治疗前列腺癌的方法

治疗前列腺癌的方法
【专利摘要】本文公开了用于减少前列腺癌复发以及用于治疗前列腺癌的方法和组合物。
【专利说明】治疗前列腺癌的方法
[0001]背景
[0002]对前列腺癌有几种标准的治疗，包括雄激素阻断治疗(ADT)，但是最终许多患者显示为雄激素非依赖性肿瘤进展的迹象，对此目前很少有治疗选择可用。
[0003]概述
[0004]本文提供了减少受试者前列腺癌复发的方法，包括向受试者施用有效量的试剂，所述试剂抑制前列腺基底上皮细胞的增殖，其中所述受试者有前列腺癌复发的风险。
[0005]还提供了治疗受试者中前列腺癌的方法，包括选择患有前列腺癌的受试者，其中所述前列腺癌包括CK5+基底上皮细胞，以及向受试者施用有效量的抑制前列腺基底上皮细胞增殖的试剂。
[0006]还提供了减少受试者前列腺肿瘤进展的方法，包括向受试者施用有效量的一种能够抑制前列腺基底上皮细胞增殖的试剂，其中所述受试者患有前列腺肿瘤。
【专利附图】

【附图说明】
[0007]图1显示，小鼠前列腺上皮中AR的敲除导致管腔细胞功能的缺失。在图1a中，IHC染色表明，在24周龄小鼠的pes-ARKO前列腺上皮中敲除了 AR的表达(上图，白色箭头)，而不影响基质中的AR表达(上图，黑色箭头)。计数腔和基底细胞中的AR阳性率(下图)。在图1b中，通过IHC染色 来检测前列腺碱性蛋白(probasin)的表达，所述前列腺碱性蛋白从鼠管腔上皮细胞的分泌取决于雄激素作用。前列腺碱性蛋白表达的降低(上图)和较少的阳性表达(下图)表明pes-ARKO上皮中功能性上皮的缺失。在图1c中，TUNEL和CK8双重染色显示，来自pes-ARKO小鼠CK8+腔上皮细胞的凋亡信号比来自野生型小鼠的要多，凋亡细胞计数如图1d所示。在图1e中显示，与来自野生型小鼠的CK8+管腔上皮细胞的增殖对比，来自pes-ARKO小鼠的CK8+管腔上皮细胞的增殖降低。在图1f中，经NKX3.1染色进一步证实了 pes-ARKO小鼠的管腔上皮细胞的损失，其仅在管腔上皮细胞中表达。
[0008]图2显示，小鼠前列腺上皮中AR的敲除诱导基底祖细胞的增殖。在图2a中，BrdUIHC染色显示与在Wt小鼠中敲除AR的上皮中的增殖对比，在pes-ARKO小鼠中敲除AR的上皮中的增殖增加。在图2b)中，BrdU和基底标记CK5的双重染色表明pes-ARKO上皮增殖的增加归因于基底上皮细胞。在图2c)中，在图p63+上皮细胞中通过Ki67的表达而显示的增殖在pes-ARKO小鼠中也有增加。在图2d)中，显示了 Wt小鼠和pes-ARKO小鼠之间增殖速率的差别。在图2e所示的柱状图中，在Wt小鼠或pes-ARKO小鼠中，细胞凋亡(由TUNEL所示)均不涉及CK5+基底细胞。
[0009]图3显示了 pes-ARKO前列腺未成熟的上皮细胞不能形成正常的导管系统。在图3a中，pes-ARKO小鼠中E-钙粘蛋白表达的降低表明pes-ARKO小鼠中管腔上皮细胞的损失(图1中显示)使得上皮疏松，所述E-钙粘蛋白是细胞间紧密连接(黑色)的关键分子。在图3b中，苏木精和伊红(H&E)染色显示pes-ARKO小鼠的管腔变圆并且膨胀。在图3c中，使用分支显微解剖技术，已显示腹侧和背侧前列腺的管腔扩大，但具有较少的分支，特别是在24周龄的pes-ARKO小鼠的腹侧前列腺处有远端的分支损失。在图3d中，24周龄pes-ARKO小鼠的腹侧前列腺稍微扩大。
