控制释放药物剂型的制作方法

控制释放药物剂型的制作方法
【专利摘要】本发明涉及提供基本上零级释放的药物多层剂型(例如涉及包含含有活性剂之第一层和不含所述活性剂之第二层的抗篡改剂型)，及其制备方法、用途和治疗方法。
【专利说明】控制释放药物剂型
【技术领域】
[0001]本发明涉及控制释放药物剂型，例如涉及基本上按照零级释放速率的包含阿片样镇痛剂(opioid analgesic)的抗篡改(tamper resistant)控制释放剂型。本发明还涉及制备这些剂型的方法、所述剂型的用途以及治疗方法。
【背景技术】
[0002]控制释放制剂的目的在于实现在预先确定的时间点开始释放其中包含的活性剂并延续必要的时间，以在患者的血浆中提供优选浓度的活性剂并且实现长时间治疗作用。有这样的医疗条件，需要以恒速释放活性剂以维持所述活性剂在治疗范围中的血浆水平，从而避免常规施用剂型在多次给药方案中的血浆水平波动特征。因此，本领域需要基本上根据零级方式释放活性剂的口服药物剂型。这对于包含阿片样镇痛剂作为活性剂的某些剂型而言尤其真实。
[0003]另外，药品(特别是包含阿片样镇痛剂的药品)有时是滥用的对象。例如，与口服施用相同剂量相比，当胃肠外施用时特定剂量的阿片样激动剂的效力可以更强。一些制剂可以被篡改以使其中包含的阿片样激动剂用于违法用途。控制释放阿片样激动剂制剂有时被药物滥用者压碎，或采用溶剂(例如乙醇)对其进行提取以提供其中包含的阿片样物质用于在口服或胃肠外施用后立即释放。
[0004]控制释放阿片样激动剂剂型可在暴露于乙醇后释放一部分阿片样物质，如果患者无视使用说明书并同时使用乙醇和所述剂型，则还会导致患者比预期更迅速地接受剂量。
[0005]本领域仍需要当与醇相接触后不显著改变释放特性和/或具有抗压碎性的并且基本上提供零级释放的包含活性剂(特别是阿片样镇痛剂)的口服药物剂型。
[0006]发明目的和概述
[0007]本发明的一个目的是提供包含活性剂的固体口服延长释放药物剂型，其中所述活性剂基本上按照零级方式被释放。
[0008]本发明的另一个目的是提供抗篡改的包含活性剂如阿片样镇痛剂的固体口服延长释放药物剂型。
[0009]本发明的另一个目的是提供抗压碎的包含活性剂如阿片样镇痛剂的固体口服延长释放药物剂型。
[0010]本发明的另一个目的是提供包含活性剂如阿片样镇痛剂的固体口服延长释放药物剂型，当与醇同时使用或与醇相接触后，所述剂型抗醇提取并且抗剂量倾卸(dosedumping)。
[0011]凭借特别如通过下述涉及剂型及其各自制备方法和用途的实施方案所描述的本发明来实现上述目的和其他目的。
[0012]在一个实施方案中，本发明涉及包含多层延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含:
[0013](I)形成所述延长释放基质制剂之第一含活性剂层的第一组合物，其包含:[0014](a)近似分子量为至少1，000，000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷；和
[0015](b)至少一种活性剂；以及
[0016](2)形成所述延长释放基质制剂之无活性剂第二层的第二组合物，其包含至少一种聚环氧乙烷。
[0017]在一个具体的实施方案中，所述第二组合物包含近似分子量为至少1，000，000 (基
于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷。
[0018]在一个具体的实施方案中，所述第二组合物包含近似分子量小于1，000,000(基
于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷。
[0019]在一个具体的实施方案中，所述固体口服延长释放药物剂型中的活性剂选自阿片样镇痛剂。
[0020]在一个具体的实施方案中，所述多层延长释放基质制剂为双层制剂。
[0021]在一个具体的实施方案中，所述多层延长释放基质制剂被热成形或经受熟化(curing)步骤。
[0022]附图简述
[0023]图1为多层结构的图解说明。
[0024]图1A)至1E)示出了包含至少三层的夹层型延长释放基质制剂和包含两层的半夹层型结构。
[0025]图1F)至1G)示出了本发明没有涵盖的结构。
[0026]图2为实施例7的治疗期的流程图。
[0027]图3示出了实施例7中在禁食状态施用实施例1A、1B和IC后相对于时间的平均血浆浓度。
[0028]图4示出了实施例7中在禁食状态施用实施例2A、2B和2C后相对于时间的平均血浆浓度。
[0029]图5示出了实施例7中在禁食和进食状态施用实施例1B后相对于时间的平均血浆浓度。
[0030]图6示出了实施例7中在禁食和进食状态施用实施例2B后相对于时间的平均血浆浓度。
[0031]发明详述
[0032]以下，将更详细地描述本发明。首先解释本文中使用的多个术语。
[0033]对于本发明的目的而言，术语“延长释放”被定义为是指包含活性剂的多层剂型，其被配制成使得活性剂在摄食后长时间可用，从而允许与含有活性剂的常规剂型(例如作为溶液或立即释放剂型)相比降低给药频率。
[0034]对于本发明的目的而言，术语“立即释放”被定义为是指含有活性剂的剂型，其被配制成允许活性剂在胃肠道中释放而不延迟或延长活性剂的溶出或吸收。
[0035]术语“零级释放速率”是指从剂型释放活性剂的速率，其不依赖于在剂型中剩余活性剂的量，使得该速率在一段时间内相对恒定。展现零级释放速率的剂型在释放活性剂百分比对该段时间的图示中展现出相对直的线。根据本发明，“基本上根据零级释放方式的释放速率”被定义为从剂型释放活性剂的速率，如通过在USP装置I (篮)中以IOOrpm在37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中体外溶出所测量的，所述释放速率在2至12小时与经过时间在50%、40%或30%内成比例。在一个实施方案中，释放速率在2至12小时与经过时间在20%内成比例。在另一个实施方案中，释放在2至18小时与经过时间在50%、40%或30%内成比例。在另一个实施方案中，释放速率在2至18小时与经过时间在20%内成比例。与经过时间(例如2至12小时)在某一％ (例如20% )内的比例意指在所述经过时间(例如2至12小时)期间使用释放速率所计算的与平均每小时释放速率的这样的某一％ (例如20% )差异是可接受的 。
[0036]术语“多层”意指本发明的延长释放制剂具有至少三层的夹层型结构或两层的半夹层型结构。
[0037]在本发明的上下文中，术语“夹层型结构”指包含多于两层的任何三维结构(参见图1，A)和B))。然而，“夹层型”结构不涉及其中层中的一层被另一些层中的一层或更多层完全覆盖、包封或围绕的那些(参见，例如，图1G)。另外，具有由壳包封核芯的结构不在“夹层型结构”的含义内。
[0038]“半夹层型结构”是两层的布置(参见，例如，图1C至E)，前提条件是层中的一层没有被第二层完全覆盖或围绕(如图1F中所示)。另外，具有由壳包封核芯的结构不在“夹层型结构”的含义内。
[0039]应注意，当在本发明的上下文中使用时，术语“层”不仅指基本上平面的形式，还包括任何形式或形状。图1D描述了关于彼此在非平面方向上的两层。
[0040]术语“固体口服延长释放药物剂型”是指这样的药物施用形式，其包含:延长释放形式(如“延长释放基质制剂”)中单位剂量活性剂，以及任选地本领域中常规的一种或更多种其他赋形剂、辅料和/或添加剂(例如保护性包衣或胶囊等)，以及任选地剂型中可用的任意其他另外的特性或组分。
[0041]对于本发明的目的而言，术语“延长释放基质制剂”被定义为成形的固体形式，其包含分别至少形成第一层和第二层的第一组合物和第二组合物，其中一个或两个组合物至少包含高分子量聚环氧乙烧。
[0042]“多层延长释放基质制剂”包含含有至少一种活性剂的第一层(下文也称为“含活性剂层”或“活性层”)。第一层直接与至少另一层相接触，所述至少另一层是例如不含有所述第一层之至少一种活性剂的至少第二层(下文也称为“无活性剂层”或“阻断层”)。“含活性剂层”包含至少一种活性剂；“无活性剂层”不含所述至少一种活性剂。两层均可任选地包含一种或更多种其他活性剂、延迟剂和/或其他材料，包括但不限于低分子量聚环氧乙烷以及本领域常规的其他辅料和添加剂。除了被无活性剂层覆盖的表面区域，含活性剂层暴露于周围介质。当含活性剂层的表面被无活性剂层覆盖时，无活性剂层防止周围介质直接进入含活性剂层。仅仅当无活性剂层一经完全溶解，含活性剂层的整个表面区域将完全暴露于周围介质。活性剂可从暴露于周围介质之含活性剂层的表面溶出，并且无活性剂层一经水化，那么活性剂还可从无活性剂层的表面扩散通过所述层。
