含有透明质酸或其盐以及丙二醇的滴眼液的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种滴眼液，其是含有0.03～0.5％(w/v)的浓度的透明质酸或其盐以及0.1～1.0％(w/v)的浓度的丙二醇的水性滴眼液，其中，该滴眼液含有0.001～0.002％(w/v)的浓度的苯扎氯铵作为唯一的防腐剂，且含有使该滴眼液的渗透压比为0.9～1.1的浓度的离子性等渗剂。
【专利说明】含有透明质酸或其盐以及丙二醇的滴眼液
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含有0.03~0.5% (w/v)的浓度的透明质酸或其盐以及0.1~1.0% (w/v)的浓度的丙二醇的水性滴眼液，该滴眼液含有0.001~0.002% (w/v)的浓度的苯扎氯铵作为唯一的防腐剂，且含有使该滴眼液的渗透压比达到0.9~1.1的浓度的离子性等渗剂。另外，本发明也涉及一种方法，该方法使含有0.1或0.3% (w/v)的浓度的透明质酸钠及含有苯扎氯铵作为唯一防腐剂的滴眼液的保存效力提高，并且该方法使该滴眼液的运动粘度达到3.0~4.0或17~30mm2/s、且防止该滴眼液的滴液(drip),该方法包括:将该滴眼液中的浓度达到0.1或0.3% (w/v)的量的透明质酸钠、该滴眼液中的浓度达到0.001~0.002% (w/v)的量的苯扎氯铵、该滴眼液中的浓度达到0.1~1.0% (w/v)的量的丙二醇以及使该滴眼液的渗透压比达到0.9~1.1的量的离子性等渗剂混合的步骤(a);将该滴眼液的pH调整至6.0~7.0的步骤(b);以及将该滴眼液填充于滴眼容器的步骤(c)。
【背景技术】
[0002]干眼症是从眼睛干涩、有异物摩擦感之类的不快感程度的症状开始发展、如果恶化则会对日常生活带来莫大的障碍的疾病。干眼症患者数随着老龄化社会的到来、个人电脑等VDT(视频显示终端(video display terminal))作业的增大而逐年增加，美国国内的推定患者数为1000万人以上,在日本国内也据说为800万人以上。
[0003]虽然对于干眼症的病理尚未完全阐明，但已知干眼症引起角膜结膜上皮损伤，最终产生视觉异常。因此，早期且适当地治疗由干眼症引起的角膜结膜上皮损伤是极为重要的。
[0004]现在，作为干眼症的治疗方法，最常规的是滴眼治疗，在日本国内，在干眼症的治疗中通常使用含有透明质酸钠的滴眼液。
[0005]关于含有透明质酸钠的滴眼液(以下也简称为“透明质酸钠滴眼液”)，存在为了多次使用而能自由地进行盖子等的开封及再封盖的多剂量型(Hyalein(ftJ?S)滴眼液0.l%,Hyalein(ftM)滴眼液0.3%等)以及为了单次使用的单位剂量型(Hyalein(ft?Wg)迷你滴眼液0.1%> Hyalein('?S)迷你滴眼液0.3%等)。
[0006]关于多剂量型的透明质酸钠滴眼液，由于要进行盖子的开封及再封盖，因此添加有苯扎氯铵作为防腐剂，而另一方面，单位剂量型由于是单次使用(用完)，因此不添加防腐剂。
[0007]苯扎氯铵等防腐剂被指出有诱发角膜损伤的危险性，例如关于苯扎氯铵，如Clinical and Experimental Ophthalmology, 32, 180 — 184(2004)(非专利文献 I)所公开的，已知存在依赖于浓度而引起角膜上皮损伤的可能性。如上所述，干眼症原本就是伴随着角膜上皮损伤的疾病，因此对于严重的干眼症患者，使用单一剂量型的透明质酸钠滴眼液。另一方面，由于生产成本等问题，很难将单一剂量型的透明质酸钠滴眼液开处方给所有干眼症患者，因此也想到通过减少多剂量型的滴眼液中的防腐剂浓度来降低角膜上皮损伤的发生风险。然而，实际上，如果减少滴眼液中的防腐剂浓度，则在以多剂量型的形式进行使用时无法获得充足的保存效力，而且，伴随着防腐剂的减少，配合成分发生变化，因此也担心由此导致该滴眼液的物理化学性质会与现有的透明质酸钠滴眼液不同。