[0010]图4显示，在pes-ARKO前列腺中管腔周围平滑肌层的厚度比在野生型前列腺中管腔周围平滑肌层的厚度显著更薄。在图4a中，对pes-ARKO小鼠的管腔周围更薄的肌肉层的观察用苏木精和伊红染色显示出来，并且在图4b中在显微镜下测量。pes-ARKO小鼠平滑肌层的平均厚度从7nm降至3nm(P〈0.01)(如图4b的下图所示)。在图4c中，使用三色染色，pes-ARKO小鼠的肌肉层比野生型小鼠的肌肉层更薄。在图4d中，使用平滑肌α -肌动蛋白的免疫染色，已显示野生型样品中管腔周围的环状物在pes-ARKO样品中丢失或减弱。在图4e中，通过平滑肌标记物钙调蛋白染色，也显示出pes-ARKO上皮周围较薄的平滑层。
[0011]图5示出在pes-ARKO前列腺上皮中TGF-β I表达的降低可导致薄的平滑肌层。在图5a中，通过IHC染色来研究TGF-β I的表达。在pes-ARKO上皮中发现TGF-β I的表达降低。在图5b中，通过TGF-β I和钙调蛋白的双重染色，证实在pes-ARKO小鼠的上皮中TGF-β I表达的丧失与周围更薄的平滑肌层相一致。在图5c中，为了评价TGF-β I对平滑肌细胞分化的影响，用不同剂量的TGF-β I处理原代培养的人前列腺基质细胞。在处理I到5天后检测平滑肌α -肌动蛋白(c和d)和钙调蛋白(e和f)的表达。图5g示出的是MyoD、肌细胞生成素、a-SMA和钙调蛋白基因表达的图，所述基因参与平滑肌细胞的成熟，在IOng / ml TGF-β I处理后进行研究。
[0012]图6显示了 TGF-β I信号传导在pes-ARKO前列腺上皮中降低。
[0013]图7显示了在pes-ARKO TRAMP中癌干细胞/祖细胞增殖的增加，以及癌干细胞/祖细胞群的扩增。图7a显示了在pes-ARKO-TRAMP小鼠中祖细胞的增殖增加。祖细胞标记物P63和增殖标记物Ki67的双重染色表明，与Wt-TRAMP小鼠和去势TRAMP小鼠相比，pes-ARKO-TRAMP小鼠中祖细胞的增殖增加。在图7b中，使用CK5和p63的双重染色，以显示与相同年龄的野生型TRAMP小鼠相比，12周龄pes-ARKO TRAMP的前列腺中CK5+ / p63+祖细胞群体增加。在图7c和7d中显示了在pes-ARKO TRAMP小鼠中增加的祖/干细胞群体，如图所示用Sca-1 (图7c)和观察到的CD133的表达(图7d)，使用流式细胞术方法与野生型-TRAMP小鼠和去势TRAMP小鼠相`比。
[0014]图8显示了 AR的表达抑制了 mPrE细胞的自我更新/增殖。图8A显示了 PDE细胞中AR表达的显微照片。图8B显示了用Sca-1和⑶49f抗体的流式细胞分析结果。图8C显示了 CK5、CK8、P63和AR表达的免疫荧光染色。用合适的抗体孵育后，将细胞与Alexa594或488标记的二抗进行孵育，并且用荧光显微镜观察。插图是DAPI染色结果。图8D显示了 AR mRNA表达的qRT-PCR分析结果。分别将人前列腺细胞系LNCaP和PC3的mRNA用作阳性和阴性对照。图8E显示了 Western印迹分析。WmPrE细胞获得总细胞提取物，并分析AR的表达。将LNCaP细胞的细胞提取物用作阳性对照。图8F显示了在两个不同DHT浓度(InM和IOnM)下进行的MTT测定结果。图SG显示了球体形成测定的结果。用携带慢病毒的载体/ AR感染mPrE细胞。然后将培养基中的细胞和基质胶(I: I)混合，并涂覆在24孔培养板的孔边缘上。细胞混合物固化后，将培养基(Iml)加到孔里孵育2周。对形成的球体进行计数并拍照。插图中GFP信号指示了 V / AR的成功感染。图8H显示了 V / AR表达到细胞的操作后Ki67IF染色的结果。将细胞用Ki67进行染色，并运用类似的方案如图8C。插图表示DAPI染色。