[0043]除非另外指明，否则所有分子量数值以道尔顿计。
[0044]对于本发明的目的而言，术语“高分子量聚环氧乙烷”被定义为所具有的近似分子量为至少1，000，000。对于本发明的目的而言，近似分子量基于流变学测量。当利用RVF型布氏黏度计(Brookfield viscometer)和转子N0.1以IOrpm在25°C下测量的聚环氧乙烷的2% (按重量计)水溶液的黏度范围为400至800mpa s (cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为1，000, 000。当利用RVF型布氏黏度计和转子N0.3以IOrpm在25°C下测量的聚环氧乙烷的2% (按重量计)水溶液的黏度范围为2000至4000mpa s (cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为2，000, 000。当RVF型布氏黏度计和转子N0.2以2rpm在25°C下测量的聚环氧乙烷的1% (按重量计)水溶液的黏度范围为1650至5500mpa s (cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为4，000, 000。当RVF型布氏黏度计和转子N0.2以2rpm在25°C下测量的聚环氧乙烷的1% (按重量计)水溶液的黏度范围为5500至7500mpas(cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为5，000, 000。当利用RVF型布氏黏度计和转子N0.2以2rpm在25°C下测量的聚环氧乙烷的1% (按重量计)水溶液的黏度范围为7500至10，OOOmpa s (cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为7，000，000。当利用RVF型布氏黏度计和转子N0.2以2rpm在25°C下测量的聚环氧乙烷的1% (按重量计)水溶液的黏度范围为10，000至15，OOOmpa s (cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为8，000, 000。
[0045]对于较低分子量的聚环氧乙烧，当利用RVF型布氏黏度计和转子N0.1以50rpm在25°C下测量的所述聚环氧乙烷的5% (按重量计)水溶液的黏度范围为30至50mpa s (cP)时，认为聚环氧乙烷的近似分子量为100,000。当利用RVF型布氏黏度计和转子N0.2以2rpm在25°C下测量的所述聚环氧乙烷的5% (按重量计)水溶液的黏度范围为8800至
17,600mpa s (cP)时，认为聚环氧乙烷的近似分子量为900，000。
[0046]对于本发明的目的而言，术语“低分子量聚环氧乙烷”被定义为所具有的基于上述流变学测量的近似分子量小于1，000，000。
[0047]对于本发明的目的而言，术语“熟化”或“温度熟化”被定义为其中在大气压力下将升高的温度施用至成 形的延长释放基质制剂的方法步骤。
[0048]对于本发明的目的而言，术语“热成形”被定义为是指其中在对延长释放基质制剂进行成形(例如在方法步骤(例如压片(例如通过使用加热制片工具)期间的挤出、注射制模或加热)期间同时施用压力和加热)之前和/或期间施用升高的温度的方法。
[0049]对于本发明的目的而言，术语“直接压制”被定义为指其中通过包括干共混制剂组分和压制所述干共混物以形成制剂之步骤的方法(例如通过使用扩散共混和/或对流混合法)来制备片剂或任何其他压制剂型的制片方法(例如Guidance for Industry,SUPAC-1R/MR !Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms,Manufacturing Equipment Addendum)。
[0050]对于本发明的目的而言，术语“自由流动的片剂的床”被定义为是指例如在合适转速的包衣锅情况中或片剂流化床中保持彼此相对运动的一批片剂。自由流动的片剂的床优选地降低或防止片剂的彼此粘连。
[0051]根据本发明在压扁片剂或其他剂型的情况中使用的术语“压扁”和相关术语意指例如通过向片剂的平表面施加压力使片剂或其他剂型受到从与剂型之最宽直径基本上垂直的方向上所施加的力。可利用carver型台式压机(bench press)(除非另外指明)来施加实现目标压扁度/降低厚度所需程度的力。根据本发明的某些实施方案，压扁不导致片剂破碎成碎块；然而可能出现边缘裂缝和开裂。基于未被压扁片剂的厚度，可根据被压扁片剂的厚度与未被压扁片剂的厚度相比较来描述压扁度，以厚度％表示。除了片剂以外，压扁可施加于任何形状的固体口服剂型，其中，当所述形状不是球形时从与所述剂型的最宽直径基本上垂直的方向上施加力，当所述形状是球形时，从任何方向上施加力。之后，基于未被压扁形状的厚度，可根据被压扁形状的厚度与未被压扁形状的厚度相比较来描述压扁度，以厚度％表示。可使用测厚仪(例如数字测厚仪或数字卡尺)测量厚度。
[0052]在本发明的某些实施方案中，除了使用台式压机以外，还可使用锤子将片剂/剂型压扁。在这样的压扁方法中，可从与片剂之最宽直径基本上垂直的方向上手动地施加锤击。之后，基于未被压扁形状的厚度，可根据被压扁形状的厚度与未被压扁形状的厚度相比较来描述压扁度，以厚度％表示。使用测厚仪(例如数字测厚仪或数字卡尺)测量厚度。
[0053]相比较而言，当使用Schleuniger 设备按照 Remington 1 s PharmaceuticalSciences,第 18 版，1990 年，第 89 章“Oral Solid Dosage Forms”第 1633-1665 页(在此通过引用并入本文)所述进行破碎强度(breaking strength)或片剂硬度测试时,将片剂/剂型置于平行放置的一对平板之间，利用平板挤压，使得从与片剂厚度基本上垂直并且与其直径基本上成一线的方向上施加力，从而减小该方向上的直径。基于进行破碎强度测试之前的片剂直径，以直径％的形式描述该减小的直径。破碎强度或片剂硬度定义为使所测试的片剂/剂型破碎时的力。不破碎但由于所施加的力而变形的片剂/剂型被认为在此特定力下是抗破碎的。
[0054]定量片剂/剂型强度的另一种试验是利用质构仪(Texture Analyzer)(例如TA-XT2质构仪(Texture Technologies Corp., 18Fairview Road, scarsdale, NY10583))的压痕试验(indentation test)。在该方法中,将片剂/剂型置于具有轻微凹面的不锈钢支架顶部，随后通过质构仪的下行探针刺入，例如TA-8A的直径1/8英寸的不锈钢球形探针。开始测量之前，使片剂恰好对准在探针下，使得下行探针中心性地刺入片剂中(即刺入片剂的中央)，并且使得从与所述片剂的直径基本上垂直并且与其厚度基本上成一线的方向上施加下行探针的力。首先，开始以试验前速度使质构仪的探针移向片剂样品。当探针与片剂表面接触时，达到所设定的触发力，探针继续以试验速度移动并且刺入片剂。对于探针的每个刺入深度而言(下文 将称为“距离”)，测量对应的力并采集数据。当探针已经达到所期望的最大刺入深度时，其改变方向并且以试验后速度往回移动，同时可进一步采集数据。开裂力(cracking force)定义为在相应的力/距离图中达到的第一局部最大力，并且例如利用质构仪软件“Texture Expert Exceed, Version2.64English”进行计算开裂力。不希望被任何理论束缚，认为此时片剂/剂型出现了开裂形式的一些结构损坏。然而，根据本发明的某些实施方案，所述破裂的片剂/剂型仍保持紧密结合，这通过对下行探针的持续抵抗而证实。第一局部最大值时所对应的距离在下文中称为“破碎时刺入深度(penetrationdepth to crack)”距离。
[0055]对于本发明某些实施方案的目的而言，术语“破碎强度”是指可优选地使用Schleuniger设备测量的片剂/剂型的硬度，而术语“开裂力”反映了可优选地在压痕试验中使用质构仪测量的片剂/剂型的强度。
[0056]可从上述压痕试验中得出的延长释放基质制剂的另一个参数是在上述压痕试验中对所述延长释放基质制剂所做的功。功值对应于力在距离上的积分。
