作为中风和局部缺血治疗的十二氟戊烷乳液的制作方法
【专利摘要】本发明提供了用于在经历局部缺血或在处于形成局部缺血的危险的受试者的组织中减少梗塞体积的方法和组合，所述方法包括给予受试者有效量的全氟烃乳液与血栓溶解剂的组合，其中所述给药在不解决所述局部缺血性事件的情况下减少梗塞体积。
【专利说明】作为中风和局部缺血治疗的十二氟戊烷乳液
[0001]政府权利
[0002]本申请在由美国国立卫生研究院授予的HL082481的政府支持下完成。政府享有本发明的某些权利。
发明领域
[0003]本发明提供了用于在经历局部缺血或处于发生局部缺血的危险的受试者中减少组织损伤的方法和组合。
_4] 发明背景
[0005]涉及常规地失血、局部缺血或缺氧的状况导致引起发病率和死亡率的器官和组织损伤。这些状况包括常见的手术操作和介入性操作以及创伤和自然疾病状态。这些事件作为局部缺血综合征存在，广泛遍布身体和肢端，且在脑中为中风。另外，包括手术和血管造影术的临床操作可产生微栓子，导致无症状心肌缺血或亚临床大脑局部缺血以及临床中风。神经保护化合物、高压氧、基于血红蛋白的血液替代物、其他方法和基于全氟化碳的氧载体已显示具有前景，但大部分不能补偿于这些状况。在此时立即的血管再生和氧化的血流的重建仍为临床中风治疗的首要焦点。
[0006]因此需要具有物理上溶解、运输和递送显著的量的氧和其他富电子的呼吸气到局部缺血性事件中否则将不会被氧化的微循环和组织的甚至最小的区域中的能力的另一氧运输物质。
发明概要
[0007]本发明的一方面包括用于在经历由于局部缺血性事件导致的局部缺血的受试者的组织中减少梗塞体积的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的包含全氟化碳乳液的组合物，其中在未解决局部缺血性事件的情况下减小了梗塞体积。
[0008]本发明的另一方面包括用于在处于局部缺血组织损伤的危险的受试者中提高组织氧合的方法。所述方法包括在导致该受试者处于局部缺血性组织损伤的高危险的医疗操作之前向该受试者施用有效量的包含全氟化碳乳液的组合物。
[0009]本发明的另一方面包括用于在处于局部缺血性组织损伤的危险的受试者中提高神经保护的方法。所述方法包括在导致该受试者处于局部缺血性神经组织损伤的高危险的医疗操作之前向该受试者施用有效量的包含全氟化碳乳液的组合物。
[0010]本发明的另一方面包括用于治疗出血性中风的方法。所述方法包括向需要出血性中风的治疗的受试者施用有效量的包含全氟化碳乳液的组合物。
[0011]本发明的另 一方面包括用于减小由于颅内脑出血导致的梗塞大小的方法。所述方法包括向需要颅内脑出血治疗的受试者施用有效量的包含全氟化碳乳液的组合物。
[0012]本发明的另一方面包括组合。所述组合包含组合物和溶栓剂，所述组合物包含全氟化碳乳液。
[0013]以下详细说明了本发明的其他方面和陈述。[0014]附图简沭
[0015]图1描绘了用于测量氧吸收的装置的图像。左侧的小瓶包含PFC乳液之一和右侧的小瓶包含空白制剂。
[0016]图2描绘了用于在37°C下测量注射后体积膨胀的装置。
[0017]图3用图表描绘了在23°C ±2°C下持续6个月的DDFPe的粒度分布。误差条代表三个重复测量结果的一个标准偏差。空心菱形代表在该时间点小于2%的粒子分布的测量结果。
[0018]图4用图表描绘了在60分钟的过程中在21°C (蓝色)和37°C (红色)下被5mL的DDFPe (三角)、PFDe (菱形)、PF0Be (正方形)和制剂空白(空心圆圈)的注射物所吸收
的氧的量。
[0019]图5用图表描绘了在将5mL的PFC乳液、空白制剂和水的3个注射物加热至37 °C后的体积增加。
[0020]图6描绘了兔血管造影术的图像。颈内动脉的超选择性放大血管造影显示了(A)Willis环和MCA和ACA(分别为箭头和三角)和(B)注射三种栓塞性球之后MCA和ACA的闭塞。
[0021]图7用图表描绘了 MCA和ACA栓塞后的脑梗塞。来自2，3，5_氯化三苯基四氮唑(TTC)染色的兔脑的两个连续的切片清楚地展示出梗塞的苍白区域(箭头)。比例条代表毫米。
[0022]图8用图表描绘了 4小时的梗塞体积对比DDFPe处理时间。对处理时间分类以模仿多种不同的临床情况，预处理、超急性治疗和急性治疗，显示了与对照相比较改良的转归。无论是否使用DDFPe作为预处理(栓塞前30分钟)、超急性处理(O至30分钟)或急性处理(I至3小时)，中风体积显著减少了。*P ( 0.021, Dunnett校正后的排序等级的比较。
[0023]图9描绘了血管造影解剖学的图像，兔脑的(A)大脑中动脉和大脑前动脉的栓塞(B)，和兔脑的横切面中的伴有出血的梗塞(C)。
[0024]图10描绘了在接受DDFPe处理的局部缺血中风兔模型中的中风体积。甚至当在永久性动脉闭塞后60分钟施用时DDFPe降低了中风。(水平线:中位值，实心正方形:平均值，垂直线:最大值和最小值，矩形:25%和75% )。
[0025]图11描绘了在栓塞后长达3小时接受DDFPe治疗的局部缺血中风兔模型中的中风体积。
[0026]图12描绘了在检塞后长达6小时接受DDFPe治疗的局部缺血中风兔|旲型中的中风体积。注意，对于图12，对于每个时间点的对照如下:
[0027]
【权利要求】
1.一种用于在经历由局部缺血性事件导致的局部缺血的受试者的组织中减少梗塞体积的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含全氟化碳乳液的组合物，其中所述全氟化碳具有约100°c以下的沸点，其中所述梗塞体积在不解决所述局部缺血性事件的情况下减少。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物在范围从紧接所述局部缺血性事件起始之后至症状发作之后7小时的时间内被施用。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物在范围从症状发作之后I小时至症状发作之后24小时的时间内被施用。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物被静脉内施用。
5.如权利 要求1所述的方法,其中将约1%至约5%w / V的全氟化碳乳液的组合物以所述受试者的约0.01ml / kg至约Iml / kg的量施用于所述受试者。