[0015]图9显示，AR表达抑制PSC的自我更新。从前列腺叶分离总上皮细胞，切碎，用胶原酶处理,并使其胰蛋白酶化。使用细胞过滤器(40 μ m)过滤细胞后，将全部细胞接种到已用丝裂霉素(100 μ M)处理过的ΝΙΗ3Τ3饲养细胞上。图9Α显示了使用抗体sca_l和⑶44进行的干细胞群体的流式细胞分离。图9B显示，使用sca-1 / CK5抗体的双重IF染色表明sca-1阳性干细胞是CK5阳性和基底上皮来源。图9C显示，使用抗体sca_l / AR的双重IF染色表明sca-1阳性干细胞不表达AR。图9D显示了细胞的形态和CK5的IHC染色。图9E显示了 sca-1和⑶44的IF染色，表明生长在NIH3T3饲养细胞层上的集落是sca_l和⑶44阳性干细胞。图9F显示了通过实时PCR的AR mRNA表达结果。将从LNCaP细胞的mRNA所获得的cDNA用作阳性对照。图9G显示了 AR表达的Western印迹分析。将LNCaP细胞的总细胞提取物用作阳性对照。图9H显示了感染携带慢病毒的载体/ AR的PSC的集落生长。右图显示了定量。图91显示了感染携带慢病毒的载体/ AR的PSC的球体形成测定的结果。右图显示了定量。[0016]图10显示了基底-ARKO小鼠的发育。图1OA显示了基底-ARKO小鼠的发育策略。使用混合背景(FVB / B6)的小鼠。图1OB显示了基底-ARKO小鼠发育后的基因型结果。在图1OC中显示了与R0SA26小鼠杂交的CK5-cre小鼠中的β-gal活性。图1OD显示了获自4周龄的野生型和基底-ARKO小鼠的VP组织中AR / p63的免疫荧光染色结果。箭头表示双重阳性染色细胞(AR / p63)，而灰色箭头表示p63阳性细胞。图1OE显示了 AP、VP和DLP前列腺叶的尺寸比较。图1OF显示了野生型和基底-ARKO小鼠(在4、6、8和12周龄)的血清睾酮水平。图1OG是组织学检查，显示了野生型小鼠和基底-ARKO小鼠在4和6周龄时的表型差异。
[0017]图11显示了与野生型对照小鼠相比，基底-ARKO小鼠中CK5阳性细胞增加。图1lA显示了 4周龄的野生型和基底-ARKO小鼠中VP的CK5免疫荧光染色结果。显示了 AR和p63(基底细胞标记物)染色。图1lB显示了 4和6周龄的野生型和基底-ARKO小鼠中VP的Ki67染色结果。定量显示于下图中。
[0018]图12显示，AR抑制正常人基底细胞的生长。图12A显示了 LifeLine-基底细胞的形态。图12C显示了使用Sca-1和⑶49f抗体的流式细胞分析结果。图12B显示了 CK5、CK8、P63和AR表达的免疫荧光染色。用合适的抗体孵育后，将细胞与Alexa594或488标记的二抗进行孵育，并且用荧光显微镜观察。插图是DAPI染色结果。图12D显示了 Western印迹分析。从LifeLine-基底细胞获得总细胞提取物，并分析AR表达。将LNCaP细胞的细胞提取物用作阳性对照。图12E显示了在两个不同的雄激素浓度(InM和IOnM)下进行的MTT测定结果。图12F显示了 V / AR表达到细胞的操作后的Ki67IF染色结果。将细胞用Ki67染色，并应用如图12B中的类似方案。插图表示DAPI染色。