[0057]对于本发明某些实施方案的目的而言，术语“抗压碎”被定义为是指可采用上述台式压机至少将其压扁而不破碎的剂型。在某些实施方案中，所述剂型可被压扁为下述厚度而不破碎:不超过约60%、不超过约50%、不超过约40%、不超过约30%、不超过约20%、不超过约10%或不超过约5%。[0058]对于本发明某些实施方案的目的而言，当各剂型提供以下的体外溶出速率时，本发明的剂型被认为是“抗醇提取的”:当在USP装置1(篮)中以IOOrpm在37 °C下于900ml包含40%乙醇的不含酶的模拟胃液(SGF)中体外溶出测量时，以在溶出0.5小时，或0.5和
0.75小时，或0.5,0.75和I小时，或0.5,0.75、1和1.5小时，或0.75、1、1.5和2小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述各剂型提供的体外溶出速率与在USP装置I (篮)中以IOOrpm在37°C下于900ml不含乙醇的不含酶的模拟胃液(SGF)中所测量的参照剂型的相应体外溶出速率相比在所述各个时间点的偏差不超过约30%点、不超过约20%点或不超过约15%点。
[0059]对于本发明的目的而言，术语“抗篡改”是指至少提供上述的抗压碎或抗醇提取性质或者这两种性质并且可进一步具有抗篡改特征的剂型。
[0060]对于本发明的目的而言，术语“活性剂”被定义为可用于治疗目的的药物活性物质。在某些实施方案中，术语“活性剂”是指阿片样镇痛剂。
[0061]出于本发明的目的，术语“阿片样镇痛剂”包括选自阿片样物质并且提供镇痛作用的单一化合物和化合物的组合，例如一种单一的阿片样激动剂或阿片样激动剂的组合，一种单一的混合阿片样激动-拮抗剂或混合阿片样激动-拮抗剂的组合，或者一种单一的部分阿片样激动剂或部分阿片样激动剂的组合，以及阿片样激动剂、混合阿片样激动-拮抗剂和部分阿片样激动剂与一种或更多种阿片样拮抗剂、其立体异构体、醚、酯、盐、水合物和溶剂合物的组合，任何前述物质的组合物等。
[0062]本文中公开的本发明特别地意在涵盖所述活性剂如阿片样镇痛剂以其碱形式或以其任何可药用盐形式的用途。
[0063]可药用盐包括但不限于无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐例如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等；金属盐例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属例如钙盐、镁盐等；有机胺盐例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N’ - 二苄基乙二胺盐等。
[0064]根据本发明使用的活性剂例如阿片样镇痛剂可包含一个或更多个不对称中心，并且可产生对映体、非对映体或其他立体异构形式。本发明意指涵盖使用所有此类可能的形式及它们的外消旋和拆分形式及其组合物。当所述活性剂含有烯族双键或其他几何不对称性中心时，其旨在包括E和Z型的几何异构体。所有的互变异构体也都旨在被本发明所涵
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[0065]本文中使用的术语“立体异构体”是对仅原子空间取向不同的单个分子的所有异构体的通称。它包括对映体和具有超过一个手性中心的彼此不成镜像的化合物之异构体(非对映体)。
[0066]术语“手性中心”是指与四个不同基团相连的碳原子。
[0067]术语“对映体”或“对映体的”是指其镜像不可重叠并由此具有光学活性的分子，其中对映体使偏振光平面向一个方向旋转，而其镜像则使偏振光平面向相反的方向旋转。
[0068]术语“外消旋”是指等份对映体的混合物，其没有光学活性。
[0069]术语“拆分”指分离或浓缩或消耗分子的两种对映体形式中的一种。
[0070]描述血浆药物浓度-时间曲线的药物代谢动力学参数如Cmax、Tmax、AUCt、AUCinf等可在临床试验中获得，首先将活性剂例如羟考酮以单次剂量施用至多名受试人员如健康人对象。然后对每名受试人员的药物代谢动力学参数值取平均，各自获得例如平均AUC、平均Cmax和平均Tmax值。在本发明的情况中，除非另有明确所指，否则药物代谢动力学参数如AUC、Cmax和Tmax是指平均值。此外，在本发明的情况中，体内参数如AUC、Cmax, Tmax值或镇痛效力是指以稳态或单次剂量施用至人对象之后所获得的参数或值。
[0071]Cniax值表示所观察到的活性剂的最大血浆浓度。Tniax值表示达到Cniax值时的时间点。换句话说，Tfflax是所观察到的最大血浆浓度的时间点。 [0072]AUC (曲线下面积)值对应于血浆药物浓度-时间曲线的面积。AUC值与吸收到血液循环中的活性剂的总量成比例，因此是生物利用度的量度。
[0073]AUCt值对应于从施用时间至最后的可测量血浆药物浓度之间血浆药物浓度-时间曲线下的面积并通过线性上调/对数下调梯形法则(linear up/log down trapezoidalrule)进行计算。
[0074]AUCinf是外推至无穷大的血浆药物浓度-时间曲线下的面积并且使用以下公式进行计算:
[0075]AUCinf =AUC1 -C1/λ2
[0076]其中Ct是最后的可测量血浆浓度，且λ ζ是表观末期速率常数。
[0077]λ ζ是表观末期速率常数，其中λ ζ是末期期间对数浓度-时间曲线的线性回归的斜率的大小。
[0078]t1/2z是表观血浆末期半衰期并且通常作为t1/2z = (1112)/入2来测定。
[0079]滞后时间tlag被估计为在首次可测量的血浆药物浓度值之前即刻的时间点。
[0080]C2iZCmax比值对应于在24小时时的血浆药物浓度与Cmax之间的比值。
[0081]术语“健康人对象”是指具有有关身高、体重和生理参数例如血压等的平均值的男性或女性。对于本发明的目的而言，根据基于并符合临床试验国际协调会议(International Conference for Harmonization of Clinical Trials, ICH)建议的纳入和排除标准选择健康人对象。
[0082]因此，纳入标准包括年龄在18至50岁(包括端值)、体重在50至100kg (110至220磅(Ib))和身体质量指数(BMI)≥18并且≤34 (kg/m2)的男性和女性，通过病史、体检、生命体征和心电图确定为健康并且无显著异常征象的对象，育龄女性必须采用合适且可靠的避孕方法(例如含有额外杀精剂泡沫或胶冻的屏障、宫内避孕器、激素避孕(单独的激素避孕是不接受的))，绝经女性必须已绝经≥ I年并且血清卵泡刺激素(FSH)升高，并且对象愿意食用在研究期间所提供的所有食物。
[0083]其他纳入标准可以是在整个研究期间将限制剧烈运动以及将不开始新的运动计划也不参加任何显著剧烈体力运动的对象。
[0084]排除标准包括:处于妊娠期(β人绒毛膜促性腺激素检测为阳性)或哺乳期的女性，任何药物或酒精滥用史或者当前药物或酒精滥用5年，可干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的病史或任何当前病症，在过去的三十(30)天内使用含有阿片样物质的药物，已知对氢可酮、纳曲酮或相关化合物的过敏史，任何频繁恶心或呕吐(不管病因如何)的历史，任何伴有当前后遗症的癫痫发作(seizure)或头部外伤史，在本研究的初始给药之前三十(30)天内参加了临床药物研究，在本研究的初始给药之前三十(30)天内的任何明显疾病，在初始给药之前7天内使用任何药物包括甲状腺激素替代治疗(激素避孕是允许的)、维生素、草药和/或矿物质补充剂，异常心脏情况，在施用所研究药物之前10小时以及施用之后4小时或在施用之后4小时拒绝戒绝食物以及在每个限制期(confinement)期间彻底拒绝戒绝咖啡因或黄嘌呤，在开始施用所研究药物(第I天)的四十八(48)小时内或开始施用所研究药物之后的任何时间消费酒精饮料，吸烟史或在施用所研究药物的45天内使用烟碱产品或尿可替宁(cotinine)测试为阳性，在施用所研究药物之前60天内或研究期间的任何时间以及研究完成后30天捐献血液或血液产品(除了临床研究方案所需的以外)，在施用所研究 药物之前14天内或研究期间的任何时间捐献血浆(除了研究所需的以外)，每个阶段检查的尿药物筛查、酒精筛查以及乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎抗体(抗HCV)为阳性结果，纳洛酮HCl激发试验为阳性，存在吉尔伯特综合征(Gilbert’ ssyndrome)或任何已知的肝胆异常以及研究人员认为由于上述未具体列举的原因而不适合的对象。
