重新定向的免疫治疗的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种用于预防或治疗特征在于存在不需要的细胞的病症的药剂，该药剂包含:(i)能够靶向不需要的细胞的靶向半体;和(ii)T细胞抗原，其中T细胞抗原可以通过药剂中的分裂位点的选择性分裂在不需要的细胞附近从靶向半体中释放出来。
【专利说明】重新定向的免疫治疗
【技术领域】
[0001]本发明涉及免疫治疗剂。特别地，涉及可以用于预防或治疗病症的药剂，所述病症的特征在于存在不需要的细胞，如引起癌症或其他疾病的细胞。
【背景技术】
[0002]用于祀向恶性疾病的免疫治疗策略是翻译(translational)临床研究的活跃领域，并且已经进行了数十年。目前的模型要求癌症代表可以用宿主的免疫治疗操作治疗的功能性或体质免疫缺陷。这些努力可以宽泛地分为两组。第一组通过如接种疫苗、细胞因子支持(IL-2、IFN Y )或降低免疫抑制环境(伊匹单抗(ipilimumab))这样的方法,来增强或支持内源性抗肿瘤免疫力，而第二组设法用功能性免疫应答成分来修复绝对缺陷(使用抗体的被动免疫治疗、TCR转移、干细胞移植和过继性免疫治疗)。通过高效的功能性抗肿瘤免疫应答确实是可能的论点将这些方法进行了统一。尽管在一些情况中对于有效的抗肿瘤免疫应答存在勿庸置疑的 证据，但这个肿瘤免疫学的重要支柱受到目前临床现实压倒性的反对，所述临床现实为尽管进行了很多努力，但对于大部分的癌症病人没有可用的有效免疫治疗方法。几乎所有癌症疫苗接种试验都提供了否定结果，而提供肯定数据的那些最常见的是证明了小的作用。现实是，治疗抗体，除了少数例外，在肿瘤学领域中提供了非常少的临床益处。
[0003]如果可以研发出能有效地在分子上重新定向内源性细胞毒性抗病毒免疫应答到目标恶性组织的治疗策略，这将提供一种新的有力且安全的治疗恶性疾病的方法。
[0004]大部分细胞毒性治疗抗体依赖于免疫效应物机制，来传送它们的抗癌作用，如补体依赖性细胞毒性(⑶C)和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。重要地，所有细胞(健康的和恶性的)都具有各种机制来限制免疫应答的攻击，以避免自身免疫性。这在自体免疫疾病的环境中是明显的，其中高水平的组织反应性抗体尽管常常引起器官发炎，但很少诱发完全的器官破坏。实际上，已知其中观察到完全的组织破坏的自体免疫疾病，如糖尿病，是依赖于CTL应答，而不是抗体定向的机制。
[0005]为了提高治疗抗体差的功效，已经使用了免疫偶联物(放射性核素/毒素)和工程化抗体，其能更好地保证细胞毒性效应物机制(例如，糖基化工程)。然而，这些药剂的临床试验仍然是很令人失望的，并且受到毒性的困扰。一个实例是已经研发来选择性地将抗肿瘤剂靶向肿瘤的抗体-药物偶联物(ADC)(参见US5，773,001 ；US5, 767，285 ；US5, 739，116 ；US5,693，762 ；US5, 585，089 ；US2006/0088522 ；US2011/0008840 ；US7,659，241 ；Hughes(2010)Nat Drug Discov9:665，Lash (2010) ； In vivo: The Business&MedicineReport32-38 ；Mahato 等(2011)Adv Drug Deliv Rev63:659 ;Jeffrey 等(2006)BMCL16:358 ；Drugs R Dll (I):85_95)。ADC通常含有对抗存在于肿瘤细胞上的目标的单克隆抗体、细胞毒性药物以及连接抗体和药物的连接物。然而，目前只有少数ADC处于临床研发的后期，而且已经证明了这些的临床成功是难以捉摸的。
[0006]因此，仍然存在对具有更高功效和更低毒性的更有效的免疫治疗剂的需求。
