二膦酸盐-前药的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种前药，所述前药包括药物学和/或诊断学活性化合物以及一个或多个二膦酸盐基团，涉及此类前药的生产方法，并涉及用于治疗骨相关疾病如骨癌的包括所述前药的药物组合物。
【专利说明】二膦酸盐-前药
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种包括药物学和/或诊断学活性化合物以及一个或多个二膦酸盐基团的前药，涉及此类前药生产的方法，并涉及用于治疗骨相关疾病如包括转移的骨癌的包含所述前药的药物组合物。
【背景技术】
[0002]健康骨骼在其整个生命周期中保持重构；每年更新约全部骨架的8%。骨形成和吸收(所谓的重建(remodeling))处于平衡状态，并以参与所述过程的发育完全的骨、骨形成细胞(成骨细胞)和骨吸收细胞(破骨细胞)为特征。骨重构中的吸收以破骨细胞的皱褶缘(ruffled border)(—种广泛的细胞膜)与骨表面的结合开始。表面接触后，分泌溶酶体酶(如酸性磷酸酶或组织蛋白酶)和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteases),并且ATP依赖的离子泵降低在形成所谓吸收陷窝(lacunas)的骨槽(bone trough)中的pH值。在吸收阶段末期，从骨表面释放破骨细胞，并且成骨细胞或者其祖细胞迁入陷窝并开始骨形成。
[0003]骨疾病的特征在于骨形成和骨吸收之间的失衡。例如，当恶性疾病进行时，通常发生微转移的形成，初期诊断通常不会发现。转移最常见地形成于肝、肺和骨中。骨转移的症状是严重的。特别地，由于骨髓中转移的生长，会影响周围骨质(bone substance) 0 一方面，这是由于压力损害。另一方面，在肿瘤区，肿瘤细胞分泌改变骨形成和骨吸收之间的天然平衡的物质，并因此破坏骨质。这些过程通常导致疼痛，并可最终引起很难治愈的骨折。如果影响了脊柱，则存在由于椎体塌陷而压伤神经或骨髓本身的额外的风险。这可导致麻痹和感觉障碍的症状。此外，在许多情况中，结果为含钙血液的溢出，所谓的高血钙症。
[0004]骨转移迁入高血流和显著重建的区域，此处的生长因子和蛋白酶促进肿瘤细胞的增殖和侵入。它们在影像学上分为成骨的(osteoblastic)或溶骨的(osteolytic),该结果是由于成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收之间的失衡产生的。除了成骨细胞和破骨细胞以外，骨转移由成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞和各自转移的原发肿瘤的肿瘤细胞组成，它们一起分泌若干生长因子和蛋白酶，特别是引发和促进骨转移的基质金属蛋白酶、组织蛋白酶和尿激酶。
[0005]骨转移目前的治疗是缓解性的，且基于化学疗法、疼痛疗法和二膦酸盐的使用的组合。用二膦酸盐的治疗减少骨折和骨痛的发生，因而改善生活质量，然而并未增加患者的生存时间。为了改善缓解和治疗的选择，急需新的治疗方法。
[0006]—种有前景的治疗方法为骨祀向(bone targeting)。特别地,骨组织最显著的特性为矿化的胞外基质，其矿物百分比约70重量％，其主要由磷灰石Caltl(PO4)6X2组成，其中X为氟化物(氟磷灰石)、羟基(羟磷灰石)或氯化物(氯磷灰石)。此外，有机基质约占20
重量％,水约占10重量％。`
[0007]以往，提出二膦酸盐、四环素、聚丙二酸酯和聚天冬氨酸酯，以及唾液酸作为用于骨靶向的成骨配体，其中已最佳地检测了二膦酸盐的物质种类。二膦酸盐为焦磷酸盐的衍生物，其中中心的且水解不稳定的P-O-P键被稳定的P-C-P键所代替。