[0008]另外，日本专利特开2004 - 359629号公报(专利文献I)、日本专利特开2009 —196903号公报(专利文献2)、日本专利特开2009 — 161454号公报(专利文献3)中虽然公开了含有透明质酸钠、苯扎氯铵及丙二醇的滴眼剂，但对于该滴眼液中的苯扎氯铵浓度虽然为0.0025%以下、但仍具有足够的保存效力、且具有与现有的透明质酸钠滴眼液相同的物理化学性质这一点没有任何记载。
[0009]专利文献1:日本专利特开2004 - 359629号公报
[0010]专利文献2:日本专利特开2009 - 196903号公报
[0011]专利文献3:日本专利特开2009 - 161454号公报
[0012]非专利文献1:Clinical and Experimental Ophthalmology, 32, 180 — 184 (2004)
【发明内容】
[0013]如上所述，对虽然减少苯扎氯铵浓度但仍具有充分的保存效力、且具有与现有的透明质酸钠滴眼液相同的物理化学性质的滴眼液进行探索，是很有意思的课题。
[0014]本发明人等发现，添加有0.002% (w/v)苯扎氯铵的透明质酸钠滴眼液无法得到充分的保存效力，但在添加了丙二醇的情况下，即使将苯扎氯铵浓度降低至0.001% (w/V)，也能得到充分的保存效力。
[0015]另一方面，本发明人等发现，如果透明质酸钠滴眼液中添加的丙二醇超过1% (w/V)，则会超出“2010`年11月(修订第7版)Hyalein(ft--*)滴眼液0.1 %、Hyalein(注册商标)滴眼液0.3%,Hyalein('?S)迷你滴眼液0.1 % ,Hyalein('?S)迷你滴眼液0.3%医药品概要说明书(interview form)(以下也称为“Hyalein概要说明书”)”中记载的透明质酸钠滴眼液的运动粘度及/或渗透压比的允许范围，故将丙二醇的添加量的上限设定为1%(w/v)，从而完成了本发明。
[0016]进而，本发明人等还发现，如上所述，含有丙二醇的透明质酸钠滴眼液不易发生滴液，而且也兼具保护角膜上皮细胞不会干燥的效果。
[0017]即，本发明涉及一种滴眼液，该滴眼液是含有0.03~0.5% (w/v)的浓度的透明质酸或其盐以及0.1~1.0% (w/v)的浓度的丙二醇的水性滴眼液，该滴眼液含有0.001~0.002% (w/v)的浓度的苯扎氯铵作为唯一的防腐剂，且含有使该滴眼液的渗透压比达到0.9~1.1的浓度的离子性等渗剂(以下也简称为“本滴眼液”)。
[0018]另外，本发明的其它方案是含有使pH达到6.0~7.0的量的缓冲剂及pH调节剂的本滴眼液。
[0019]另外，本发明的其它方案是含有0.001~0.1% (w/v)的浓度的依地酸盐的本滴眼液。
[0020]另外，本发明的其它方案是透明质酸或其盐的浓度为0.1~0.3% (w/v)的本滴眼液。
[0021]另外，本发明的其它方案是丙二醇的浓度为0.25~0.75% (w/v)的本滴眼液。
[0022]另外，本发明的其它方案是苯扎氯铵的浓度为0.001~0.0015% (w/v)的本滴眼液。
[0023]另外，本发明的其它方案是一种水性滴眼液，其实质上由0.03~0.5% (w/v)的浓度的透明质酸或其盐、0.1~1.0% (w/v)的浓度的丙二醇、0.001~0.002% (w/v)的浓度的苯扎氯铵、使滴眼液的渗透压比达到0.9~1.1的浓度的离子性等渗剂、使滴眼液的pH达到6.0~7.0的量的缓冲剂及pH调节剂、以及0.001~0.1 % (w/v)的浓度的依地酸盐形成。
