可用于治疗hcv感染的经取代的脂肪芬、环芬、异芬、杂芬、杂-异芬以及金属茂的制作方法
【专利摘要】本公开内容提供了可用作抗病毒剂的式(I)D-M-D(式I)的经取代的脂肪芬、环芬、异芬、杂芬、杂-异芬以及金属茂。在本文公开的某些实施方案中，M是基团-P-A-P-，其中A是式(I)。本文公开的某些经取代的脂肪芬、环芬、异芬、杂芬、杂-异芬以及金属茂是强效和/或选择性的病毒复制(特别是丙型肝炎病毒复制)抑制剂。本公开内容还提供包含一种或更多种经取代的脂肪芬、环芬、异芬、杂芬、杂-异芬和金属茂以及可药用载体的药物组合物/和组合。本公开内容提供了用于治疗病毒感染(包括丙型肝炎病毒感染)的方法。
【专利说明】可用于治疗HCV感染的经取代的脂肪芬、环芬、异芬、杂芬、
杂_异芬以及金属茂
[0001]优先权信息[0002]本申请要求2011年5月27日提交的美国临时申请N0.61/490，881、2011年7月6日提交的美国临时申请N0.61/504，905和2011年12月6日提交的美国临时申请N0.61/567，216的优先权，其全部通过引用整体并入本文。
【技术领域】
[0003]本公开内容提供了可用作抗病毒剂的经取代的脂肪芬(aliphane)、环芬(cyclophane)、异芬(heteraphane)、杂芬(heterophane)、杂-异芬(hetero-heteraphane)以及金属茂(metallocene)。本文公开的某些经取代的脂肪芬、环芬、异芬、杂芬、杂-异芬以及金属茂是强效和/或选择性的病毒复制(特别是丙型肝炎病毒复制)抑制剂。本公开内容还提供了包含一种或更多种经取代的脂肪芬、环芬、异芬、杂芬、杂-异芬和金属茂以及可药用载体的药物组合物/和组合。本公开内容提供了用于治疗病毒感染(包括丙型肝炎病毒感染)的方法。
【背景技术】
[0004]据估计，世界人口的3%被丙型肝炎病毒感染。在暴露于HCV的人中，80%至85%变为慢性感染，至少30%发生肝硬化，1%至4%发生肝细胞癌。丙型肝炎病毒(HCV)是美国慢性肝病最重要的病因之一，据报道占急性病毒性肝炎的约15%，慢性肝炎的60%至70%，硬化、晚期肝病及肝癌多达50%。慢性HCV感染是美国、澳大利亚和大多数欧洲国家中肝移植最常见的原因。在美国，丙型肝炎每年造成估计10000至12000人死亡。尽管HCV感染的急性期通常伴随温和的症状，但是一些证据显示仅有约15%至20%的感染者会自主清除HCV。
[0005]HCV是带包膜的单链RNA病毒，其含有约9.6kb的正链基因组。HCV被归类为黄病毒科(Flaviviridae)丙型肝炎病毒属(Hepacivirus genus)的成员。已表征出至少4种HCV病毒株，即GT-1至GT-4。
[0006]HCV生活史(life cycle)包括:进入宿主细胞；翻译HCV基因组、多蛋白加工和复制酶复合物的组装；RNA复制以及病毒体组装和释放。HCV RNA基因组的翻译产生超过3000个氨基酸长的多蛋白，其通过至少两个细胞蛋白酶和两个病毒蛋白酶来加工。HCV多蛋白是:
[0007]NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-C00H。
[0008]已有报道，细胞信号肽酶和信号肽肽酶负责从非结构蛋白(NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)切割所述多蛋白的 N端三分之一(C_El_E2-p7)。NS2-NS3蛋白酶介导在NS2-NS3位点处的第一顺式切割(cis-cleavage)。然后NS3-NS4A蛋白酶介导在NS3-NS4A连接处的第二顺式切割。然后NS3-NS4A复合物在三个下游位点处切割以分离余下的非结构蛋白质。所述多蛋白的精确加工被认为对于形成活性HCV复制酶复合物是至关重要的。
[0009]—旦所述多蛋白被切割，至少包含NS3-NS5B非结构蛋白质的复制酶复合物就进行组装。所述复制酶复合物在细胞质中并与膜相关联。所述复制酶复合物的主要酶活性包括在NS3的丝氨酸蛋白酶活性和NTP酶解旋酶活性以及NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶活性。在RNA复制过程中，产生基因组RNA的互补负链拷贝。所述负链拷贝被用作模板以合成另外的正链基因组RNA，该正链基因组RNA可参与翻译、复制、包装或其任何组合以产生子代病毒。功能性复制酶复合物的组装已被描述为HCV复制机制的组成部分。2005年4月
11日提交的美国临时申请 N0.60/669，872 “Pharmaceutical Compositions and Methodsof Inhibiting HCV Replication”因其公开内容涉及所述复制酶复合物的组装而通过引用整体并入本文。
[0010]目前对丙型肝炎感染的治疗通常包括与利巴韦林相组合施用干扰素，例如PEG化干扰素(IFN)。如持续病毒学应答(sustained virologic response, SVR)所测定的目前疗法的成功取决于患者所感染的HCV病毒株以及患者对治疗方案的遵守。只有50%的感染HCV GT-1株的患者表现出持续的病毒学应答。直接作用的抗病毒剂(例如ACH-1625、特拉匹韦(telaprevir)、BMS-790052和BMS-650032)正处于治疗慢性HCV的临床开发阶段。由于缺少治疗某些HCV株的有效疗法以及由于HCV的高突变率，需要新的疗法。本公开内容满足了此需要并且提供了另外的优点，所述优点在本文中进行了描述。