[0008]二膦酸盐导致破骨细胞的失活，但也假设了其他作用机制，如法尼焦磷酸合成酶(farnesyl-pyrophosphate synthase)的抑制或基质金属蛋白酶的抑制。二膦酸盐和骨磷灰石之间的未和力非常闻。
[0009]此外，已研发出具有抗肿瘤剂的二膦酸盐衍生物，如顺钼类似物的二膦酸盐配合物和氨甲蝶呤的二膦酸盐衍生物。然而，对于顺钼类似物的二膦酸盐配合物而言，与顺钼相比需要显著高的剂量。此外，氨甲蝶呤二膦酸盐衍生物显示显著的系统毒性。
[0010]W0-A-2007/092338公开了包括二膦酸盐和抗叶酸剂(antifolate)的组合物。此外，W0-A-2008/077241公开了膦酸化糖肽和脂糖肽(lipoglycop印tide)抗生素及其在骨和关节感染治疗中的用途。W0-A-02/083150和美国专利6，214，812描述了二膦酸盐缀合物。然而，所有这些文献都未陈述能够选择性地在期望的作用位点，即骨中/骨上释放药物学活性化合物的前药系统。
【发明内容】
[0011]因此，构成本发明基础的技术问题是提供用于骨相关疾病如包括骨转移的骨癌的治疗的靶向前药，其应在骨中显示药物学和/或诊断学活性化合物的更有效的释放，并且与无药物学和/或诊断学活性化合物相比其应显示降低的系统毒性，因而导致较少的副作用。
[0012]根据本发明，通过提供一种如下的前药解决上述技术问题，该前药包括(a)药物学和/或诊断学活性化合物；(b)结合至药物学和/或诊断学活性化合物的可裂解连接子；(C)结合至可裂解连接子的间隔子`基团；和(d)结合至间隔子基团的一个或多个二膦酸盐基团，其中一个或多个二膦酸盐基团中的至少一个具有以下结构(He):
[0013]
【权利要求】
1.一种前药,其包括 (a)药物学和/或诊断学活性化合物； (b)结合至所述药物学和/或诊断学活性化合物的可裂解连接子； (C)结合至所述可裂解连接子的间隔子基团；和 (d)结合至所述间隔子基团的一个或多个二膦酸盐基团，其中所述一个或多个二膦酸盐基团中的至少一个具有以下结构(He):
2.根据权利要求1所述的前药，其中所述药物学和/或诊断学活性化合物选自由细胞生长抑制剂、细胞毒剂、细胞因子、免疫抑制剂、抗风湿药、消炎药、抗生素、止痛药、病毒抑制剂和抗真菌剂、转录因子抑制剂、细胞周期调节剂、MDR调节剂、血管阻断剂、蛋白酶体或蛋白酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、细胞凋亡调节剂、酶抑制剂、血管生成抑制剂、激素或激素衍生物、放射性物质、发光物质和吸光物质组成的组。
3.根据权利要求1或2所述的前药，其中所述药物学和/或诊断学活性化合物为选自由以下组成的组的细胞生长抑制剂:N-亚硝基脲类；蒽环类阿霉素:2_吡咯啉蒽环、吗啉蒽环、二乙酰氧基烷基蒽环、柔红霉素、表柔比星、依达比星、米托蒽醌和阿美蒽醌、及其任意衍生物；烷基化剂类:瘤可宁、苯达莫司汀、美法兰和氧氮磷环、及其任意衍生物；抗代谢物类:5_氟尿嘧啶、2'-脱氧-5-氟尿苷、阿糖胞苷、克拉屈滨、氟达拉滨、喷司他丁、吉西他滨、6-硫鸟嘌呤和6-巯基嘌呤、及其任意衍生物；叶酸拮抗剂类:氨甲蝶呤、雷替曲塞、培美曲塞和普来曲塞；紫杉烷类:紫杉醇和多烯紫杉醇、及其任意衍生物；喜树碱类:拓扑替康、伊立替康、SN-38U0-羟基喜树碱、GG211、勒托替康、9-氨基喜树碱和喜树碱、及其任意衍生物；长春花生物碱类:长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺和长春瑞滨、及其任意衍生物；加利车霉素类及其任意衍生物；美登木素生物碱类及其任意衍生物；奥利斯达汀类及其任意衍生物；埃博霉素类及其任意衍生物；多卡霉素类及其任意衍生物；博来霉素、更生霉素、光辉霉素、丝裂霉素C和顺式构型的钼(II )配合物类。