[0024]另外，本发明的其它方案是一种水性滴眼液，其实质上由0.1~0.3% (w/v)的浓度的透明质酸或其盐、0.25~0.75% (w/v)的浓度的丙二醇、0.001~0.0015% (w/v)的浓度的苯扎氯铵、使滴眼液的渗透压比达到0.9~1.1的浓度的离子性等渗剂、使滴眼液的pH达到6.0~7.0的量的缓冲剂及pH调节剂、以及0.001~0.1 % (w/v)的浓度的依地酸盐形成。 [0025]另外，本发明也涉及一种方法，该方法使含有0.1或0.3% (w/v)的浓度的透明质酸钠及含有苯扎氯铵作为唯一防腐剂的水性滴眼液的保存效力提高、并且使该滴眼液的运动粘度达到3.0~4.0或17~30mm2/s、且防止该滴眼液的滴液，该方法包括:将该滴眼液中的浓度达到0.1或0.3% (w/v)的量的透明质酸钠、该滴眼液中的浓度达到0.001~0.002% (w/v)的量的苯扎氯铵、该滴眼液中的浓度达到0.1~1.0% (w/v)的量的丙二醇以及使该滴眼液的渗透压比达到0.9~1.1的量的离子性等渗剂混合的步骤(a);将该滴眼液的PH调整至6.0~7.0的步骤(b);以及将该滴眼液填充于滴眼容器的步骤(c)(以下也将它们简单地总称为“本方法”)。
[0026]另外，本方法的步骤(a)中，优选进一步混合使在该滴眼液中的浓度为0.001~0.1% (w/v)的量的依地酸盐。
[0027]另外，本方法的步骤(a)中，优选混合使在该滴眼液中的浓度为0.25~0.75%(w/v)的量的丙二醇。
[0028]另外，本方法的步骤(a)中，优选混合使在该滴眼液中的浓度为0.001~0.0015%(w/v)的量的苯扎氯铵。
[0029]对于本滴眼液，尽管该滴眼液中的苯扎氯铵浓度为0.002% (w/v)以下，但通过含有丙二醇能够发挥出充分的保存效力，另一方面，具有作为含有透明质酸或其盐的滴眼液(以下也简称为“透明质酸滴眼液”)可接受的运动粘度及渗透压比。进而，由下述滴液确认试验及角膜上皮细胞保护作用确认试验的结果可知，本滴眼液不易发生滴液，而且也兼具保护角膜上皮细胞不会干燥的效果。
【专利附图】
【附图说明】
[0030]图1是表示含有丙二醇的透明质酸钠滴眼液对由干燥负荷导致的角膜上皮细胞损伤带来的影响的图，纵轴为活细胞活性。
【具体实施方式】
[0031]本滴眼液是含有0.03~0.5% (w/v)的浓度的透明质酸或其盐以及0.1~1.0%(w/v)的浓度的丙二醇的水性滴眼液，其特征在于，该滴眼液含有0.001~0.002% (w/v)的浓度的苯扎氯铵作为唯一的防腐剂，且含有使该滴眼液的渗透压比达到0.9~1.1的浓度的离子性等渗剂。需要说明的是，本发明中，“水性滴眼液”是指以水作为基质的滴眼液。
[0032]本滴眼液不仅可以用于伴随着干眼症(眼球干燥综合征)、斯耶格伦综合征(Sjogran Syndrome)、史蒂芬斯一强森综合征(Stevens-Johnson Syndrome)等内源性疾病而发生的角膜结膜上皮损伤的治疗，还可以用于伴随着因术后、药物性、外伤、佩戴隐形眼镜等而导致的外源性疾病而发生的角膜结膜上皮损伤的治疗。对于上述本滴眼液来说，尽管该滴眼液中的苯扎氯铵浓度为0.002% (w/v)以下，但通过含有丙二醇能够发挥出充分的保存效力，另一方面，具有作为透明质酸滴眼液可接受的运动粘度及渗透压比。进而，本滴眼液不易发生滴液，而且也兼具保护角膜上皮细胞不会干燥的效果。
[0033]本发明的透明质酸是下述通式⑴表示的化合物。
[0034]
【权利要求】