[0011]发明概述
[0012]本公开内容提供了式I的经取代的脂肪芬、环芬、异芬、杂芬、杂-异芬以及金属茂。本公开内容提供的式I化合物具有抗病毒活性。
[0013]本公开内容提供了作为强效和/或选择性的丙型肝炎病毒复制抑制剂的式I化合物。不受任何特定理论约束，认 为本发明化合物是强效和选择性的HCV NS5a抑制剂。本公开内容还提供了包含一种或更多种式I化合物、或这些化合物的盐、以及一种或更多种可药用载体的药物组合物。本公开内容还提供了包含一种或更多种式I化合物、或这些化合物的盐、至少一种另外的活性剂、以及一种或更多种可药用载体的药物组合物。
[0014]本发明还公开了通过向患有某些病毒感染(特别是HCV感染)的患者提供有效减轻所述病毒感染之体征或症状之量的式I化合物或者提供式I化合物与一种或更多种其他治疗活性剂的组合来治疗这些患者的方法。治疗方法包括提供作为单一活性剂的式I化合物。
[0015]在第一方面中，本公开内容包括式I化合物或其可药用盐:
[0016]D-M-D(式 I)。
[0017]在式I中，变量D和M具有下述定义。
[0018]D是T-R-，其中M与R共价相连。
[0019]M 是-P-A-P-。
[0020]P是-J-W-，其中J与R共价相连，W与A共价相连，或者P是-J-，其中J与R和A共价相连。
[0021]J在每次出现时独立地选择，并且J是Ji,其中i是I至2的整数。
[0022]T在每次出现时独立地选择，并且T是Tk，其中k是I至2的整数J1是-Y-Z，其中Y与R共价相连，Y是键、任选地被氧取代的C1-C4亚烷基；Z是5或6元杂环基团，在每种情况下 T1(I)被选自-(C = 0)0H、-(C = 0)NH2、-(C = O) H、-C1-C4 烷氧基、C2-C4 烷酰基、C1-C4烷基酯X1-C4烯基酯、单C1-C4烷基甲酰胺或二 C1-C4烷基甲酰胺的至少一个取代基所取代；以及(ii)任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基所取代:卤素、羟基X1-C2烷基以及C1-C2烷氧基；T2在每次出现时独立地选自=C2-C6烷酰基X1-C6烷基酯X1-C6烯基酯、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基磺酰基、被单C1-C6烃基氨基甲酸酯或二 C1-C6烃基氨基甲酸酯取代的C2-C6烷酰基、被脲或者单C1-C6烷基脲或二 C1-C6烷基脲取代的C2-C6烷酰基以及被单C1-C6烷基甲酰胺或二 C1-C6烷基甲酰胺取代的C2-C6烷酰基，在每种情况下T任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基所取代:氨基、氰基、羟基、卤素、(C1-C4烷氧基)C0-C4烷基、(单C1-C4烷基氨基和二 C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基、(C1-C4硫代烷基)Ctl-C4烷基、C3-C7环烷基、苯基、C1-C4卤代烷基以及C1-C4卤代烷氧基；
[0023]R在每次出现时独立地选自:
[0024](a)4至6元环，其含有一个或两个氮原子，其余环原子为碳，其中R是饱和的或者含有I个不饱和键并且任选地与亚甲基或亚乙基桥桥联，与苯基或5至6元杂芳基环稠合；和
[0025](b)6至10元稠合或螺双环体系，其含有一个或两个氮原子，其余环原子为碳，其中6至10元双环是饱和的或者含有I个不饱和键；每个R任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基所取代:氰基、羟基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代亚烷基以及C1-C2烷基磺酰基。
[0026]J1是苯基或含有I至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中每个J1任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基所取代:氨基、氰基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单C1-C4烷基氨基和二 C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基以及C1-C2卤代烷氧基。
[0027]J2是8至10元杂芳基，其含有I至4个独立地选自N、0和S的杂原子，其中J2任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基所取代:氨基、氰基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单C1-C4烷基氨基和二 C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基以及C1-C2卤代烷氧基。
