桑白皮中分离出的化合物的用途
【专利摘要】本发明涉及一种含有从桑白皮中分离出的化合物作为有效成分、能够抑制糖尿病并发症的最终糖化蛋白生成抑制剂或健康功能食品，具体地说，本发明从桑白皮中分离出桑色呋喃G（mulberrofuran?G）、桑色呋喃K（mulberrofuran?K）、桑黄酮G（kuwanon?G）、桑黄酮Z（kuwanon?Z）、氧化白藜芦醇（oxyresveratrol）、2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮（2′，4′，5，7-tetrahydroxyflavanone）、摩鲁新L（morusignin?L）及二氢桑色素（dihydromorin）化合物，能够抑制糖尿病并发症的病因物质最终糖化蛋白的生成，使糖尿病并发症即糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变的发病得到抑制，可用作最终糖化蛋白生成抑制剂，及使糖尿病得到改善的健康功能食品。
【专利说明】桑白皮中分离出的化合物的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种含有从桑白皮中分离出的化合物作为有效成分、能够抑制糖尿病并发症发病的最终糖化产物生成抑制剂或健康功能食品。
【背景技术】
[0002]作为全世界具有代表性的成人疾病之一，糖尿病起因于胰岛素的非正常分泌，并且以持续高血糖状态为特征。最近在韩国也因饮食活动等西方化及老年人口增加等原因，导致糖尿病发病率急速攀升的态势出现。
[0003]糖尿病引起的引起的并发症大致可分为急性疾病和慢性疾病。急性疾病包括糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis)、糖尿病高渗性综合征(hyperglycemic hyperosmolar syndrome)等。慢性疾病包括属于糖尿病性微血管疾病(microvascular disease)的糖尿病肾病(diabetic nephropathy)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy)、糖尿病神经病变(diabetic neuropathy)及属于大血管病变(macrovascular disease)的糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy)、脑血管病变等。
[0004]治疗及预防所述糖尿病并发症，使用如下药物:最终糖化蛋白生成抑制剂、醛糖还原酶活性抑制剂、转化生长因子_β受体活性抑制剂等。
[0005]最终糖化蛋白生成抑制剂能够抑制高血糖状态(hyperglycemia)持续，并抑制通过蛋白质非酶糖基化(nonenzymatic glycation)生成的最终糖化蛋白(Advancedglycation end products, AGEs)引起的糖尿病并发症发病，从而抑制最终糖化蛋白的生成。
[0006]高血糖状态长时间持续的情况下，血管中存在的葡萄糖等还原糖(reducingsugar)通过与蛋白质或脂质等通过非酶方式结合和重排(rearrangement)等，引起蛋白质和脂质等中的结构性、功能性变化，并且在该过程中生成不可逆的最终糖化蛋白。
[0007]另外，上述高血糖过程中生成的最终糖化蛋白，通过与胶原蛋白(collagen)或纤粘蛋白(fibronectin)等长寿命细胞外基质蛋白(extracellular matrix protein)进行交叉结合，或者与细胞表面的最终糖化蛋白受体(RAGE,Receptor for AGEs)进行交叉结合等信号传递机制，诱发糖尿病并发症(Schmidt, A.M.，et.al., 2000, Trends Endocrinol.Metab.11,368-375)。
[0008]具体观察最终糖化蛋白引起的糖尿病并发症的种类，有报道称，最终糖化蛋白通过转化生长因子-β (TGF-β )依赖性或非依赖性方式，激活Smad-2/3，诱发糖尿病肾病(Li, J.H., et.al., 2004, FASEB J.18,176—178;Fukami K., et.al.,2004, Kidney Int.66,2137-2147; Chung, C.K.，et.al.，2010，J.Am.Soc.Nephrol..21，249-260)，并通过与最终糖化蛋白受体(Receptor for advanced glycation end product,RAGE)之间的相互作用，诱发糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变(Barile G.R., et.al.,2005, Invest OphthalmolVis Sc1.46 (8)、2916-2924;Toth C.，et.al.，2008，Diabetes.57 (4)、1002-1017)。
[0009]给予最终糖化蛋白生成抑制剂的动物实验中发现,糖尿病肾病(Osicka Τ.M.,et.al., 2000, Diabetes.49 (I )、87_93; Yang C.ff., et.al., 1994, Proc Natl Acad Sci U SA.91 (20)、9436_9440)、糖尿病视网膜病变(Hammes Η.P., et.al., 1991, Proc Natl AcadSci U S Α.88 (24)、11555-11558)、糖尿病神经病变(Duran-Jimenez B.，et.al.，2009，Diabetes.58 (12),2893-2903)等的诱发能够得到有效抑制。