[0019]图13显示，AR表达诱导基底细胞的分化。在图13A中，CK5_cre / WTAR和CK5-cre / fAR小鼠与R0SA26R小鼠杂交。显示了 β-gal活性。图13B显示了用携带慢病毒的载体/ AR感染正常LifeLine-基底细胞后，通过qRT-PCR检测到的分化标记物CK8和Nkx3.1的表达。
[0020]图14显示了下列结果:(a)MTT生长测定，(b)球形成测定，(c)软琼脂集落形成测定，(d)Ki67IHC染色，(e)BrdU标记实验，(f)迁移测定，和(g)LNCaP-S / P细胞和非-S /P细胞感染携带载体或AR的慢病毒后的侵袭测定。各种浓度的DHT (O、1、和IOnM)添加到孵育混合物中。AR表达在S / P和非S / P细胞的增殖中起相反的作用。[0021]图15显示了下列结果:(a) (e)Ki67IF染色，(b) BrdU标记实验，(c)、(d)从感染带有载体或AR的慢病毒的小鼠肿瘤组织中分离的S / P和非-S / P细胞的球形成测定。图15a、15b和15c是从TRAMP小鼠肿瘤组织分离的细胞的结果，而图15d和15e是从C4-2异种移植的肿瘤组织分离的细胞的结果。AR在S / P细胞的自我更新中起抑制作用。
[0022]图16显示了 LNCaP细胞亚群的发育。将五组细胞(亲本、⑶133_、⑶133+、表达载体的CD133+、表达AR的CD133+)原位注射到裸鼠的前侧前列腺(anterior prostate)(IxlO5个细胞/位点)。在25天时，处死所有小鼠并测定肿瘤发病率和肿瘤大小，如图16a-c所示。AR表达后S / P细胞致肿瘤的能力有所降低。
[0023]图17显示，在去势/ ADT后S / P细胞增加。图17a显示，⑶133+细胞随着LNCaP细胞中延长时间的Casodex处理而增加。图17b显示，LNCaP和C4_2异种移植的小鼠去势后S /P细胞增加。在去势之前和去势10、20和30天后获取肿瘤组织。图17c显示，在ADT后人类患者组织中的CD133+S / P细胞增加。在ADT之前和之后测定相同个体的肿瘤组织。图17D显示了⑶133的染色。在检验的所有7名患者中均检测到ADT后⑶133+细胞的增加。
[0024]图18显示，AR的表达驱使S / P细胞变成更分化的细胞。图18a显示，AR表达后LNCaP细胞系的⑶133+细胞被转化为⑶133-细胞。图18b显示，AR表达驱使细胞变成更分化的细胞状态。图18c-e显示，AR强制表达后，干细胞标记物的表达也降低，但分化标记物的表达增加。图18f和g显示,包括Akt、Erk> Wnt和Stat3的几种信号传导途径被激活，并且在LN CaP-S / P细胞中检测到bcl-2、c-myc和p21分子的更高表达。图18e显示，当在细胞中抑制AR表达时，这种激活/更高的表达被逆转。图18h显示，siRNA转染bcl-2和c-myc以及用Akt途径的抑制剂处理后，增殖被显著抑制。图18i显示，当组成型活化形式的Akt和bcl-2被引入返回表达AR的细胞时，细胞生长的抑制作用被逆转，表明Akt的活化和bcl-2的高表达在它们的自我更新/增殖中至关重要。在C4-2和Celprogen PCSC细胞系中也观察到S/P细胞中信号传导途径激活的类似特征。
