二螺吡咯烷衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种抑制Mdm2（鼠双微体2）蛋白和p53蛋白之间的相互作用并显示抗肿瘤活性的新化合物。本发明提供式（1）代表的二螺吡咯烷衍生物，它抑制Mdm2蛋白和p53蛋白之间的相互作用，显示抗肿瘤活性，并具有各式各样的取代基团。（式（1）中的R1、R2、R3和环A及B与说明书中定义的相同）。
【专利说明】二螺吡咯烷衍生物
[0001][【技术领域】]
本发明涉及由于抑制鼠双微体2 (Mdm2)而具有抗肿瘤活的二螺吡咯烷化合物或其盐。
[0002][【背景技术】] P53已知是抑制细胞癌变的重要因子。p53是一种转录因子，它诱发参与细胞周期和细胞凋亡的基因响应各种应激的表达。P53被认为通过其转录调节功能抑制细胞的癌变。实际上，在大约一半的人癌症病例中观察到P53基因的缺失或突变。
[0003]同时，一种E3泛素连接酶一鼠双微体2 (Mdm2)的超量表达已知是在正常的p53存在下仍会癌变的细胞发生癌变的因素。Mdm2是由p53诱发其表达的蛋白。Mdm2通过以下机制对P53进行负调节:通过与p53的转录活性域结合减小p53的转录活性，介导p53的降解；将口53排出细胞核外；以及作为泛素化连接酶起对抗p53的作用。因此，人们认为，在Mdm2超量表达的细胞内促进了 p53的功能失活和降解，结果造成癌变(非专利文献I)。
[0004]注意到Mdm2的这些功能，已尝试使用了能抑制Mdm2对p53功能的抑制作用的物质作为候选的抗肿瘤药。已报道过以Mdm2-p53结合位点为目标的Mdm2抑制剂的实例,包括螺羟吲哚衍生物(专利文献1-15，非专利文献1-3)、吲哚衍生物(专利文献16)、吡咯烷-2-甲酰胺衍生物(专利文献17)、吡咯烷酮衍生物(专利文献18)和异二氢吲哚酮衍生物(专利文献19，非专利文献4)。
[0005][文献目录]
[专利文献]
专利文献 I:W0 2006/091646 专利文献 2:W0 2006/136606 专利文献 3:W0 2007/104664 专利文献 4:W0 2007/104714 专利文献 5:W0 2008/034736 专利文献 6:W0 2008/036168 专利文献 7:W0 2008/055812 专利文献 8:W0 2008/141917 专利文献 9:W0 2008/141975 专利文献 10:W0 2009/077357 专利文献 11:W0 2009/080488 专利文献 12:W0 2010/084097 专利文献 13:W0 2010/091979 专利文献 14:W0 2010/094622 专利文献 15:W0 2010/121995 专利文献 16:W0 2008/119741 专利文献 17:W0 2010/031713 专利文献 18:W0 2010/028862专利文献 19:W0 2006/024837 [非专利文献] 非专利文献 I J.Am.Chem.Soc.，2005，127，10130-10131.非专利文献 2:J.Med.Chem.，2006, 49，3432-3435 非专利文献 3:J.Med.Chem.，2009，52，7970-7973 非专利文献 4: J.Med.Chem., 2006, 49，6209-6221。
[0006][发明概要]
[本发明要解决的问题]
本发明提供一种新颖的Mdm2抑制化合物。另外，本发明还提供一种含有该Mdm2抑制化合物的抗肿瘤药。
[0007][解决问题的方法]
作为广泛研究的结果，本发明人发现，拥有以下通式(I)代表的结构的化合物或其盐具有有效的Mdm2抑制活性，从而完成本发明。
[0008]更具体地说，本发明提供:
[I]通式(I)代表的化合物或其盐:
【权利要求】
1.通式(I)代表的化合物或其盐:
2.根据权利要求1的通式(5)代表的化合物或其盐:
3.根据权利要求1的通式(6)代表的化合物或其盐:
4.根据权利要求1的通式(7)代表的化合物或其盐:
5.根据权利要求1的通式(8)代表的化合物或其盐:
6.选自以下一组的化合物或其盐:
7.(3，R，4’ S，5’R)-N-[(3R，6S)_6_ 氨甲酰四氢 _2H_ 吡喃-3-基]-6”-氯-4’ -(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4，4- 二甲基-2”-氧-1”，2”- 二氢二螺[环己烷_1，2’ -吡咯烷-3’，3”_吲哚]-5’ -甲酰胺盐酸盐。
8.(3，R，4’ S，5’R)-N-[(3R，6S)_6_ 氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’ -(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4，4- 二甲基-2”-氧-1”，2”- 二氢二螺[环己烷_1，2’ -吡咯烷-3’，3”_吲哚]-5’ -甲酰胺硫酸盐。