[0085]将满足所有纳入标准并且不符合任何排除标准的对象随机化进入研究中。
[0086]被招募的群体是签署知情同意的对象的组。
[0087]随机化安全群体是被随机化的、接受所研究药物并且具有至少一次给药后安全性评价的对象的组。
[0088]PK度量的全分析群体是被随机化的、接受所研究药物并且具有至少一次有效PK度量的对象的组。基于数据库锁定之前的PK曲线(profile)的目视检验，可排除给药后24小时内出现呕吐的对象。排除在分析集之外的对象和曲线/度量将记载在统计分析计划(Statistical Analysis Plan)中。
[0089]对于纳洛酮HCl激发试验而言，在进行纳洛酮HCl激发试验之前获得生命体征和脉搏血氧定量(oximetry) (SPO2)。可静脉内或皮下施用纳洛酮HCl激发。对于静脉内途径而言，在施用期间针头或套管应当保留在臂中。通过静脉内注射施用0.2mg纳洛酮HCl (0.5mL)。观察对象戒断体征或症状的证据30秒。然后通过静脉内注射施用0.6mg纳洛酮HCl(1.5mL)。观察对象戒断体征和症状20分钟。对于皮下途径而言，施用0.8mg纳洛酮HCl (2.0mL)并观察对象戒断体征和症状20分钟。观察20分钟后，获得纳洛酮HCl激发试验之后的生命体征和SPO2。
[0090]生命体征包括收缩压、舒张压、脉搏率、呼吸速率和口腔温度。
[0091]对于“你感觉如何”(How Do You Feel ? ,HDYF ?)的问卷而言，在每次生命体征测量时询问对象非导引性的“你感觉如何”的问题，例如“自从筛查/自从你上次被询问以来你的健康状况是否有任何变化？ ”。评价对象的应答以确定是否要报告不良事件。还鼓励对象主动报告在研究期间中的任何其他时间出现的不良事件。
[0092]根据“Guidance for Industry:Food-Effect Bioavailability and FedBioequivalence Studies” (美国健康与人类服务部,食品及药物管理局,药品评价和研究中心，2002年12月)，接受食物治疗(fed treatment)的每名对象将消费标准的高脂肪含量膳食。所述膳食将在给药前30分钟时提供并在25分钟时间内以稳定速度进食使得在给药之前5分钟吃完。
[0093]在临床研究中进行的临床实验室评价包括生物化学(禁食至少10小时)、血液学、血清学、尿分析、药物滥用筛查、以及其他试验。
[0094]生物化学评价(禁食至少10小时)包括测定白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶(丙氨酸转氨酶，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(天冬氨酸转氨酶，AST)、钙、氯、肌酐、葡萄糖、无机磷酸盐、钾、钠、总胆红素、总蛋白质、尿素、乳酸脱氢酶(LDH)、直接胆红素和C02。
[0095]血液学评价包括测定血细胞比容、血红蛋白、血小板计数、红细胞计数、白细胞计数、白细胞分类计数和绝对值):嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞。
[0096]血清学评价包括测定乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎表面抗体(HBsAb)和丙型肝炎抗体(抗HCV)。
[0097]尿分析评价包括测定颜色、外观、pH、葡萄糖、酮、尿胆素原、亚硝酸盐、隐血、蛋白质、白细胞酯酶、显微评价和宏观评价、比重。
[0098]药物滥用的筛查包括对有关阿片剂(opiate)、苯丙胺、大麻素类化合物、苯二氮華类、可卡因、可替宁、巴比妥类、苯环利定、美沙酮和丙氧芬的尿筛查以及酒精检查，例如血液酒精和呼吸酒精分析仪(breathalyzer)检查。
[0099]对于女性而言的其他测试仅包括血清妊娠检查、尿妊娠检查以及血清卵泡刺激素(FSH)测试(仅对于自己报告的绝经女性而言)。
[0100]现在将对本发明进行更详细地描述。
[0101]在一个实施方案中，本发明涉及包含多层延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含
[0102](I)形成所述延长释放基质制剂之含活性剂第一层的第一组合物，其包含:
[0103](a)近似分子量为至少1，000, 000 (基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷；和
[0104](b)至少一种活性剂；以及
[0105](2)形成所述延长释放基质制剂之无活性剂第二层的第二组合物，其包含至少一种聚环氧乙烷。
[0106]在一个具体的实施方案中，所述第二组合物包含近似分子量为至少1，000,000(基
于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷。
[0107]在一个具体的实施方案中，所述第二组合物包含近似分子量小于1，000,000(基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷。
[0108]活性剂
[0109]在一个具体的实施方案中，固体口服延长释放药物剂型中的活性剂选自阿片样镇痛剂。所述阿片样镇痛剂可包含一种或更多种阿片样激动剂或由其组成。
[0110]可用于本发明的阿片样激动剂包括但不限于:阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡(diamorphone)、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺(Ievorphanol)、左芬啡烧、罗芬太尼、哌替唳(meperidine)、美普他酹、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因(narceine)、尼可吗啡、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮、烯丙吗啡(nalorphine)、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片(opium)、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪(propheptazine)、普鲁米多(promedol)、丙哌利定、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、及其可药用盐、水合物和溶剂合物、任何前述物质的混合物等。
[0111]可与上述阿片样激动剂组合使用的阿片样拮抗剂包括例如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬(nalmephene)及其可药用盐、水合物和溶剂合物、任何前述物质的混合物等。
[0112]在某些实施方案中，所述阿片样镇痛剂选自氢可酮、氢吗啡酮及其可药用盐、水合物和溶剂合物、任何前述物质的混合物等。
[0113]在某些实施方案中，所述阿片样镇痛剂是氢吗啡酮、氢可酮或其可药用盐例如氢吗啡酮盐酸盐或氢可酮重酒石酸盐。所述剂型包含约Img至约IOOmg盐酸氢吗啡酮，或约
0.5mg至约1250mg重酒石酸氢可酮，或约2mg至约200mg重酒石酸氢可酮。如果使用其他盐、衍生物或形式，可使用等摩尔量的任何其他可药用盐或衍生物或形式，包括但不限于水合物和溶剂合物或游离碱。所述剂型可包含例如5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg、80mg、90mg、100mg、120或150mg重酒石酸氢可酮或者等摩尔量的游离碱或任何其他可药用盐、衍生物或形式(包括但不限于其水合物和溶剂合物)。所述剂型包含例如2mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、32mg 或 64mg 盐酸氢吗啡酮或者等摩尔量的游离碱或任何其他可药用盐、衍生物或形式(包括但不限于其水合物和溶剂合物)。
