用于帕金森病中多巴胺诱导的运动障碍的α7烟碱性乙酰胆碱受体活化剂和mGluR5拮抗剂 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及适用于治疗与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍的新组合产品、其制备以及其作为药物的用途和包含其的药物，所述组合产品包含作为活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体α7活化剂和至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。
【专利说明】用于帕金森病中多巴胺诱导的运动障碍的Cl 7烟碱性乙酰胆碱受体活化剂和mGluR5拮抗剂的组合
[0001]本发明涉及包含至少一种低分子量(LMW)烟碱性乙酰胆碱受体a 7 ( a 7-nAChR)活化剂和至少一种LMW代谢型谷氨酸受体5 (mGluR5)拮抗剂的组合、包含所述组合的药物组合物以及它们作为用于治疗与帕金森病(PD)中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍的药物的用途。
[0002]ro是中枢神经系统的慢性和进行性变性障碍，其经常损害患者的运动技能和语言。ro的特征是不同的，包括如下特征中的一种或多种:震颤、僵化、运动徐缓、运动不能、步态和姿势失衡、姿势不稳、语言和吞咽障碍以及认知受损(例如记忆丧失、痴呆和迟缓反应时间)。ro被认为是黑质中产多巴胺细胞损失的直接结果。每年仅仅在USA就诊断出60，000以上的新PD病例。
[0003]最常用的ro治疗是多巴胺激动剂疗法，例如通过施用L-多巴(左旋多巴)联合脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴)。但是，对于多数患者而言，长期多巴胺激动剂疗法引起不随意运动(运动障碍)作为显著的副反应(例如参考:Fabbrini等人，Movement Disorders, 2007, 22 (10), 1379-1389;Konitsiotis, Expert Opin InvestigDrugs, 2005，14 (4)，377-392; Brown 等人，IDrugs, 2002，5 (5)，454-468)。因此，需要可以在不有害地影响抗-PD治疗的情况下进行的抑制或治疗运动障碍的有效方案。
[0004]Welsby 等人，European Journal of Neuroscience, 2006，24，3109-3118 公开了包含a 7-nAChR活化剂烟碱和mGluR5拮抗剂甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶(MPEP)的组合以及包含烟碱和mGluR5拮抗剂2_[(1S，2S)_2_羧基环丙基]_3_ (9H-咕吨-9-基)-D-丙氨酸(LY341495)的组合。
[0005]令人惊奇的是，LMW a 7-nAChR活化剂和LMW mGluR5拮抗剂的组合治疗在治疗或预防与ro中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍或者延缓其进程中提供了显著的益处。
[0006]因此，本发明提供了如下定义的组合(产品)，其包含:
[0007](A)作为第一种活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体a 7活化剂，选自烟碱性乙酰胆碱受体a 7激动剂和烟碱性乙酰胆碱受体a 7正性变构调节剂；和
[0008](B)作为第二种活性成分的至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂；其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐形式存在；
[0009]用于治疗或预防与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍或者延缓其进程。
[0010]本发明的另一方面涉及如下定义的组合(产品)，其包含:
[0011](A)作为第一种活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体a 7活化剂，选自烟碱性乙酰胆碱受体a 7激动剂和烟碱性乙酰胆碱受体a 7正性变构调节剂；和
[0012](B)作为第二种活性成分的至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂；其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐形式存在；
[0013]用作药物。
[0014]本发明的另一方面涉及如下定义的组合(产品)，其包含:[0015](A)作为第一种活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体a 7活化剂，选自烟碱性乙酰胆碱受体a 7激动剂和烟碱性乙酰胆碱受体a 7正性变构调节剂；和