9.(3，R，4’ S，5’R)-N-[(3R，6S)_6_ 氨甲酰四氢 _2H_ 吡喃-3-基]-6”-氯-4’ -(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4，4- 二甲基-2”-氧-1”，2”- 二氢二螺[环己烷_1，2’ -吡咯烷-3’，3”_吲哚]-5’ -甲酰胺甲磺酸盐。
10.(3’ R，4’ S，5’R)-N-[(3R，6S)_6_ 氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6”-氯-4’ -(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4，4- 二甲基-2” -氧-1”，2”- 二氢二螺[环己烷-1，2’ -吡咯烷-3’，3”-吲哚]-5’ -甲酰胺乙磺酸盐。
11.(3’ R， 4’ S， 5’R)-N-[(3R，6S)_6_ 氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6 ” -氯-4 ’ - (2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4，4- 二甲基-2 ” -氧-1”，2 ” - 二氢二螺[环己烷-1，2’ -吡咯烷-3’，3”-吲哚]-5’ -甲酰胺苯磺酸盐。
12.(3’ R，4’ S，5’R)-N-[(3R，6S)_6_ 氨甲酰四氢-2H-吡喃-3-基]-6氯-4’ - (2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4，4- 二甲基-2氧-1”，2二氢二螺[环己烷_1，2’ -吡咯烷-3’，3”_吲哚]-5’ -甲酰胺对甲苯磺酸盐。
13.(3，R,4，S，5’R)_6”_ 氣 _4’-(2_ 氣 _3_ 氣批P定 _4_ 基)-N-[ (3R, 6S)-[1_ 轻乙基]四氢! -2H-吡喃_3_基]-4, 4_ 二甲基_2”_氧-1”，2”- 二氧二螺[环己烧-1, 2’ -批咯烷_3’，3”-吲哚]-5’ -甲酰胺苯磺酸盐。
14.Mdm2的抑制剂，其中含有根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐。
15.Mdm2泛素连接酶的抑制剂，其中含有根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐。
16.p53-Mdm2结合的`抑制剂，其中含有根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐。
17.p53转录活性抑制的抑制剂，其中含有根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐。
18.p53降解的抑制剂，其中含有根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐。
19.一种药物，其中含有根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐作为活性成分。
20.一种抗癌药，其中含有根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐作为活性成分。
21.根据权利要求20的抗癌药，其中的癌是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、急性骨髓白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤或肉瘤。
22.一种药物组合物，其中含有根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐以及可药用的载体。
23.治疗癌症的方法，包括施用根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐。
24.根据权利要求23的治疗癌症的方法，其中的癌是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、急性骨髓白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤或肉瘤。
25.根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐用于制造药物的用途。
26.根据权利要求1至13中任一项的化合物或其盐用于制造抗癌药物的用途。
【文档编号】A61K31/437GK103635473SQ201280022149
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2012年3月9日 优先权日:2011年3月10日
【发明者】杉本雄一, 鱼户浩一, 宫崎理树, 濑户口正树, 谷口亨, 吉田佳右, 山口晓丈, 吉田祥子, 若林敬规 申请人:第一三共株式会社