[0114]在某些实施方案中，可选择其他活性剂作为单一活性剂或与阿片样镇痛剂组合用于根据本发明的应用。这样的其他活性剂的实例包括抗组胺药(例如茶苯海明、苯海拉明、氯苯那敏和马来酸右氯 苯那敏)，非留体抗炎药(例如萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、舒林酸、Cox-2抑制剂)和对乙酰氨基酚，镇吐药(例如甲氧氯普胺、甲基纳曲酮)，抗
癫痫药(例如苯妥英、甲丙氨脂和硝西泮)，血管扩张剂(例如硝苯地平、罂粟碱、地尔硫革
和尼卡地平)，镇咳药和祛痰药(例如磷酸可待因)，平喘药(例如茶碱)，抗酸药，解痉药(例如阿托品、东莨菪碱)，抗糖尿病药(例如胰岛素)，利尿药(例如依他尼酸、氟苄噻嗪(bendrofluthiazide)),抗低血压药(ant1-hypotensive)(例如普萘洛尔、可乐定),抗高血压药(例如可乐定、甲基多巴)，支气管扩张药(例如沙丁胺醇)，类固醇类(例如氢化可的松、曲安西龙、泼尼松)，抗生素(例如四环素)，抗痔疮药，催眠药，抗精神病药，止泻药，黏液溶解剂，镇静药，解充血药(例如伪麻黄碱)，泻药，维生素，兴奋药(包括食欲抑制剂例如苯丙醇胺)和大麻素类(cannabinoids),及其可药用盐、水合物和溶剂合物。
[0115]在某些实施方案中，本发明涉及使用Cox-2抑制剂作为活性剂通过其本身或与阿片样镇痛剂相组合，例如使用Cox-2抑制剂如美国N0.10/056，347和11/825，938 (这两篇文献在此通过引用并入本文)中公开的美洛昔康(4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2Η-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物);美国N0.10/056，348 (在此通过引用并入本文)中公开的萘丁美酮(4- (6-甲氧基-2-萘基)-2- 丁酮)；美国N0.11/698，394 (在此通过引用并入本文)中公开的塞来昔布(4-[5-(4_甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]苯磺酰胺)；美国N0.10/057，630 (在此通过引用并入本文)中公开的尼美舒利(N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺)以及美国N0.10/057，632 (在此通过引用并入本文)中公开的N-[3-(甲酰氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺(T-614)。[0116]本发明还涉及利用活性剂例如苯二氮輩类、巴比妥类或苯丙胺类的剂型。
[0117]术语“苯二氮$类”指能抑制中枢神经系统的作为苯二氮$衍生物的苯二氮革类和药物。苯二氮革类包括但不限于阿普唑仑、溴西泮、氯氮革、氯拉革酸(clorazepate)、地
西泮、艾司唑仑、氟西泮、哈拉西泮、凯他唑安、劳拉西泮、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑、哌甲酯(methylphenidate)及其可药用盐、水合物、溶剂合物、和混
合物。可用于本发明的苯二氮攀类拮抗剂包括但不限于氟马尼及其可药用盐、水合物、溶剂
合物、和混合物。
[0118]巴比妥类指源于巴比妥酸(2，4，6-三氧代六氢嘧啶)的镇静-催眠药。巴比妥类包括但不限于异戊巴比妥、阿普比妥(apiObarbotal)、仲丁巴比妥、布他比妥、美索比妥、苯比妥、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥及其可药用盐、水合物、溶剂合物、和混合物。可用于本发明的巴比妥类拮抗剂包括但不限于苯丙胺类及其可药用盐、水合物、溶剂合物、和混合物。
[0119]兴奋药包括但不限于苯丙胺类例如苯丙胺、右苯丙胺树脂复合物、右苯丙胺、甲基苯丙胺、哌甲酯及其可药用盐、水合物和溶剂合物、和混合物。可用于本发明的兴奋拮抗剂包括但不限于苯二氮革类及其可药用盐、水合物、溶剂合物、和混合物。
[0120]半夹层型结构或夹层型结构
[0121]除了图1F和IG所示的形状以外，本发明的多层延长释放基质制剂可具有任意物理形状，例如立方体型、矩型、椭圆型、球型等，前提条件是存在至少两个不同的层。这两个层可具有相同的体积尺寸 (以Vol.计)或可具有不同体积尺寸。本发明考虑的物理形状的实例描述于图1A)至E)中。图1F和IG描述了本发明没有涵盖的物理形状。
[0122]在本发明的某些实施方案中，含活性剂层和无活性剂层在视觉上彼此不可区分，因而存在滥用活性剂的障碍。为了评价含活性剂层和无活性剂层的视觉不可区分性，可使用的一种测量是通过CIE L*A*B*值确定两个层的颜色。优选地，两个层的CIE L*A*B*值在彼此的10%之内。用于评价颜色的另一种测量是使用RYB或RGB色轮(color wheel),其中两个层优选地对应于同一色调或临近色调。
[0123]含活性剂层:无活性剂层或阻断层的重量比范围可为约I至约5或约1.5至约3，或者为约2或为约2.5。
[0124]组合物
[0125]含活性剂层的组合物包含近似分子量为至少1，000，000 (基于流变学测量)的至少一种聚环氧乙烷和至少一种活性剂。
[0126]无活性剂层的组合物不包含存在于含活性剂层中的任何活性剂。无活性剂层的组合物包含至少一种聚环氧乙烷。在某些实施方案中，聚环氧乙烷的基于流变学测量的近似分子量为至少1，000, 000。在另一些实施方案中，聚环氧乙烷的基于流变学测量的近似分子量小于 1，000, 000。
[0127]在另一个具体的实施方案中，含活性剂层和无活性剂层各自的组合物包含的乳糖小于25% ο
[0128]在另一个具体的实施方案中，含活性剂层和无活性剂层各自的组合物基本上不包含乳糖。
[0129]在另一个具体的实施方案中，含活性剂层和无活性剂层各自的组合物基本上不包含氢化蓖麻油。
[0130]在另一个具体的实施方案中，延长释放基质制剂之含活性剂层和无活性剂层各自的组合物基本上不包含羟丙基甲基纤维素。
[0131]在某些实施方案中，将抗氧化剂例如BHT(丁羟甲苯)添加至组合物中。
[0132]在另一个具体的实施方案中，(含活性剂层的)第一组合物包含至少约60% (按重量计)或70% (按重量计)或80% (按重量计)或90% (按重量计)聚环氧乙烷。
[0133]在另一个具体的实施方案中，(无活性剂层的)第二组合物包含至少约90% (按重量计)的聚乙烯。
[0134]在上述实施方案的某些实施方案中，形成无活性剂层的组合物包含至少约91%(按重量计)、至少约92% (按重量计)、至少约95% (按重量计)、至少约97% (按重量计)或至少约99% (按重量计)的聚环氧乙烷。
[0135]根据某些实施方案，形成无活性剂层的组合物不包含任何活性剂。根据另一些实施方案，形成无活性剂层的组合物不包含任何阿片样拮抗剂、催吐剂或苦味物质。
[0136]根据某些实施方案，多层/或双层剂型的层在宏观上是不可区分的，因而防止在其目视外观的基础上分 开所述至少两个层。
[0137]在某些实施方案中，多层/或双层剂型的层彼此强力地结合，因而防止容易地分开彼此的层并阻止滥用存在于剂型之含活性剂层中的阿片样镇痛剂。
[0138]在本发明的某些实施方案中，组合物包含含活性剂层中的至少约60% (按重量计)聚环氧乙烷和无活性剂层中的至少约90% (按重量计)的聚环氧乙烷。
[0139]在另一些具体的实施方案中，高分子量聚环氧乙烷的基于流变学测量的近似分子量为 2，000，000 至 8，000，000。
[0140]在另一些具体的实施方案中，高分子量聚环氧乙烷的基于流变学测量的近似分子量为 2，000，000,4, 000，000,7, 000，000 或 8，000，000。
[0141]在本发明的某些实施方案中，可采用聚环氧乙烷粉末层通过将围绕成层核芯的聚环氧乙烷粉末层施加到熟化或未熟化的制剂上而对本文中描述的成层延长释放基质剂型进行外包衣，并任选地如本文所述对粉末层包衣的制剂进行熟化。这样的聚环氧乙烷外层可提供活性剂开始释放前的滞后时间(lag time)和/或延缓了总体释放速率。这样的外层可以包含或可以不包含一定量的含活性剂层的活性剂。