[0025]图19显示了机制研究的结果。在图19a中，在LNCaP细胞系的S / P细胞中显示出信号传导分子的激活和抗凋亡蛋白的较高表达。图1%显示，图19a中所示的分子的激活/较高表达是由AR敲除介导的。图19c和19d中显示的结果证实了这些分子对S / P细胞增殖的作用。
[0026]发明详述
[0027]本文描述了与治疗或降低前列腺癌复发相关的方法和组合物。本文提供了减少受试者前列腺癌复发的方法，包括向受试者施用有效量的试剂，所述试剂抑制前列腺基底上皮细胞的增殖，其中所述受试者有前列腺癌复发的风险。
[0028]前列腺癌是增殖性病症，其特征在于源自前列腺的异常细胞的生长。增殖性病症是指其中细胞增殖比正常组织生长更快的任何细胞性病症。增殖性病症包括但不限于赘生物，其也被称为肿瘤。前列腺癌可以是上皮来源的腺癌。前列腺癌肿瘤可包含前列腺管腔上皮细胞、前列腺基底上皮细胞、基质细胞或者前列腺管腔上皮细胞、前列腺基底上皮细胞或基质细胞的组合。前列腺癌肿瘤可包含CK8+前列腺管腔上皮细胞。前列腺癌肿瘤还可包含CK5+前列腺基底上皮细胞，其也被称为干细胞/原始生殖细胞(piOgenital cell) /基底上皮细胞。[0029]如本文所用，降低前列腺癌复发意指预防、阻止、延迟、减轻、预防、避免、阻止或停止受试者复发前列腺癌的发作、发病率或严重程度的方法。如本文所用，前列腺癌的复发意指在没有一种或多种前列腺癌的临床症状一段时间后，一种或多种前列腺癌临床症状的复发。前列腺癌的复发可以是在前列腺癌治疗后或缓解后。复发可以在治疗后或缓解后几天、几周、几月或几年出现。例如，与没有接受抑制前列腺基底上皮细胞增殖的试剂的对照受试者患前列腺癌复发的风险相比，如果有前列腺癌复发风险的受试者中前列腺癌复发时的发作、发病率或严重程度，或前列腺癌的一种或多种症状(例如排尿问题、排尿期间疼痛、骨盆不适、水肿引起的腿部肿胀、血尿、淋巴结肿胀、骨疼痛)有所减少或延迟，则认为所公开的方法能减少前列腺癌的发生。与受试者接受治疗前的进展相比，如果在接受抑制前列腺基底上皮细胞增殖的试剂后有前列腺癌复发风险的受试者中前列腺癌复发时的发作、发病率或严重程度，或前列腺癌的一种或多种症状(例如排尿问题、排尿期间疼痛、骨盆不适、水肿引起的腿部肿胀、血尿、淋巴结肿胀、骨疼痛)有所减少或延迟，则也认为所公开的方法能减少前列腺癌的复发。因此，前列腺癌复发的发作、发病率或严重程度的减少或延迟可以是约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100%或之间任何数量的减少。
[0030]全文通篇所用的受试者意指个体。优选地，受试者是哺乳动物，例如灵长类动物，并且更优选是人。举例来说，非人灵长类动物包括狨猴、猴子、黑猩猩、大猩猩、猩猩和长臂猿。术语受试者包括驯养动物(例如猫、狗等)、家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如，雪貂、毛丝鼠、小鼠、兔、大鼠、沙鼠、豚鼠等)。其兽医用途和制剂也包括在本文中。