6.如权利要求5所述的方法，其中将约2%w / V的全氟化碳乳液的组合物以所述受试者的约0.01ml / kg至约Iml / kg的量施用于所述受试者。
7.如权利要求4所述的方法，其中所述组合物在一个以上的时间点被施用。
8.如权利要求4所述的方法，其中所述组合物在两个以上的时间点被施用。
9.如权利要求4所述的方法，其中所述组合物在三个以上的时间点被施用。
10.如权利要求4所述的方法，其中所述组合物在十五个以上的时间点被施用。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物以大丸剂被施用。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物被连续施用。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者还被施用抗凝血剂。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述受试者还被施用血栓溶解剂。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述血栓溶解剂是tPA。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者还被施用氧吸入。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物还包含表面活性剂。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者的体温在29°C和37°C之间。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物改善了所述组织的氧合从而在不增加脑出血的发生率的情况下减少了所述梗塞体积。
20.如权利要求1所述的方法，还包括解决所述局部缺血性事件。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者经历由于中风导致的局部缺血。
22.如权利要求1所述的方法，其中所述局部缺血性事件是低血压。
23.如权利要求1所述的方法，其中所述局部缺血性事件是缺氧。
24.如权利要求1所述的方法，其中所述全氟化碳是DDFPe。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述局部缺血性事件是中风，所述全氟化碳是DDFPe，且所述组合物经由至少一次大丸剂注射被静脉内施用。
26.一种用于在处于局部缺血性组织损伤的危险的受试者中改善组织氧合的方法，所述方法包括在导致所述受试者处于局部缺血性组织损伤的高危险的医疗操作之前向所述受试者施用有效量的包含全氟化碳乳液的组合物。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述医疗操作选自由心脏手术、开放手术、矫形手术和骨骼手术、血管成形术、支架术、装置植入术和切除术组成的组。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物被静脉内施用。
29.如权利要求26所述的方法，其中约1%至约5%w / V的全氟化碳乳液的组合物以所述受试者的约0.01ml / kg至约Iml / kg的量被施用于所述受试者。
30.如权利要求29所述的方法，其中约2%w / V的全氟化碳乳液的组合物以所述受试者的约0.01ml / kg至约Iml / kg的量被施用于所述受试者。
31.如权利要求28所述的方法，其中所述组合物在一个以上的时间点被施用。
32.如权利要求28所述的方法，其中所述组合物在两个以上的时间点被施用。
33.如权利要求28所述的方法，其中所述组合物在三个以上的时间点被施用。
34.如权利要求28所述的方法，其中所述组合物在十五个以上的时间点被施用。
35.如权利要求28所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物以大丸剂被施用。
36.如权利要求28所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物被连续施用。
37.如权利要求26所述的方法，其中所述受试者还被施用抗凝血剂。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述受试者还被施用血栓溶解剂。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述血栓溶解剂是tPA。
40.如权利要求26所述的方法，其中所述受试者还被施用氧吸入。
41.如权利要求26所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物还包含表面活性剂。
42.如权利要求26所述的方法，还包括在所述医疗操作期间和/或之后施用所述组合物。
43.如权利要求26所述的方法，其中所述受试者的体温在29°C和37°C之间。
44.如权利要求26所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物改善了所述组织的氧合从而在不增加脑出血的发生率的情况下减少了所述梗塞体积。
45.如权利要求26所述的方法，其中所述全氟化碳是DDFPe。
46.一种用于在处于局部缺血性组织损伤的危险的受试者中提高神经保护的方法，所述方法包括在导致所述受试者处于神经局部缺血性组织损伤的高危险的医疗操作之前向所述受试者施用有效量的包含全氟化碳乳液的组合物。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述医疗操作选自由心脏手术、开放手术、矫形手术和骨骼手术、血管成形术、支架术、装置植入术和切除术组成的组。
48.如权利要求46所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物被静脉内施用。
49.如权利要求46所述的方法，其中约I%至约5% w / V的全氟化碳乳液的组合物以所述受试者的约0.01ml / kg至约Iml / kg的量被施用于所述受试者。