[0142]根据本发明的另一个方面，固体口服延长释放药物剂型(优选含有氢吗啡酮HCl或重酒石酸氢可酮作为活性剂的剂型)中延长释放基质制剂的密度等于或小于约1.20g/cm3。优选地，所述密度等于或小于约1.19g/cm3，等于或小于约1.18g/cm3，或者等于或小于约1.17g/cm3。例如,延长释放基质制剂的密度范围可以为约1.10g/cm3至约1.20g/cm3,或约1.llg/cm3至约1.20g/cm3,或约1.llg/cm3至约1.19g/cm3。优选地,其范围为约1.12g/cm3 至约 1.19g/cm3 或约 1.13g/cm3 至约 1.19g/cm3,更优选约 L 13g/cm3 至约 1.18g/cm3。
[0143]优选利用已知密度(PO)的液体通过阿基米德原理(Archimedes Principle)测定延长释放基质制剂的密度。首先称量延长释放基质制剂在空气中的重量，然后将其浸没在液体中并称重。根据这两个重量，可通过以下公式测定延长释放基质制剂的密度P:
【权利要求】
1.包含多层延长释放基质制剂的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含: (1)形成所述延长释放基质制剂之含活性剂第一层的第一组合物，其包含: (a)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少一种聚环氧乙烷；和 (b)至少一种活性剂；以及 (2)形成所述延长释放基质制剂之无活性剂第二层的第二组合物，其包含至少一种聚环氧乙烷。
2.根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述第二组合物包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的至少一种聚环氧乙烷。
3.根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述第二组合物包含基于流变学测量的近似分子量小于1，000，000的至少一种聚环氧乙烷。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述活性剂选自阿片样镇痛剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述多层延长释放基质制剂为双层延长释放基质制剂。
6.根据权利要求5所述的固体口服延长释放药物剂型，其中含活性剂层/无活性剂层的重量比为约I至约5或约1.5至约3、或者为约2或为约2.5。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂被热成形或经受熟化步骤。
8.根据权利要求7所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂在至少约60°C的温度下经受熟化步骤至少约I分钟的时间。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述含活性剂层和所述无活性剂层包含的乳糖少于25%。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述含活性剂层和所述无活性剂层基本上不包含乳糖。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述含活性剂层和所述无活性剂层基本上不包含氢化蓖麻油。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的固体延长释放药物剂型，其中所述含活性剂层和所述无活性剂层基本上不包含羟丙基甲基纤维素。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型提供这样的溶出速率:当在USP装置1(篮)中以IOOrpm在37 °C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，基本上根据零级方式释放所述活性剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型提供这样的溶出速率:当在USP装置1(篮)中以IOOrpm在37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，每小时释放约5%至约15% (按重量计)活性剂。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型提供这样的溶出速率:当在USP装置1(篮)中以IOOrpm在37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，I小时后释放约5%至约15% (按重量计)活性剂。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型提供当这样的溶出速率:在USP装置1(篮)中以IOOrpm在37 °C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，2小时后释放约10%至约30% (按重量计)活性剂。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型提供这样的溶出速率:当在USP装置1(篮)中以IOOrpm在37 °C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，4小时后释放约20%至约60% (按重量计)活性剂。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型提供这样的溶出速率:当在USP装置I (篮)中以IOOrpm在37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，8小时后释放约40%至约100% (按重量计)活性剂。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述第一组合物包含至少约60% (按重量计)、至少约70% (按重量计)、至少约80% (按重量计)、至少约90% (按重量计)的所述聚环氧乙烷。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片样镇痛剂选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普鲁米多、丙哌利定、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其可药用盐、水合物和溶剂合物、任何前述物质的混合物。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片样镇痛剂选自氢可酮和氢吗啡酮或其可药用盐、水合物和溶剂合物、任何前述物质的混合物。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片样镇痛剂为重酒石酸氢可酮或盐酸氢吗啡酮。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型包含约5mg至约250mg重酒石酸氢可酮或Img至IOOmg盐酸氢吗啡酮。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型包含 5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg、或 80mg、90mg、IOOmg> 120mg 或160mg 重酒石酸氢可酮或者 2mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、32mg、或 64mg 盐酸氢吗啡酮。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述第一组合物包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的至少约65% (按重量计)的聚环氧乙烷。
26.包含延长释放基质制剂的根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含: (I)形成所述延长释放基质制剂之含活性剂第一层的第一组合物，其包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000, 000的至少65% (按重量计)的一种聚环氧乙烧；和(2)约5mg重酒石酸氢可酮。