4.根据权利要求1至3任一项所述的前药，其中所述可裂解连接子(b)包括可酶促和/或PH-依赖地裂解的基团。
5.根据权利要求4所述的前药，其中所述可裂解连接子(b)包括选自由以下组成的组的酶促可裂解妝序列:-Arg-、-Arg-Arg-、-Phe-Arg-、-Phe-Cit-、-1le-Pro_Lys-、-Lys-、-Lys_Lys_、—Arg_Lys-、—Leu—Arg-、-Phe—Arg-、—Val—Arg-、-Ala-Leu-Ala_Leu-、-Phe—Lys-、-Phe-Lys-Ala-Λ-Val-Ci?~Λ-Val-Ala-Λ-Val-Arg-Λ-Ala-Phe-Lys-λ-D-Ala-Phe-Lys-λ-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Arg-、-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-、-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser_Leu-、-Phe-Pro-Lys-Phe—Phe-Ser—Arg-Gln-、-Lys-Pro-1le-Glu-Phe-Nph—Arg-Leu-、-Gly-Pro-Leu-GIy-1Ie_Ala_Gly-Gln-、-Gly-Pro-Gln-Gly-1Ie-Trp-Gly-Gln-、-Gly-Phe-Leu_Gly-、-Gly-Gly-、-Gly-Gly-Gly-和-Gly-Gly-Gly-Arg_Arg-0
6.根据权利要求4所述的前药，其中所述可裂解连接子(b)包括可在pH值降低时裂解的并且选自酯键、缩醛键、缩酮键、亚胺键、乌头键、腙键、酰腙键和磺酰腙键或包含三苯甲基的键的酸敏感基团。
7.根据权利要求1至6任一项所述的前药，其中所述可裂解连接子(b)进一步包括选自以下基团之一的自杀式基团:
8.根据权利要求1至7任一项所述的前药，其中所述间隔子基团(c)包括从由马来酰亚胺基团、卤代乙酰胺基团、卤代醋酸酯(盐)基团、吡啶基硫代基团、乙烯基羰基基团、氮丙啶基团、N-羟基琥珀酰亚胺酯基团、二硫化物基团和取代或未取代的双亚乙基组成的组中获得的单元。
9.根据权利要求1至8任一项所述的前药，其中所述间隔子基团(c)进一步包括η为I至12的整数的脂族链-(CH2) n-、n为I至12的整数的寡甘醇-(O-CH2-CH2) η-、合成聚(乙二醇)或苯环，可选地由一个或多个选自由F、Cl、Br、1、N02、SO3H, CN、OH、C00H、C1^8烷基和CV6芳基、或其组合组成的组的取代基取代。
10.根据权利要求1至9任一项所述的前药，其中式(IIc)中的G为S。
11.根据权利要求1至10任一项所述的前药，其中所述单元(c)选自以下结构(IX)至(XII)之一:
12.根据权利要求1至11任一项所述的前药，其中所述单元(a)和(b)联合起来选自以下结构(XIII)至(XVIII)之一:
13.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至12任一项所述的前药，以及任选的药物学上可接受的载体、药物学上可接受的佐剂和/或稀释剂。
【文档编号】A61K47/48GK103501819SQ201280020182
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2012年2月24日 优先权日:2011年2月24日
【发明者】F·克拉茨, K·霍克多尔弗 申请人:Ktb肿瘤研究有限责任公司