被取代的苯并噻唑基、任选地被取代的苯并噻二唑基、任选地被取代的呋喃并吡啶基、任选地被取代的噻吩并吡啶基、任选地被取代的吡咯并吡啶基、任选地被取代的噁唑并吡啶基、任选地被取代的噻唑并吡啶基、或任选地被取代的咪唑并吡啶基； R3是氢；且 R2是-W21-W22-Rb-R2tl,其中W21是-(CO) - ；ff22是-NH- ；Rb是键、或任选地被取代的低级亚烷基；R2°是任选地被取代的芳基、或任选地被取代的杂芳基。
17.权利要求1所述的化合物，所述化合物选自 乙酸4- (((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基酯， 戊酸4- (((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基酯， 壬酸4- (((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [I`, 2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基酯， 十二烷酸4-(U6S，9S)-l-(苄基氨基甲酰基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代_8_(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基酯， 十三烷酸4-(U6S，9S)-l-(苄基氨基甲酰基)-2，9_ 二甲基-4，7-二氧代_8_(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基酯， 棕榈酸4-(U6S，9S)-l-(苄基氨基甲酰基)-2，9_ 二甲基-4，7-二氧代_8_(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基酯， 乙酸4-(((6S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基酯， 戊酸4- (((6S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基酯， 壬酸4-(((6S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基酯， 十二烷酸4- (((6S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基酯， 十三烷酸4- (((6S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基酯，棕榈酸4-(((6S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基酯， 乙酸4- (((6S)-1-(苄基氨基甲酰基)-8-(萘-1-基甲基)-4，7- 二氧代八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯基酯， 戊酸4- (((6S)-1-(苄基氨基甲酰基)-8-(萘-1-基甲基)-4，7- 二氧代八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯基酯， 壬酸4- (((6S)-1-(苄基氨基甲酰基)-8-(萘-1-基甲基)-4，7- 二氧代八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯基酯， 十二烷酸4-(U6S)-l-(苄基氨基甲酰基)-8-(萘-1-基甲基)-4，7-二氧代八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯基酯， 十三烷酸4-(U6S)-l-(苄基氨基甲酰基)-8-(萘-1-基甲基)-4，7-二氧代八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯基酯， 棕榈酸4- (((6S)-1-(苄基氨基甲酰基)-8-(萘-1-基甲基)-4，7- 二氧代八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯基酯， 乙酸4- (((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-9-甲基-8-(萘-1-基甲基)-4，7- 二氧代八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯基酯， 戊酸4- (((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-9-甲基-8-(萘-1-基甲基)-4，7- 二氧代八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯基酯， 十二烷酸4- (((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-9-甲基-8-(萘-1-基甲基)-4，7- 二氧代八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯基酯， 棕榈酸4- (((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-9-甲基-8-(萘-1-基甲基)-4，7- 二氧代八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯基酯， 乙酸4- (((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-9-甲基-4，7- 二氧代_8_ (喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯基酯， 戊酸4- (((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-9-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯基酯， 十二烷酸4- (((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-9-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯基酯， 棕榈酸4- (((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-9-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯基酯， 2-((4-(((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)_3_甲基丁酸， 2-((4-(((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)_3_甲基丁酸叔丁酯， 2-((4-(((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)_3_甲基丁酸苄酯，2-((4-(((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)_4_甲基戍酸， 2-((4-(((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)_4_甲基戊酸叔丁酯， 2-((4-(((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)_4_甲基戊酸苄酯， 2-((4-(((6S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉_8_基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]三嗪-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸， 2-((4-(((6S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉_8_基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)_3_甲基丁酸叔丁酯， 2-((4-(((6S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉_8_基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)_3_甲基丁酸苄酯， 2-((4-(((6S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉_8_基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]三嗪-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)-4-甲基戊酸， 2-((4-(((6S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉_8_基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)_4_甲基戊酸叔丁酯，` 2-((4-(((6S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉_8_基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)_4_甲基戊酸苄酯， 2- ((4-(( (6S)-1-(苄基氨基甲酰基)_4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[l，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸， 2- ((4-(( (6S)-1-(苄基氨基甲酰基)_4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[l，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯， 2- ((4-(( (6S)-1-(苄基氨基甲酰基)_4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸苄酯， 2- ((4-(( (6S)-1-(苄基氨基甲酰基)_4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[l，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)-4-甲基戊酸， 2- ((4-(( (6S)-1-(苄基氨基甲酰基)_4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)-4-甲基戊酸叔丁酯， 2- ((4-(( (6S)-1-(苄基氨基甲酰基)_4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基)甲基)苯氧基)羰基氨基)-4-甲基戊酸苄酯， 碳酸l-(4-(((6S，9S)-l-(苄基氨基甲酰基)-2，9_ 二甲基-4，7-二氧代_8_(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，Ι-c] [1，2，4]三嗪-6-基)甲基)苯氧基)乙基酯乙基酷， (6S, 9S) -N-苄基-6- (4- (3-甲氧基丙氧基)苄基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]三嗪-1-甲酰胺， 异丁酸4-(U6S，9S)-l-(苄基氨基甲酰基)-2，9_ 二甲基-4，7-二氧代_8_(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [1,2,4]三嗪_6_基)甲基)苯基酯，和 碳酸4- (((6S, 9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基酯乙基酯。
18.药物组合物，其包含根据权利要求1-17中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及任选的药学上可接受的载体。
19.权利要求18的药物组合物，其中所述组合物包含有效量的所述化合物。
20.治疗或预防癌症的方法，所述方法包括:以有效地治疗或预防癌症的量，给需要其的受试者施用根据权利要求1-17中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求18和19中的任一项的组合物。
21.治疗或预防纤维化的方法，所述方法包括:以有效地治疗或预防纤维化的量，给需要其的受试者施用根据权利要求1-17中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求18和19中的任一项的组合物。
22.治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自癌症、纤维化、与血管成形术相关的再狭窄、多囊性肾病、异常血管生成疾病、结节性硬化病(TSC)、KSHV相关的肿瘤、脱发和阿尔茨海默氏病，所述方法包括:以有效地治疗或预防所述疾病或病症的量，给需要其的受试者施用根据权利要求`1-17中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求18和19中的任一项的组合物。
23.用于治疗或预防癌症的试剂，所述试剂包含根据权利要求1-17中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
24.用于治疗或预防纤维化的试剂，所述试剂包含根据权利要求1-17中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
25.用于治疗或预防疾病或病症的试剂，所述疾病或病症选自癌症、纤维化、与血管成形术相关的再狭窄、多囊性肾病、异常血管生成疾病、结节性硬化病(TSC)、KSHV相关的肿瘤、脱发和阿尔茨海默氏病，所述试剂包含根据权利要求1-17中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
26.用于治疗或预防癌症的根据权利要求1-17中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求18和19中的任一项的组合物。
27.用于治疗或预防纤维化的根据权利要求1-17中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求18和19中的任一项的组合物。
28.用于治疗或预防疾病或病症的根据权利要求1-17中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求18和19中的任一项的组合物，所述疾病或病症选自--癌症、纤维化、与血管成形术相关的再狭窄、多囊性肾病、异常血管生成疾病、结节性硬化病(TSC)、KSHV相关的肿瘤、脱发和阿尔茨海默氏病。
【文档编号】A61P35/00GK103517904SQ201280010189
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年2月27日 优先权日:2011年2月25日
【发明者】小路弘行, 小田上刚直 申请人:株式会社棱镜制药