27.包含延长释放基质制剂的根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含: (1)形成所述延长释放基质制剂之含活性剂第一层的第一组合物，其包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000, 000的至少90% (按重量计)的一种聚环氧乙烧；和 (2)约5mg重酒石酸氢可酮。
28.包含延长释放基质制剂的根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含: (1)形成所述延长释放基质制剂之含活性剂层第一层的第一组合物，其包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的至少65% (按重量计)的一种聚环氧乙烷；和 (2)约IOmg重酒石酸氢可酮。
29.包含延长释放基质制剂的根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含: (1)形成所述延长释放基质制剂之含活性剂层第一层的第一组合物，其包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的至少65% (按重量计)的一种聚环氧乙烷；和 (2)约15mg或20mg重酒石酸氢可酮。
30.包含延长释放基质制剂 的根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含: (1)形成所述延长释放基质制剂之含活性剂层第一层的第一组合物，其包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的至少65% (按重量计)的一种聚环氧乙烷；和 (2)约40mg重酒石酸氢可酮。
31.包含延长释放基质制剂的根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含: (1)形成所述延长释放基质制剂之含活性剂层第一层的第一组合物，其包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的至少65% (按重量计)的一种聚环氧乙烷；和 (2)约60mg、80mg、IOOmg或120mg重酒石酸氢可酮。
32.包含延长释放基质制剂的根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含: (1)形成所述延长释放基质制剂之含活性剂层第一层的第一组合物，其包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的至少90% (按重量计)的一种聚环氧乙烷；和 (2)约5mg盐酸氢吗啡酮。
33.包含延长释放基质制剂的根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含: (1)形成所述延长释放基质制剂之含活性剂层第一层的第一组合物，其包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的至少90% (按重量计)的一种聚环氧乙烷；和 (2)约6mg或7mg盐酸氢吗啡酮。
34.包含延长释放基质制剂的根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含: (I)形成所述延长释放基质制剂之含活性剂层第一层的第一组合物，其包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的至少90% (按重量计)的一种聚环氧乙烷；和 (2)8mg或IOmg盐酸氢吗啡酮。
35.包含延长释放基质制剂的根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含:(1)形成所述延长释放基质制剂之含活性剂层第一层的第一组合物，其包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的至少90% (按重量计)的一种聚环氧乙烷；和 (2)12mg盐酸氢吗啡酮。
36.包含延长释放基质制剂的根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含:(1)形成所述延长释放基质制剂之含活性剂层第一层的第一组合物，其包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的至少90% (按重量计)的一种聚环氧乙烷；和 (2)约15mg或20mg盐酸氢吗啡酮。
37.包含延长释放基质制剂的根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含:(1)形成所述延长释放基质制剂之含活性剂层第一层的第一组合物，其包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的至少90% (按重量计)的一种聚环氧乙烷；和 (2)约25mg或30mg盐酸氢吗啡酮。
38.包含延长释放基质制剂的根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，所述延长释放基质制剂包含:(1)形成所述延长释放基质制剂之含活性剂层第一层的第一组合物，其包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000的至少90% (按重量计)的一种聚环氧乙烷；和 (2)32mg盐酸氢吗啡酮。
39.根据权利要求1至38所述的固体口服延长释放药物剂型，其包含形成所述药物剂型之无活性剂层第二层的第二组合物，其包含基于流变学测量的近似分子量为至少I, 000, 000之至少一种聚环氧乙烷， 其中所述第二组合物包含至少约90% (按重量计)的聚环氧乙烷。
40.根据权利要求1至39所述的固体口服延长释放药物剂型，其中当进行压痕试验时所述延长释放基质制剂具有至少约IlON的开裂力。
41.根据权利要求1至40所述的固体口服延长释放药物剂型，其中当进行压痕试验时所述延长释放基质制剂具有至少约1.0mm的“破碎时刺入深度距离”。
42.根据权利要求40所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂具有至少约120N、至少约130N或至少约140N的开裂力，和/或至少约1.2mm、优选至少约1.4mm、至少约1.5mm或至少约1.6mm的“破碎时刺入深度”距离。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂抵抗至少约0.06J的功而不开裂。
44.根据前述权利要求中任一项所述的固体控制释放剂型，其包含氢可酮或其可药用盐、水合物或溶剂合物、或者任何前述物质的混合物。
45.根据权利要求44所述的固体控制释放剂型，其在施用后提供约0.40至约1.0的氢可酮c24/cmax比值。
46.根据权利要求44所述的固体控制释放剂型，其中所述C24/Cmax比值为约0.40至约0.85。
47.根据权利要求44所述的固体控制释放剂型，其中所述C24/Cmax比值为约0.40至约0.75。
48.根据权利要求44所述的固体控制释放剂型，其中所述C24/Cmax比值为约0.45至约0.70。
49.根据权利要求44所述的固体控制释放剂型，其在施用后提供约4至约20小时的氢可酮 Tmax (h)。
50.根据权利要求49所述的固体控制释放剂型，其中所述Tmax(h)为约6至约12小时。
51.根据权利要求49所述的固体控制释放剂型，其中所述Tmax(h)为约4至约10小时。
52.根据权利要求44至51中任一项所述的固体控制释放剂型，其中所述施用为单剂量施用。
53.根据权利要求44至51中任一项所述的固体控制释放剂型，其中所述施用为稳态施用。
54.根据权利要求44所述的固体控制释放剂型，其含有约20mg氢可酮或其可药用盐。
55.根据权利要求44所述的固体控制释放剂型，其含有约120mg氢可酮或其可药用盐。
56.根据权 利要求44所述的固体控制释放剂型，其在施用后每20mg包含在所述剂型中的氢可酮提供约250至400的平均AUC(ng*h/mL)。
57.根据权利要求54所述的固体控制释放剂型，其在施用后提供约250至约400或约270 至约 350 的平均 AUC (ng*h/mL)。