1.一种滴眼液，其是含有0.03~0.5% (w/v)的浓度的透明质酸或其盐以及0.1~1.0% (w/v)的浓度的丙二醇的水性滴眼液，所述滴眼液含有0.001~0.002% (w/v)的浓度的苯扎氯铵作为唯一的防腐剂，且含有使所述滴眼液的渗透压比为0.9~1.1的浓度的离子性等渗剂。
2.如权利要求1所述的滴眼液，其中含有使所述滴眼液的pH为6.0~7.0的量的缓冲剂及PH调节剂。
3.如权利要求1或2所述的滴眼液，其中含有0.001~0.1% (w/v)的浓度的依地酸盐。
4.如权利要求1所述的滴眼液，其中，透明质酸或其盐的浓度为0.1~0.3% (w/v)。
5.如权利要求1所述的滴眼液，其中，丙二醇的浓度为0.25~0.75%(w/v) 0
6.如权利要求1所述的滴眼液，其中，苯扎氯铵的浓度为0.001~0.0015% (w/v)。
7.一种水性滴眼液，其实质上由0.03~0.5% (w/v)的浓度的透明质酸或其盐、0.1~1.0% (w/v)的浓度的丙二醇、0.001~0.002% (w/v)的浓度的苯扎氯铵、使滴眼液的渗透压比为0.9~1.1的浓度的离子性等渗剂、使滴眼液的pH为6.0~7.0的量的缓冲剂及pH调节剂、以及0.001~0.1% (w/v)的浓度的依地酸盐形成。
8.如权利要求7所述的滴眼液，其中，透明质酸或其盐的浓度为0.1~0.3%(w/v)，丙二醇的浓度为0.25 ~ 0.75% (w/v)，苯扎氯铵的浓度为0.001~0.0015% (w/v)。
9.一种使含有0.1% (w/v)的浓度的透明质酸钠及含有苯扎氯铵作为唯一防腐剂的水性滴眼液的保存效力提高、并且使所述滴眼液的运动粘度达到3.0~4.0mm2/s、且防止所述滴眼液的滴液的方法，所述方法包括如下步骤: 步骤(a):将所述滴眼液中的浓度达到0.1% (w/v)的量的透明质酸钠、所述滴眼液中的浓度达到0.001~0.002% (w/v)的量的苯扎氯铵、所述滴眼液中的浓度达到0.1~1.0% (w/v)的量的丙二醇以及使所述滴眼液的渗透压比达到0.9~1.1的量的离子性等渗剂混合； 步骤(b):将所述滴眼液的pH调整至6.0~7.0 ;以及 步骤(c):将所述滴眼液填充于滴眼容器中。
10.一种使含有0.3% (w/v)的浓度的透明质酸钠及含有苯扎氯铵作为唯一防腐剂的水性滴眼液的保存效力提高、并且使所述滴眼液的运动粘度达到17~30mm2/s、且防止所述滴眼液的滴液的方法，所述方法包括如下步骤: 步骤(a):将所述滴眼液中的浓度达到0.3% (w/v)的量的透明质酸钠、所述滴眼液中的浓度达到0.001~0.002% (w/v)的量的苯扎氯铵、所述滴眼液中的浓度达到0.1~1.0% (w/v)的量的丙二醇以及使所述滴眼液的渗透压比达到0.9~1.1的量的离子性等渗剂混合； 步骤(b):将所述滴眼液的pH调整至6.0~7.0 ;以及 步骤(c):将所述滴眼液填充于滴眼容器中。
11.如权利要求9或10所述的方法，其中，在步骤(a)中，进一步混合使在所述滴眼液中的浓度为0.001~0.1% (w/v)的量的依地酸盐。
12.如权利要求9或10所述的方法，其中，在步骤(a)中，混合使在所述滴眼液中的浓度为0.25~0.75% (w/v)的量的丙二醇。
13.如权利要求9或10所述的方法，其中，在步骤(a)中，混合使在所述滴眼液中的浓度为0.001~0.0015% (w/`v)的量的苯扎氯铵。
【文档编号】A61K47/36GK103608000SQ201280029945
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2012年6月22日 优先权日:2011年6月23日
【发明者】稻垣孝司, 小川敏弘, 堀部吉伟, 堂田敦义, 长野敬, 中村雅胤, 中田雄一郎 申请人:参天制药株式会社