[0028]W在每次出现时独立地选择，并且是苯基、吡啶基或炔基，其任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基所取代:氨基、氰基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单C1-C4烷基氨基和二 C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基以及C1-C2卤代烷氧基。
[0029]A是[j.k]-环芬、[j.k]-异芬、[j.k]-杂芬、[j.k]-异-杂芬或[j.k]-月旨肪芬；其中j是I至4的整数，k是整数O至4，j与k之差不大于2，并且每个j和k接头任选地含有选自N、0和S的杂原子，并且任选地被I个氧代基团和一个或更多个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基所取代；或者
[0030]A是[j.k.j’.k’ ]-环芬，其中j、j’、k和k’是I至4的整数，j与k或k’之差不大于2，j’与k或k’之差不大于2，并且每个j、j’、k和k’接头任选地含有选自N、O和S的杂原子，并且任选地被I个氧代基团和一个或更多个独立地选自卤素、羟基、氨基X1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基所取代；
[0031]或者[0032]A是式
【权利要求】
1.式D-M-D的化合物或其可药用盐， 其中: D是T-R-，其中M与R共价相连； M 是-P-A-P-； P是-J-W-，其中J与R共价相连，W与A共价相连，或者P是-J-，其中J与R和A共价相连； J在每次出现时独立地选择，并且J是Ji,其中i是I至2的整数； T在每次出现时独立地选择，并且T是Tk，其中k是I至2的整数； T1是-Y-Z，其中Y与R共价相连，并且Y是键、任选地被氧取代的C1-C4亚烷基；Z是5或6元杂环基团，在每种情况下T1(I)被选自-(C = O) OH,-(C = 0)NH2、-(C = O) H,-C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷基酯、C1-C4烯基酯、单C1-C4烷基甲酰胺或二 C1-C4烷基甲酰胺的至少一个取代基所取代以及(ii)任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基所取代:卤素、羟基、C1-C2烷基以及C1-C2烷氧基； T2在每次出现时独立地选自=C2-C6烷酰基、C1-C6烷基酯、C1-C6烯基酯、C1-C6烷基磺酰胺、C1-C6烷基磺酰基、被单C1-C6烃基氨基甲酸酯或二 C1-C6烃基氨基甲酸酯取代的C2-C6烷酰基、被脲或单C1-C6烷基脲或二 C1-C6烷基脲取代的C2-C6烷酰基以及被单C1-C6烷基甲酰胺或二 C1--C6烷基甲酰胺取代的C2-C6烷酰基，在每种情况下T2任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基所取代:氨基、氰基、羟基、卤素、(C1-C4烷氧基Wtl-C4烷基、(单C1-C4烷基氨基和二 C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基、(C1-C4硫代烷基)C0-C4烷基、C3-C7环烷基、苯基、C1-C2卤代烷基以及C1-C2卤代烷氧基； R在每次出现时独立地选自:` 4至6元环，其含有一个或两个氮原子，其余环原子为碳，其中R是饱和的或者含有I个不饱和键，并且任选地与亚甲基或亚乙基桥桥联，或者与苯基或5至6元杂芳基环稠合；和6至10元稠合或螺双环体系，其含有一个或两个氮原子，其余环原子为碳，所述6至10元双环是饱和的或者含有I个不饱和键； 每个R任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基所取代:氰基、羟基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代亚烷基以及C1-C2烷基横酸基； J1是苯基或含有I至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中每种J1任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基所取代:氨基、氰基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单C1-C4烷基氨基和二 C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基以及C1-C2卤代烷氧基; J2是含有I至4个独立地选自N、O和S的杂原子的8至10元杂芳基，其中J2任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基所取代:氨基、氰基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单C1-C4烷基氨基和二 