58.根据权利要求55所述的固体控制释放剂型，其在施用后提供约1500至约2400、约1700 至约 2200、约 1800 至约 2100 或约 1900 至约 2100 的平均 AUC(ng*h/mL)。
59.根据权利要求44所述的固体控制释放剂型，其在施用后每20mg包含在所述剂型中的氢可酮提供约10至约30的平均Cniax (ng/mL)。
60.根据权利要求54所述的固体控制释放剂型，其在施用后提供约10至约30、约12至约25、约14至约18或约12至约17的平均Cmax (ng/mL)。
61.根据权利要求55所述的固体控制释放剂型，其在施用后提供约60至约180或约80 至约 160 的平均 Cmax (ng/mL)。
62.根据权利要求44所述的固体控制释放剂型，其在施用后提供约5至约10、约6至约9、约7或约8的平均T1/2 (h)。
63.根据权利要求44所述的固体控制释放剂型，其在施用后提供约0.01至约0.2的平均 Tlag (h)。
64.根据权利要求44所述的固体控制释放剂型，其中所述平均C24/Cmax比值为约0.2至约0.8、约0.3至约0.7或约0.4至约0.6。
65.根据权利要求56至64中任一项所述的固体控制释放剂型，其中在禁食状态下进行所述施用。
66.根据权利要求44所述的固体控制释放剂型，其中在进食状态下施用后的平均AUC(ng*h/mL)比在禁食状态下施用后的AUC(ng*h/mL)高出不到20%、高出不到16%或高出不到12%。
67.根据权利要求44所述的固体控制释放剂型，其中在进食状态下施用后的平均Cmax(ng/mL)比在禁食状态下施用后的Cmax高出不到80%、高出不到70%或高出不到60%。
68.根据权利要求44所述的固体控制释放剂型，其中在进食状态下施用后的平均Tmax(h)为在禁食状态下施用后的Tmax(h)的35%以内或30%以内。
69.根据权利要求44所述的固体控制释放剂型，其中在进食状态下施用后的平均T172(h)为在禁食状态下施用后的T1/2的15%以内。
70.根据权利要求44所述的固体控制释放剂型，其中在进食状态下施用后的平均Tlag(h)比在禁食状态下施用后的T1/2高出不到150%。
71.制备根据权利要求1至70中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型的方法，其至少包括以下步骤: (a)合并下述成分以产生用于含活性剂层第一层的第一组合物: (1)至少一种活性剂，和 (2)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少一种聚环氧乙烷； (b)提供包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000，000或小于1，000，000的至少一种聚环氧乙烷的第二组合物，以产生用于无活性剂层第二层的第二组合物； (c)使来自(a)和(b)的所述组合物成形以至少形成双层延长释放基质制剂；以及 (d)对所述延长释放基质制剂进行熟化，其至少包括在至少是所述至少一种聚环氧乙烷软化温度的温度下进行的熟化步骤。
72.制备根据权利要求44所述的固体口服延长释放药物剂型的方法，其中所述熟化步骤(d)进行至少约I分钟的时间。
73.根据权利要求71所述的方法，其中所述熟化步骤(d)进行至少约5分钟的时间。
74.根据权利要求71所述的方法，其中所述熟化步骤(d)进行至少约15分钟的时间。
75.根据权利要求71至74所述的方法，其中在步骤(c)中使所述组合物成形以形成片剂形式的延长释放基质制剂。
76.根据权利要求71至75所述的方法，其中通过直接压制使所述延长释放基质制剂成形。
77.根据权利要求71至76中任一项所述的方法，其中步骤(d)中所述延长释放基质制剂经受至少约60°C或至少约62°C、优选至少约68°C、至少约70°C、至少约72°C或至少约75 °C的温度。
78.根据权利要求71至77中任一项所述的方法，其中所述延长释放基质制剂经受约60°C至约90°C、约65°C至约90°C或约68°C至约90°C的温度。
79.根据权利要求71至78中任一项所述的方法，其中所述延长释放基质制剂经受至少约62°C或至少约68°C的温度约I分钟至约5小时或约5分钟至约3小时的时间。
80.根据权利要求71至79中任一项所述的方法，其中所述延长释放基质制剂经受至少约62°C或至少约68°C的温度至少约15分钟的时间。
81.根据权利要求71至80中任一项所述的方法，其中所述熟化步骤包括对所述延长释放基质制剂进行包衣的步骤。
82.制备根据前述权利要求中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型的方法，其中所述药物剂型为双层片剂，所述方法至少包括以下步骤:(a)合并下述成分以形成用于第一含活性剂层的第一组合物: (1)至少一种活性剂，和 (2)基于流变学测量的近似分子量为至少1，000,000的至少一种聚环氧乙烷； (b)提供用于第二无活性剂层的第二组合物，其包含基于流变学测量的近似分子量为至少1，000, 000或小于1，000, 000的至少一种聚环氧乙烷； (C)通过直接压制使来自(a)和(b)的所述组合物成形以形成双层片剂；以及 (d)_将所述片剂转移至包衣锅； -使所述片剂包衣至第一重量增长； -使所述片剂在约62°C至约90°C的温度下熟化至少约I分钟的时间； -冷却至低于约50°C的温度；和 -使所述经熟化的片剂包衣至第二最终重量增长。
83.根据权利要求71至82中任一项所述的方法，其中所述活性剂为阿片样镇痛剂。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述阿片样镇痛剂选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼 及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普鲁米多、丙哌利定、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其可药用盐、水合物和溶剂合物、任何前述物质的混合物。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述阿片样镇痛剂选自氢可酮和氢吗啡酮或其可药用盐、水合物和溶剂合物、任何前述物质的混合物。
86.根据权利要求84所述的方法，其中所述阿片样镇痛剂为重酒石酸氢可酮或盐酸氢吗啡酮。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述剂型包含约0.5mg至约1250mg重酒石酸氢可酮或约Img至IOOmg盐酸氢吗啡酮。
88.根据权利要求87所述的方法,其中所述剂型包含至少约5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg、或 80mg、90mg、120mg 或 160mg 重酒石酸氢可酮。
89.根据权利要求87所述的方法,其中所述剂型包含至少约2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg盐酸氢吗啡酮。
90.根据权利要求71至89中任一项所述的方法，其中所述至少一种聚环氧乙烷具有基于流变学测量的2，000, 000至8，000, 000的近似分子量。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述至少一种聚环氧乙烷具有基于流变学测量的 2，000，000,4, 000，000,7, 000，000 或 8，000，000 的近似分子量。
92.可通过根据权利要求71至91中任一项所述的方法获得的固体口服延长释放药物剂型。
93.治疗方法，其中向有此需要的患者施用根据权利要求1至70和92中任一项所述的剂型用于治疗疼痛，其中所述剂型包含阿片样镇痛剂。
94.根据权利要求1至70和92中任一项所述的剂型用于制备用于治疗疼痛的药物的用途，其中所述剂型包含阿片样镇痛剂。
95.根据权利要求1至70和92中任一项所述的剂型用于治疗疼痛的用途，其中所述剂型包含 阿片样镇痛剂。
【文档编号】A61K9/28GK103547259SQ201280020303
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年3月22日 优先权日:2011年3月25日
【发明者】黄海涌 申请人:普渡制药公司