【发明内容】
[0007]本发明的药剂(agent)是重新定向的免疫治疗的实例。这指的是将通常靶向带有外源抗原的细胞的现有免疫应答重新定向，以靶向病症(如，癌症)中不需要的细胞的概念。这个概念需要标记抗原(marker antigen)在不需要的细胞上递呈,使得它们成为免疫细胞的目标。
[0008]W095/17212描述了由肽T细胞抗原和细胞结合配偶体组成的偶联物及其在重新定向的免疫治疗中的用途。偶联物含有对靶细胞具有选择性的结合配偶体和T细胞抗原，并且在癌症、自体免疫疾病、糖尿病或过敏疾病的治疗中诱导特异性的T细胞细胞毒性。偶联物在结合了结合配偶体到表面受体后内在化至靶细胞中，并且从偶联物加工T细胞抗原，并且以与MHC分子的复合物的形式在细胞表面上表达。由此诱导T细胞对靶细胞的细胞毒性。
[0009]然而，从W095/17212难以预测哪个结合配偶体能够内在化并且因此随后递呈T细胞抗原，而哪个不能。此外，W095/17212中所述的偶联物不能有效地靶向MHC I类抗原加工途径。与MHC II类分子不同，MHC I类途径的优势在于MHC I类分子在所有细胞类型上递呈。
[0010]Smith等(J Immunoll69:99-107，2002)描述了蓖麻毒素将细胞毒T细胞表位传递至肿瘤细胞的MHC I类途径的用途,使得肿瘤细胞随后被溶解。然而，蓖麻毒素是非常毒的，并且因为其可以结合大部分的细胞类型，其对肿瘤细胞不是选择性的。
[0011]本发明的药剂旨在避开以上所有问题，同时提高特异性，并且利用T细胞抗原可以递呈而没有首先被内在化至细胞中并参与经典抗原加工途径的事实。除了经典的MHC I类加工途径，其通过靶向的胞内蛋白体的蛋白水解连续地流入来自胞内隔间的肽，肽通过ER内的TAP和MHC I类肽装载来运输，抗原也可以递呈而没有内在化。这种不太定向的机制依赖于由于一些结合MHC的肽对MHC分子的低亲和性而引起的一些MHC I类相关肽的短半衰期。肽分解提供了空的MHC I类分子，其能够结合膜上的T细胞抗原(例如，肽)。以相同的方式，T细胞抗原可以结合MHC II类分子，并且本发明还避开了 II类抗原加工途径，以在细胞膜上直接装载抗原。此外，组I⑶I分子(⑶IaXDlb和⑶Ic)已经显示出将脂质递呈给细胞毒性α β T细胞以及细胞毒性Y δ T细胞(Porcelli等(1989)，Nature, 341,447-450)。
[0012]本发明人已经发现了，通过在T细胞抗原的近端引入切割位点，该切割位点在不需要的细胞的附近选择性地切割，可以从不需要的细胞的附近的靶向半体释放出T细胞抗原，并且可以被例如空的MHC分子或组I⑶I分子结合，并引发T细胞应答。这样，不需要药剂至细胞中的内在化和抗原至经典加工途径的定向；与冊95/17212中只有表达MHC II类的细胞相比，药剂可以靶向表达MHC I类分子的细胞；并且由于切割位点只在不需要的细胞的附近切割，特异性被提高了。例如，肿瘤细胞分泌肿瘤入侵局部组织和转移需要的蛋白酶，因此通过在药剂中包括肿瘤特异性蛋白酶切割位点，提高了药剂对肿瘤的特异性。
[0013]因而，使用切割位点来绕开为了将T细胞抗原有效递呈给T细胞而对内在化和经典加工的需求是本发明的重要优势。切割位点的存在意味着所有细胞服从重新定向的免疫治疗，而不仅仅是相对少量的表达MHC II类分子的抗原递呈细胞群体。这对于其中大部分肿瘤细胞没有表达MHC II类分子的肿瘤尤为重要。切割位点还避开了涉及确保T细胞抗原不仅成功内在化而且正确地进入合适的细胞加工途径以在细胞表面上递呈的挑战。通过绕开对内在化的需求，切割位点进一步提供了靶向相邻肿瘤细胞和基质非恶性组织(如，血管的肿瘤-成纤维细胞)的能力。其还避开了在经典抗原加工中运行的肿瘤逃逸机制。因此，总而言之，切割位点提供了针对更多的细胞类型的更简单且更有效的重新定向免疫治疗方法。