[0016](B)作为第二种活性成分的至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂；其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐形式存在；
[0017]并且其中所述组合(产品)不是
[0018]包含烟碱和甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶的组合(产品)；或
[0019]包含烟碱和2- [ (1S，2S) -2-羧基环丙基]-3- (9H-咕吨_9_基)-D-丙氨酸的组合(产品)。
[0020]活性成分(A)和(B):
[0021]术语“低分子量”是本领域已知的。通常，本文的活性成分(A)和(B)具有1500道尔顿的最大分子量。
[0022]“可药用盐”是本领域已知的(例如S.M.Berge,等人,"PharmaceuticalSalts", J.Pharm.ScL，1977，66: 1-19 ;和 “Handbook of PharmaceuticalSalts, Properties, Selection, and Use”，Stahl, RH.，Wermuth, C.G.，编著;Wiley-VCHVHCA:苏黎世，2002)。可药用盐意欲表示不是有毒性的、生物学上不可耐受的或者在其它方面是生物学上不期望的游离形式的盐。优选的可药用盐是药理学上有效的、适于与患者的组织接触并且没有过度毒性、刺激性或过敏反应的那些盐。
[0023]LMW a 7-nAChR 活化剂:
[0024]LMW a 7-nAChR 激动剂:
[0025]如本文所用的“ a 7-nAChR激动剂”是体内和体外与包含a 7-nAChR亚基的受体结合并且活化该受体的化合物。活化可以通过W02001/85727中公开的方法、即用稳定表达a 7-nAChR的大鼠垂体细胞系进行的同聚a 7-nAChR功能性亲和力分析进行测定。作为读数，使用了与地棘蛙素相比的受体刺激的钙内流。本发明的“ a 7-nAChR激动剂”典型地引起的钙内流是地棘蛙素引起的最大内流的至少50%，EC5tl值为至少I ii M ;优选的激动剂引起的钙内流是地棘蛙素引起的最大内流的至少75%，EC50值为至少400nM ;更优选的激动剂引起的钙内流是地棘蛙素引起的最大内流的至少85%，EC50值为至少50nM。
[0026]特别地，优选的a 7-nAChR激动剂应当从胃肠道被良好地吸收，应当具有足够的代谢稳定性，并且具有有利的药物动力学性质。
[0027]进一步优选的a 7-nAChR激动剂强效地与a 7-nAChR体内结合，同时显示出对其它受体、尤其是对其它nAChR如a 4 P 2nAChR、对毒蕈碱乙酰胆碱受体如Ml和/或5_HT3受体很小的亲和性。
[0028]进一步优选的a 7-nAChR激动剂可有效地穿过血脑屏障。
[0029]优选的a 7-nAChR激动剂应当是无毒的，显示出很少的副作用。
[0030]而且，优选的a 7-nAChR激动剂`将能够以稳定的、不吸湿的以及容易进行配制的物理形式存在。
[0031]在一项实施方案中，a 7-nAChR激动剂是选择性a 7-nAChR激动剂，即对于包含a 7-nAChR亚基的受体有选择性，因为预期这类激动剂将对所治疗的患者引起比非选择性激动剂少的副作用。与任意其它烟碱性乙酰胆碱受体相比，对包含a 7-nAChR亚基的受体有选择性的激动剂对这类受体有高得多程度的功能性亲和力，例如EC5tl值有至少10倍亲和力差异，优选至少20倍，更优选至少50倍。对于评价本发明的a 7-nAChR激动剂对其它烟碱性乙酰胆碱受体的亲和力，可以采用W02001/85727中公开的方法，即，对于评价对人神经元a 40 2nAChR的亲和力，采用稳定表达人a 4 P 2亚型的人胚肾细胞系进行类似的功能分析，对于评价本发明的化合物对“神经节亚型”和“肌肉型”烟碱性受体的活性，用稳定表达人“神经节亚型”烟碱性受体的人胚肾细胞系或内源性表达人“肌肉型”烟碱性受体的细胞系进行类似的功能分析。
[0032]在最近15年，更多的努力已经聚焦于研发选择性a 7nAChR激动剂，导致发现了很多不同的呈现所述选择性活性的化学型。这些努力概括为来自Horenstein等人的综述(Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511，其记载了不少于9个不同的a 7nAChR激动剂家族，在其中大多数中已经发现了选择性激动剂)。所述综述的图1中所公开的所有化合物均引入本文作为参考。实际上，数种具有a 7nAChR激动剂作用模式的候选药物进入了临床前试验或甚至是临床试验(综述参见:Broad等人,Drugs of the Future, 2007, 32 (2), 161-170; Romanelli 等人，Expert Opin Ther Patents, 2007，17 (11)，1365-1377)。这类化合物(同样属于不同的化学型)的实例有MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107、ABT126, TC-5619、AZD-6319 和 SAR-130479。已知其它 a 7nAChR 激动剂及其作为药物的用途，例如来自 W02001/85727、W02004/022556、W02005/123732、W02006/005608、W02007/045478, W02007/068476 和 TO2007/068475。