C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基以及C1-C2卤代烷氧基； W在每次出现时独立地选择，并且W是苯基、吡啶基或炔基，任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基所取代:氨基、氰基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单C1-C4烷基氨基和二 C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基以及C1-C2卤代烷氧基；以及 A是[j.k]-环芬、[j.k]-异芬、[j.k]-杂芬、[j.k]-杂-异芬或[j.k]_脂肪芬；其中j是I至4的整数，k是I至4的整数，j与k之差不大于2，并且每个j和k接头任选地含有选自N、O和S的杂原子，其任选地被I个氧代基团和一个或更多个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基所取代；或者 A是[j.k.j’.k’ ]-环芬，其中j、j’、k和k’是I至4的整数，j与k或k’之差不大于2，j’与k或k’之差不大于2，并且每个j、j’、k和k’接头任选地含有选自N、0和S的杂原子，并且任选地被I个氧代基团和一个或更多个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基所取代；或者 A是式
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中A是
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中A是
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中A是
5.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中A是
6.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中A是
7.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中A是
8.根据权利要求1中任一项所述的化合物或盐，其具有式:
T-R-J1-W-A-W-J1-R-T ；
T-R-J1-A-J1-R-T ；
T-R-J2-A-J2-R-T ；
T-R-J1-W-A-J1-R-T ；
T-R-J1-W-A-J2-R-T ；以及
T-R-J1-A-J2-R-T0
9.根据权利要求1中任一项所述的化合物或盐，其中: 至少一个P是J1-W,并且W是苯基，其任选地被一个或更多个独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基所取代。
10.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中J1是
11.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中: 至少一个P是j1，并且j1是
12.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中至少一个P是J2，并且J2是苯并咪唑基团，任选地被一个或更多个独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基所取代。
13.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中每个R独立地选自:
14.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中R独立地选自
15.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中T是独立地选择的被单C1-C6烷基氨基甲酸酯和二 C1-C6烷基氨基甲酸酯取代的C2-C6烷酰基，在每种情况下T任选地被(C1-C4硫代烷基)Ctl-C4烷基所取代。
16.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式T-R-J2-A-J2-R-T,其中
卜 A是式
17.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物是
18.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或盐，以及可药用载体。
19.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述组合物包含至少一种另外的活性剂。
20.治疗患者的丙型肝炎感染的方法，其包括向有此需要的患者提供治疗有效量的一种或更多种权利要求1所述的化合物。
【文档编号】A61K31/4164GK103561739SQ201280025427
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年5月29日 优先权日:2011年5月27日
【发明者】詹森·艾伦·怀尔斯, 王秋萍, 桥本彰宏, 戈德温·佩斯, 陈大为, 王祥柱, 文卡特·加达昌达, 阿维纳什·帕德克, 米林·德什潘德 申请人:艾其林医药公司