[0014]重要的是注意到本发明与交叉递呈之间的区别。在本发明中，药剂的靶向半体用来将T细胞直接带至不需要的细胞的附近。一旦与靶向半体分离，不需要的细胞然后在其表面上递呈T细胞抗原，使得不需要的细胞变成现有T细胞应答的目标。这使得现有的免疫应答直接重新定向至不需要的细胞，并且因此不需要抗原递呈细胞(APC)的共同刺激。另一方面，交叉递呈指的是如下的机制:抗原通过其转移至专业APC，其随后在MHC I类分子上递呈给天然T细胞，使得产生特异于该抗原的初级细胞毒T细胞应答。该过程在天然T细胞的激活中是重要的，其必须首先识别I类相关的肽抗原，并且还需要APC上的共同刺激剂，或由辅助T细胞提供的信号。因此，使用交叉递呈，与不需要的细胞相对，APC被靶向，使得APC可以共同刺激细胞毒T细胞，并且由此产生新的免疫应答。
[0015]提高外源性抗原的交叉递呈的效率是研发产生有效细胞免疫应答的疫苗中的关键挑战。W02008/019366、EP1948802、US2004/0001853、W02005/087813、EP1664270、Kawamura 等(J Tmmunol168:5709,2002)和 Howland 等(J Immunother31 (7):607,2008)描述了通过将抗原靶向APC来提高外源性抗原的交叉递呈的方法，抗原在APC中内在化并递呈给天然T细胞。例如，W02008/019366讨论了将抗原连接可以被APC吞噬的颗粒，使得抗原在APC的吞噬体中可以释放 ，并且由此交叉递呈至MHC I类分子上。相似地，EP1948802描述了将抗原连接抗体Fe片段，以促进抗原内在化至APC中。然而，以上文献没有一篇提及将抗原靶向不需要的细胞；而是，将抗原靶向专门的APC亚类，其随后激活细胞毒T细胞，来杀灭不需要的细胞。同样，没有一篇文献描述使用和重新定向现有的免疫应答，也没有公开可以在细胞表面上递呈T细胞抗原而不需要内在化。
[0016]本发明的第一个方面提供了一种用于预防或治疗特征在于存在不需要的细胞的病症的药剂，该药剂含有(i)能够靶向不需要的细胞的靶向半体jP(ii)T细胞抗原，其中可以在不需要的细胞的附近通过药剂中的切割位点的选择性切割从靶向半体中释放出T细胞抗原。
[0017]靶向半体
[0018]“靶向半体”包括能够靶向不需要的细胞的任何部分。优选地，靶向半体能够选择性地靶向不需要的细胞。例如，如果靶向半体以高于正常细胞的程度靶向不需要的细胞，则是优选的，并且最优选只靶向不需要的细胞。
[0019]将认识到，如果在功能上可以被其他治疗方式替代或如果对生命不是重要的，可以容忍靶向半体与正常细胞的结合。因此，不排除靶向癌细胞以及例如内分泌组织或器官的靶向半体。在这种情况中，靶向半体用来将免疫应答重新定向至不要的细胞和功能上可以被治疗方式替代的其他细胞。在挽救生命的情况中，例如，可以牺牲组织或器官，只要其功能对生命不是至关重要的，例如，在睾丸、前列腺或胰腺的情况中，或其功能可以通过激素替代治疗来提供。这样的考虑将适用于例如甲状腺、甲状旁腺、肾上腺皮质和卵巢。[0020]认识到，靶向半体可以是能够相对于需要的细胞选择性地靶向不需要的细胞的部分，其中不需要的细胞可以包括其在宿主中的存在是不合需要的细胞，和任选其在宿主的存在是合乎需要的但其存在在功能上可以被治疗方式替代的细胞。
[0021]还认识到，由于药剂中的切割位点给予了 T细胞抗原在哪释放的特异性，因此靶向半体与在其附近切割位点不会切割的正常细胞的结合也是可以忍受的。
[0022]然而，最优选地，与任何其他细胞相对，靶向半体选择性地靶向不需要的细胞。