[0033]在一项实施方案中，a 7-nAChR激动剂具有1500道尔顿的最大分子量。
[0034]在一项实施方案中，a 7-nAChR激动剂具有1000道尔顿的最大分子量。
[0035]在一项实施方案中，a 7-nAChR激动剂具有800道尔顿的最大分子量。
[0036]在一项实施方案中，a 7-nAChR激动剂具有500道尔顿的最大分子量。
[0037]在一项实施方案中，a 7-nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化
合物，
[0038]
【权利要求】
1.用作药物的组合产品，其包含: (A)作为第一种活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体a7活化剂，选自烟碱性乙酰胆碱受体a 7激动剂和烟碱性乙酰胆碱受体a 7正性变构调节剂；和 (B)作为第二种活性成分的至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂；其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐形式存在。
2.用于治疗或预防与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍或者延缓其进程的组合产品，其包含 (A)作为第一种活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体a7活化剂，选自烟碱性乙酰胆碱受体a 7激动剂和烟碱性乙酰胆碱受体a 7正性变构调节剂；和 (B)作为第二种活性成分的至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂；其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐形式存在。
3.组合产品，其包含: (A)作为第一种活性成分的至少一种低分子量烟碱性乙酰胆碱受体a7活化剂，选自烟碱性乙酰胆碱受体a 7激动剂和烟碱性乙酰胆碱受体a 7正性变构调节剂；和 (B)作为第二种活性成分的至少一种低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂；其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐形式存在； 并且其中所述组合产品不是 包含烟碱和甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶的组合产品；或 包含烟喊和2-[ (IS, 2S) -`2-羧基环丙基]-3- (9H-咕吨-9-基)-D-丙氨酸的组合广品。
4.根据权利要求3的组合产品，其中低分子量烟碱性乙酰胆碱受体a7活化剂是至少10-倍选择性的烟碱性乙酰胆碱受体a 7激动剂，其具有500道尔顿的最大分子量。
5.根据权利要求3或4的组合产品，其中低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是至少10-倍选择性的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂，其具有500道尔顿的最大分子量。
6.药物组合物，其包含如权利要求3-5任一项所定义的组合产品作为活性成分并且包含至少一种可药用载体。
7.药盒产品，包含: (A)游离形式或可药用盐形式的如权利要求1中所定义的低分子量烟碱性乙酰胆碱受体a 7活化剂， (B)游离形式或可药用盐形式的如权利要求1中所定义的低分子量代谢型谷氨酸受体5拮抗剂， (C)在治疗与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍中同时、分别或依次使用其的说明书，和 (d)至少一种用于容纳组分(a)和(b)的容器。
8.商业包装品，其包含如权利要求1中所定义的组合产品作为活性成分以及包含在治疗与帕金森病中的多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍中同时、分别或依次使用其的书面说明书。
【文档编号】A61K45/06GK103561740SQ201280013892
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年3月16日 优先权日:2011年3月18日
【发明者】D·约翰斯, T·迪保罗, D·费尔巴哈, B·戈麦斯-曼西拉, C·洛佩兹-洛佩兹 申请人:诺瓦提斯公司