[0010]具有代表性的最终糖化蛋白生成抑制剂包括氨基胍(aminoguanidine)和吡多胺(pyridoxamine)。但氨基胍在临床III期实验中由于维生素B缺乏相关毒性导致开发的中断，吡多胺近来已结束II期临床，并准备进行III期临床，因此事实上尚无商品化的药物。
[0011]—方面,桑白皮(Morus Bark)作为桑树根皮制成的药材,具有镇咳、利尿、降血压、镇静、镇痛、解热、止疫、抗菌等药理作用(斗山百科Encyber &Encyber.com)。
[0012]桑白皮中已分离出多种成分，对其进行的相关研究较多。已知从桑白皮中分离出的桑辛素0(moracin O)、桑辛素P(moracin P)及桑色呋喃H(mulberrofuran H)具有对诱发各种癌症及糖尿病视网膜病变的缺氧诱导因子-1 (Hypoxia Inducible Factor-1;HIF-1)的活性抑制作用(大韩民国专利申请第2007-78888号)。据报道称桑辛素M (moracin-M)在糖尿病小鼠中具有降血糖作用(Zang M.，et.al.,2009, Fitoterapia80 (8) 475-477)。另外，有报道称桑黄酮L (kuwanon-L)具有蛋白酪氨酸磷酸酶IBl (protein tyrosinphosphataselBl,PTPlBl)抑制作用(Cui L., et.al., 2006,Bioorg.Med.Chem.Lett.16 (5)1426-1429),莫林(morin, 3,5,7,2' ,4’ -pentahydroxyfIavone)具有低密度脂蛋白(lowdensity lipoprotein, LDL)糖化作用抑制作用及TGF受体II拮抗作用(Gaffari Μ.A.，et.al.,2007, Iran Biomed.J.11 (3) 185-191;Shimanuki T., et.al.,2007, 0ncogene26
(23)3311-3320)。
[0013]除上述桑白皮中分 离出的物质以外，还有公知的桑色呋喃G (mulberrofuranG)、桑色呋喃 K (mulberrofuran K)、桑黄酮 G (kuwanon G)、桑黄酮 Z (kuwanon Z)、氧化白藜芦醇(oxyresveratrol)、2 ' ,4 ' ,5,7-四羟基二氢黄酮(2 ' ,4 ' ,5,7-tetrahydroxyflavanone)、摩鲁新L及二氢桑色素(dihydromorin)等桑白皮分离物质。
[0014]所述桑白皮中分离出的桑色呋喃G、桑色呋喃K、桑黄酮G化合物为Diels-Alder型加合物(Diels-Alder type adduct),桑黄酮Z为Silbene衍生物,氧化白藜芦醇为香豆素衍生物，2' A'，5，7-四羟基二氢黄酮、摩鲁新L及二氢桑色素为黄酮衍生物，已知分别具有如下用途。
[0015]桑色呋喃G (mulberrofuran G)如以下化学式I中的结构所示，具备酪氨酸酶(tyrosinase)抑制作用(Zheng Z.P., et.al.,2010, Agric.Food Chem.58 (9) 5368-5373)及抗氧化作用(Dai S.J., et.al., 2004, Chem.Pharm.Bull (Tokyo) 52 (10) 1190-1193)。
[0016]〈化学式1>
[0017]
0.l>f.....[0018]桑色呋喃K (mulberrofuran K)如以下化学式2中的结构所示，已知具备抗氧化作用(Dai S.J., et.al., 2004, Chem.Pharm.Bull (Tokyo) 52 (10) 1190-1193)。
[0019]〈化学式2>
[0020]
【权利要求】
1.最终糖化蛋白生成抑制剂，其特征在于，含有选自从桑白皮(MoTusBariO中分离出的桑色呋喃 G (mulberrofuran G)、桑色呋喃 K (mulberrofuran K)、桑黄酮 G (kuwanonG)、桑黄酮 Z (kuwanon Z)、氧化白藜芦醇(oxyresveratrol )、2 ' , 4 '，5，7_ 四羟基二氢黄酮(2' , 4 !，5，7-tetrahydroxyf lavanone)、摩鲁新 L (morusignin L)或二氢桑色素(dihydromorin)的化合物作为有效成分，能够抑制糖尿病并发症的发病。
2.按照权利要求1所述的最终糖化蛋白生成抑制剂，其特征在于，所述糖尿病并发症选自糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变或糖尿病神经病变。
3.健康功能食品，其特征在于，含有选自从桑白皮(MotusBariO中分离出的桑色呋喃G (mulberrofuran G)、桑色呋喃 K (mulberrofuran K)、桑黄酮 G (kuwanon G)、桑黄酮 Z(kuwanon Z)、氧化白藜芦醇(oxyresveratrol)、]' Λ!，5，7_ 四羟基二氢黄酮(2' Λ!，.5，7-tetrahydroxyf lavanone)、摩鲁新 L (morusignin L)或二氢桑色素(dihydromorin)中的化合物，能够抑制糖尿病 并发症的发病。
【文档编号】A61K31/353GK103476408SQ201280012905
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年3月26日 优先权日:2011年3月28日
【发明者】张桓凤, 尹周炳, 李贤镛, 崔贤植, 李荧馥 申请人:同和药品株式会社