[0023]在一个实施方案中，靶向半体是不需要的细胞表达的或与不需要的细胞相关的实体的特异性结合配偶体，通常，表达的实体是在不需要的细胞上选择性表达的。例如，不需要的细胞上表达的实体的丰度通常比待治疗躯体内的其他细胞上的高10或100或500或1000或5000或10000。然而，如上所述，切割位点提供了另外的特异性，T细胞抗原在那释放，并且因此结合配偶体可以结合相对于体内的其他细胞在不需要的细胞上相似地或甚至低表达的实体。
[0024]“结合配偶体”意思包括结合特定细胞表达的实体的分子。优选地，结合配偶体选择性地结合该实体。例如，如果结合配偶体具有比对另一种细胞(例如，正常细胞类型)表达的至少一种其他实体低至少五倍或十倍的Kd值(解离常数)(即，较高亲和性)，则是优选的，并且优选地，低超过100或500倍。更优选地，该实体的结合配偶体具有比对另一种细胞(例如，正常细胞类型)表达的至少一种其他实体低超过1000或5000倍的Kd值。可以使用本领域公知的方法来容易地测定Kd值。然而，如以上所讨论的，认识到结合配偶体可以选择性地结合由不需要的细胞和由正常细胞表达的实体，只要正常细胞在功能上可以被替代或对生命不是至关重要的。例如，在淋巴瘤中，抗-CD20抗体(其靶向所有B细胞)是非常有效的，并且杀灭所有B细胞，不管是健康的还是恶性的。然而，因为B细胞对健康不是至关重要的，所以这种情况可以忍受。此外，在黑素瘤、淋巴瘤、前列腺癌、甲状腺、睾丸或卵巢癌的情况中，靶向健康的相应组织也是可以忍受的。
[0025]通常，结合配偶体是以显著高于宿主任何正常细胞中的浓度结合不需要的细胞之内或之上存在的实体或易接近结合配偶体的实体的结合配偶体。因此，结合配偶体可以结合以显著高于正常细胞的含量表达的不需要的细胞上的表面分子或抗原。相似地，结合配偶体可以结合已经由不需要的细胞以高于正常细胞的程度分泌至胞外流体中的实体。例如，结合配偶体可以结合在细胞膜上表达的或已经分泌至肿瘤胞外流体中的肿瘤相关抗原。
[0026]祀向半体可以是任意的多肽、肽、小分子或拟肽(口6口1^(10111；[11161:;[(3)。
[0027]在优选的实施方案中，靶向半体是结合不需要的细胞表达的抗原的抗体。优选的抗体目标(括号中为不需要的细胞类型的实例)包括:Her2/Neu (上皮恶性肿瘤);⑶22 (B细胞，自体免疫或恶性的)；EpCAM (⑶326)(上皮恶性肿瘤)；EGFR (上皮恶性肿瘤)；PMSA (前列腺癌)AD30 (B细胞恶性肿瘤)KD20 (B细胞，自体免疫、过敏或恶性的)KD33 (骨髓恶性肿瘤)；膜IgE (过敏性B细胞)；IgE受体(⑶23)(过敏性疾病中的肥大细胞或B细胞)，⑶80 (B细胞，自体免疫、过敏或恶性的)；⑶86 (B细胞，自体免疫、过敏或恶性的)<D2 (T细胞或NK细胞淋巴瘤);CA125 (多种癌症，包括卵巢癌);碳酸酐酶IX (多种癌症，包括肾细胞癌)KD70 (B细胞，自体免疫、过敏或恶性)KD74 (B细胞、自体免疫、过敏或恶性)KD56(T细胞或NK细胞淋巴瘤)；⑶40 (B细胞，自体免疫、过敏或恶性)；⑶19 (B细胞，自体免疫、过敏或恶性)；c-met/HGFR (胃肠道和肝恶性肿瘤)；TRAIL-R1 (多种恶性肿瘤，包括卵巢和结直肠癌)；DR5 (多种恶性肿瘤，包括卵巢和结直肠癌)；Η)-1 (B细胞，自体免疫、过敏或恶性的)；PD1L (多种恶性肿瘤，包括上皮腺癌)；IGF-1R (大部分恶性肿瘤，包括上皮腺癌)；VEGF-R2 (与大部分恶性肿瘤相关的脉管系统，包括上皮腺癌)；前列腺干细胞抗原(PSCA)(前列腺腺癌);MUC1 (上皮恶性肿瘤)；CanAg (肿瘤，如结肠和胰腺的癌症)；间皮素(许多肿瘤，包括间皮瘤以及卵巢和胰腺腺癌)；p-钙粘蛋白(上皮恶性肿瘤，包括乳腺癌)；肌肉生长抑制素(⑶F8)(许多肿瘤，包括肉瘤以及卵巢和胰腺腺癌)；Cripto (TDGFl)(上皮恶性肿瘤，包括结肠、乳房、肺、卵巢和胰腺癌)；ACVRL1/ALK1 (多种恶性肿瘤，包括白血病和淋巴瘤);MUC5AC (上皮恶性肿瘤，包括乳腺癌)；CEACAM (上皮恶性肿瘤，包括乳腺癌)；⑶137 (B细胞或T细胞，自体免疫、过敏或恶性的)；CXCR4 (B细胞或T细胞，自体免疫、过敏或恶性的);神经菌毛素I (上皮恶性肿瘤，包括肺癌);磷脂酰肌醇聚糖(Glypicans)(多种癌症，包括肝、脑和乳腺癌)；HER3/EGFR (上皮恶性肿瘤)；PDGFRa (上皮恶性肿瘤)；EphA2 (多种癌症，包括神经母细胞瘤、黑素瘤、乳腺癌和小细胞肺癌)和⑶138 (骨髓瘤)。[0028]特别优选的抗体包括抗表皮生长因子受体抗体(如，Cetuximab (西妥昔单抗))、抗-Her2抗体、抗-0)20抗体(如,Rituximab(利妥昔单抗))、抗-0)22抗体(如，Inotuzumab(奥英妥珠单抗))、抗-⑶70抗体、抗-⑶33抗体(如hp67.6或Gemtuzumab (吉妥珠单抗))、抗-MUCl抗体(如，GPl.4和SM3)、抗-⑶40抗体、抗-⑶74抗体、抗P-钙粘蛋白抗体、抗-EpCAM抗体、抗-CD138抗体、抗E-钙粘蛋白抗体、抗-CEA抗体和抗-FGFR3抗体。
[0029]表1中给出了可以被靶向半体靶向的肿瘤相关、免疫细胞相关和传染剂相关的抗原的实例。
[0030]表1:用于祀向的细胞表面抗原
[0031]a)肿瘤相关抗原
【权利要求】
1.一种用于预防或治疗特征在于存在不需要的细胞的病症的药剂，该药剂包含: (i)能够靶向不需要的细胞的靶向半体；和 (ii)T细胞抗原， 其中T细胞抗原可以通过药剂中的切割位点的选择性切割在不需要的细胞附近从靶向半体中释放出来。
2.根据权利要求1的药剂，其中T细胞抗原是能够引发患者体内现有T细胞应答的抗原。
3.根据权利要求1或2的药剂，其中切割位点的选择性切割能够在不需要的细胞附近和不需要的细胞之外释放T细胞抗原。
4.根据权利要求1-3任一项的药剂，其中切割位点的选择性切割能够在不需要的细胞表面上或接近不需要的细胞的细胞表面释放T细胞抗原。
5.根据权利要求1-4任一项的药剂，其中靶向半体是不需要的细胞表达的实体的特异性结合配偶体，或给予患者后能够在不需要的细胞附近累积的非特异性分子。
6.根据权利要求5的药剂，其中特异性结合配偶体是抗体、激素、生长因子、细胞因子或受体配体中的任何一种，或其中非特异性分子是聚乙二醇；葡聚糖；聚氨基酸；非肿瘤特异性蛋白，如免疫球蛋白；白蛋白；或羟丙基甲基丙烯酰胺中的任何一种。
7.根据权利要求6的药剂，其中抗体对以下任何一种是特异性的:Her2/Neu；CD22 ；EpCAM(CD326) ；EGFR ；PMSA ；CD30 ；CD20 ；CD33 ；膜 IgE ；IgE 受体(CD23)，CD80 ；CD86 ;CD2 ；CA125 ;碳酸酐酶 IX ；CD70 ；CD74 ；CD56 ；CD40 ；CD19 ；c-met/HGFR ；TRAIL-Rl ；DR5 ;PD_1 ；PDlL ；IGF-1R ；VEGF-R2 ;前列腺干细胞抗原(PSCA) ；MUC1 ;CanAg ;间皮素；P-钙粘蛋白；肌肉生长抑制素(⑶F8) ；Cripto (TDGFl) ；ACVRL1/ALK1 ；MUC5AC ；CEACAM ；SLC44A4 ;CD2/CS1 ；CD137 ；CXCR4 ;神经菌毛素I ;磷脂酰肌醇聚糖；HER3/EGFR ;PDGFRa和EphA2。
8.根据权利要求6的药剂，其中抗体是抗上皮生长因子受体抗体(如，Cetuximab)、抗-Her2 抗体、抗-0)20 抗体(如,Rituximab)、抗-0)22 抗体(如，Inotuzumab)、抗-0)70 抗体、抗-CD33 抗体(如 hp67.6 或 Gemtuzumab)、抗-MUCl 抗体(如，GP1.4 和 SM3)、抗-CD40 抗体、抗-CD74抗体、抗P-1丐粘蛋白抗体、抗-EpCAM抗体、抗-CD138抗体、抗E-1丐粘蛋白抗体、抗-CEA抗体和抗-FGFR3抗体。