50.如权利要求49所述的方法，其中约2%w / V的全氟化碳乳液的组合物以所述受试者的约0.01ml / kg至约Iml / kg的量被施用于所述受试者。
51.如权利要求49所述的方法，其中所述组合物在一个以上的时间点被施用。
52.如权利要求49所述的方法，其中所述组合物在两个以上的时间点被施用。
53.如权利要求49所述的方法，其中所述组合物在三个以上的时间点被施用。
54.如权利要求49所述的方法，其中所述组合物在十五个以上的时间点被施用。
55.如权利要求46所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物以大丸剂被施用。
56.如权利要求46所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物被连续施用。
57.如权利要求46所述的方法，还包括在所述医疗操作期间和/或之后施用所述组合物。
58.如权利要求46所述的方法，其中所述受试者还被施用抗凝血剂。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述受试者还被施用血栓溶解剂。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述血栓溶解剂是tPA。
61.如权利要求46所述的方法，其中所述受试者还被施用氧吸入。
62.如权利要求46所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物还包含表面活性剂。
63.如权利要求46所述的方法，其中所述受试者的体温在29°C和37°C之间。
64.如权利要求46所述的方法，其中所述局部缺血性事件被进一步解决。
65.如权利要求46所述的方法，其中所述全氟化碳是DDFPe。
66.一种用于治疗出血性中风的方法，所述方法包括向需要出血性中风的治疗的受试者施用有效量的包含全氟化碳乳液的组合物。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物在范围从所述出血性中风的起始之前至症状发作之后7小时的时间内被施用。
68.如权利要求66所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物在范围从症状发作之后I小时至症状发作之后24小时的时间内被施用。
69.如权利要求66所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物被静脉内施用。
70.如权利要求66所述的方法，其中将约I%至约5% w/v的全氟化碳乳液的组合物以所述受试者的约0.01ml/kg至约lml/kg的量施用于所述受试者。
71.如权利要求69所述的方法，其中将约2%w/v的全氟化碳乳液的组合物以所述受试者的约0.01ml/kg至约lml/kg的量施用于所述受试者。
72.如权利要求69所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物以大丸剂被施用。
73.如权利要求69所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物被连续施用。
74.如权利要求69所述的方法，其中所述组合物在一个以上的时间点被施用。
75.如权利要求69所述的方法，其中所述组合物在两个以上的时间点被施用。
76.如权利要求69所述的方法，其中所述组合物在三个以上的时间点被施用。
77.如权利要求69所述的方法，其中所述组合物在十五个以上的时间点被施用。
78.如权利要求66所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物还包含表面活性剂。
79.如权利要求66所述的方法，其中所述全氟化碳是DDFPe。
80.一种用于降低由颅内脑出血导致的梗塞大小的方法，所述方法包括向需要颅内脑出血的治疗的受试者施用有效量的包含全氟化碳乳液的组合物。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物在范围从所述颅内脑出血的起始之前至症状发作之后7小时的时间内被施用。
82.如权利要求80所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物在范围从症状发作之后I小时至症状发作之后24小时的时间内被施用。
83.如权利要求80所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物被静脉内施用。
84.如权利要求80所述的方法，其中将约I%至约5% w/v的全氟化碳乳液的组合物以所述受试者的约0.01ml/kg至约lml/kg的量施用于所述受试者。
85.如权利要求83所述的方法，其中将约2%w/v的全氟化碳乳液的组合物以所述受试者的约0.01ml/kg至约lml/kg的量施用于所述受试者。
86.如权利要求83所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物以大丸剂被施用。
87.如权利要求83所述的方法，其中所述包含全氟化碳乳液的组合物被连续施用。
88.如权利要求83所述的方法，其中所述组合物在一个以上的时间点被施用。
89.如权利要求83所述的方法，其中所述组合物在两个以上的时间点被施用。
90.如权利要求83所述的方法，其中所述组 合物在三个以上的时间点被施用。
91.如权利要求83所述的方法，其中所述组合物在十五个以上的时间点被施用。
92.如权利要求80所述的方法，其中所述包含全氟化碳的组合物还包含表面活性剂。
93.如权利要求80所述的方法，其中所述全氟化碳是DDFPe。
94.一种组合，所述组合包含组合物和血栓溶解剂，所述组合物包含全氟化碳乳液。
95.如权利要求94所述的组合，所述组合包含组合物和tPA，所述组合物包含全氟化碳乳液。
96.如权利要求94所述的组合，其中所述全氟化碳是DDFPe。
【文档编号】A61K31/02GK104039316SQ201280011790
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年3月1日 优先权日:2011年3月4日
【发明者】W.卡尔普, R.斯金纳, E.昂格尔 申请人:阿肯色大学评议会