9.根据权利要求6的药剂，其中靶向半体是IL-2、EGF、VEGF,Flt3L、HGF、IGF、IL-6,IL-4和Toll-样受体或黑素瘤刺激激素(MSH)中的任何一种。
10.根据权利要求1-9任一项的药剂，其中T细胞抗原是肽、多肽、磷酸肽或脂质(如，磷脂或鞘脂)中的任何一种。
11.根据权利要求10的药剂，其中药剂是病毒衍生的抗原。
12.根据权利要求10或11的药剂，其中抗原源自水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、细胞巨化病毒、EB病毒、腺病毒、鼻病毒、流感病毒中的任何一种，或源自疫苗，如破伤风类毒素。
13.根据权利要求1-12任一项的药剂，其中T细胞抗原是I类MHC限制抗原、II类MHC限制抗原，或能够结合I组CDl分子的抗原。
14.根据权利要求1-13任一项的药剂，其中切割位点可以通过酶切割，所述酶如蛋白酶(例如，半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酰蛋白酶、丝氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶、前列腺特异性抗原或CD10)、核酶(例如，DNA酶)、脂酶、裂合酶、磷酸酶或糖酶中的任何一种；任选其中切割位点通过基质金属蛋白酶MMP2或MMP14可切割。
15.根据权利要求1-14任一项的药剂，其中特征在于存在不需要的细胞的病症是肿瘤(良性或恶性)、自体免疫病症(例如，糖尿病)、心血管疾病、变性疾病、过敏性疾病(例如，哮喘)、神经变性疾病(如，阿尔茨海默氏病)、移植病人或传染病中的任何一种。
16.根据权利要求1-15任一项的药剂，其中特征在于存在不需要的细胞的病症是肿瘤，T细胞抗原是肽，并且通过蛋白酶切割位点的选择性切割释放T细胞抗原。
17.根据权利要求1-16任一项的药剂，其用于医学中。
18.—种药物组合物，其包含根据权利要求1-16任一项的药剂和药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
19.一种用于预防或治疗特征在于存在不需要的细胞的病症的方法，该方法包括将权利要求1-16任一项的药剂给予患者。
20.根据权利要求19的方法，其中在将药剂给予患者的步骤之前，测定(i)患者的MHC等位基因，(ii)患者对T细胞抗原的细胞毒T细胞应答，(iii)患者体内不需要的细胞的表达特征中的任何一种。
21.根据权利要求19或20的方法，进一步包括给予适用于预防或治疗该病症的另一种治疗剂。
22.根据权利要求1-16任一项的药剂，其用于预防或治疗特征在于存在不需要的细胞的病症。
23.根据权利要求1-16任一项的药剂在制备用于预防或治疗特征在于存在不需要的细胞的病症的药物中的用途。`
24.一种组合物，其包含(i)根据权利要求1-16任一项的药剂和(ii)适用于预防或治疗该病症的另一种治疗剂，其用于预防或治疗特征在于存在不需要的细胞的病症。
25.组合物在制备用于预防或治疗特征在于存在不需要的细胞的病症的药物中的用途，所述组合物包含(i )根据权利要求1-16任一项的药剂和(ii )适用于预防或治疗该病症的另一种治疗剂。
26.一种组合物，其包含(i)根据权利要求1-16任一项的药剂和(ii)适用于预防或治疗该病症的另一种治疗剂。
27.根据权利要求21的方法、根据权利要求22的药剂、根据权利要求23或25的用途，或根据权利要求24或26的组合物，其中另一种治疗剂是疫苗、免疫刺激药物、抗癌剂、对抗本发明药剂的抗体应答的抑制剂和蛋白酶抑制剂中的任何一种或多种。
28.一种用于预防或治疗特征在于存在不需要的细胞的病症的试剂盒，该试剂盒包含:(i)能够靶向不需要的细胞并且连接第一个结合配偶体的靶向半体，和(ii)连接能够结合第一个结合配偶体的第二个结合配偶体的T细胞抗原，其中T细胞抗原可以通过T细胞抗原和第二个结合配偶体之间的切割位点的选择性切割在不需要的细胞附近从第二个结合配偶体中释放出来。
29.一种试剂盒，其包含(i)能够靶向不需要的细胞的靶向半体，(ii) T细胞抗原，和(iii)一种或多种试剂，所述试剂用于评估患者的(a)MHC等位基因，(b)针对T细胞抗原的细胞毒T细胞应答和(c)患者体内不需要的细胞的表达特征中的一种或多种。
30.一种预防或治疗特征在于存在不需要的细胞的病症的方法，该方法包括将以下物质给予患者:(i)能够靶向不需要的细胞并且连接第一个结合配偶体的靶向半体，和(ii)连接能够结合第一个结合配偶体的第二个结合配偶体的T细胞抗原，其中T细胞抗原可以通过T细胞抗原和第二个结合配偶体之间的切割位点的选择性切割在不需要的细胞附近从第二个结合配偶体中释放出来。
31.能够靶向不需要的细胞并且连接第一个结合配偶体的靶向半体，和连接能够结合第一个结合配偶体的第二个结合配偶体的T细胞抗原，其中T细胞抗原可以通过T细胞抗原和第二个结合配偶体之间的切割位点的选择性切割在不需要的细胞附近从第二个结合配偶体中释放出来，其用于预防或治疗患者中特征在于存在不需要的细胞的病症。
32.根据权利要求19-21、27和30任一项的方法，根据权利要求22或27的药剂，根据权利要求25或27的用途，根据权利要求26或27的组合物、根据权利要求28的试剂盒以及根据权利要求31的靶向半体和T细胞抗原，其中特征在于存在不需要的细胞的病症是肿瘤(良性或恶性)、自体免疫病症、心血管疾病、变性疾病、糖尿病、过敏反应、神经变性疾病(如，阿尔茨海默氏病)、移植病人和传染病中的任何一种。
33.一种用于预防或治疗特征在于存在不需要的细胞的病症的药剂，该药剂包含(i)能够靶向不需要的细胞的靶向半体；(ii)T细胞抗原；和(iii)在靶向半体和T细胞抗原之间的切割位点，其中切割位点在不需要的细胞附近选择性地切割。
34.一种分子，其包含(i)T细胞抗原和(ii)切割位点；其中切割位点含有连接半体，以将分子连接靶向半体，该靶向半体能够靶向不需要的细胞，并且其中切割位点在不需要的细胞附近选择性地切割。
35.根据权利要求34的分子，其中分子包含以下肽中的任何一种:
36.根据权利要求28、29和32任一项的试剂盒，根据权利要求30或32的方法，根据权利要求31或32的靶向半体和T细胞抗原，根据权利要求32或33的药剂和根据权利要求34或35的分子，其中靶向半体如权利要求2中所限定和/或T细胞抗原如权利要求3中所限定的。
37.根据权利要求28、29、32或36任一项的试剂盒，根据权利要求30、32和36任一项的方法、根据权利要求31、32或36任一项的靶向半体和T细胞抗原，根据权利要求32、33或36的药剂和根据权利要求34-36任一项的分子，其中切割位点如权利要求4或5中限定的选择性切割。
38.根据权利要求1_17、22、27、32、33、36和37任一项的药剂，根据权利要求18、24、`26,27和32任一项的组合物，根据权利要求19-21、27和32任一项的方法以及根据权利要求23、25、27和32任一项的用途，其中靶向半体和T细胞抗原由单个多肽链编码。
【文档编号】A61K39/12GK103561771SQ201280024084
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年3月15日 优先权日:2011年3月17日
【发明者】马克·科博尔德, 大卫·米勒德 申请人:伯明翰大学