[0031]如本文所用，有前列腺癌复发风险的受试者是指在前列腺癌治疗后或前列腺癌缓解后有前列腺癌复发风险的受试者。前列腺癌治疗方法包括但不限于:睾丸切除术(手术去势)、前列腺切除术、抗雄激素治疗(例如，Eulexin?、Casodex?, Nilandron?和Nizoral?)放射治疗、化学治疗、促黄体激素释放激素类似物(例如，Lupron?、Viadur*、EligardK、Zoladex '1、Trelstar11:和)、黄体生成素释放激素拮抗剂(例如，
Plenaxis?和Firmagon?)或这些治疗方.法的?且合。本领域的技术人员可以确定受i式者是否有前列腺癌复发的风险。例如，在治疗后，可以监测受试者前列腺癌的复发。治疗后常规随访使得本领域的技术人员能够确定是`否受试者没有临床症状或者是否前列腺癌的临床症状已经复发。为了确定受试者的状态，可进行血液检测以测量PSA水平。PSA试验的结果可表明前列腺癌可能或已经复发。也可使用成像技术，如X射线、MR1、CT扫描和骨扫描。淋巴结检查、活组织检查和数字直肠检测也可用于鉴定有前列腺癌复发风险的受试者。这些技术也可用于将前列腺癌的任何复发分阶段。
[0032]还提供了在受试者中治疗前列腺癌的方法，所述方法包括选择患有前列腺癌的受试者，其中所述前列腺癌包括CK5+前列腺基底上皮细胞，并且所述方法包括向受试者施用有效量的能够抑制前列腺基底上皮细胞增殖的试剂。如实施例所列，雄激素阻断可引起上皮细胞亚群，即CK5+前列腺基底上皮细胞的增殖增加。因此，选择患有前列腺癌的受试者，其中前列腺癌包含CK5+前列腺基底上皮细胞，这使得本领域技术人员能够具体鉴定不能很好应答抗雄激素治疗的细胞型，并施用能降低前列腺基底上皮细胞CK5+增殖的试剂。这可与减少前列腺管腔上皮细胞增殖的抗雄激素治疗，和/或基质细胞的抗雄激素治疗联合进行，或独立于抗雄激素治疗而进行。如上所述，本领域技术人员将知道如何鉴定患有前列腺癌的受试者。例如，可进行PSA试验、成像技术(例如X射线、MR1、CT扫描和骨扫描)、淋巴结检查、活组织检查和数字直肠检测以鉴定或诊断患有前列腺癌的受试者。本领域技术人员也应知道如何将前列腺癌表征为包含CK5+前列腺基底上皮细胞的前列腺癌。例如，本领域技术人员可从前列腺活检组织中获得组织样品，并进行免疫组织化学分析以确定组织样品包含CK5+前列腺基底上皮细胞。包含CK5+前列腺基底上皮细胞的前列腺癌可以是受试者中前列腺癌第一发病率，或受试者中癌症的复发。
[0033]还提供了减少受试者中前列腺肿瘤发展的方法，包括向受试者施用有效量的抑制前列腺基底上皮细胞增殖的试剂，其中所述受试者患有前列腺肿瘤。该方法可与减少前列腺管腔上皮细胞增殖的抗雄激素治疗，和/或基质细胞或抗雄激素治疗联合进行，或独立于抗雄激素治疗而进行。
[0034]如本文所用，减少前列腺肿瘤发展意指预防、阻止、延迟、减轻、预防、避免、阻止或停止受试者前列腺肿瘤发展的方法。与没有接受抑制前列腺基底上皮细胞增殖的试剂的患有前列腺肿瘤的对照受试者对比，如果前列腺肿瘤的受试者的前列腺肿瘤生长、转移或前列腺癌的一种或多种症状(例如排尿问题、排尿期间疼痛、骨盆不适、水肿引起的腿部肿胀、血尿、淋巴结肿胀、骨疼痛)有所减少或延迟，则认为所公开的方法能减少前列腺肿瘤发展。与接受治疗之前的受试者的进展对比，如果接受抑制前列腺基底上皮细胞增殖的试剂之后前列腺肿瘤的受试者的前列腺肿瘤生长、转移或前列腺癌的一种或多种症状(例如排尿问题、排尿期间疼痛、骨盆不适、水肿引起的腿部肿胀、血尿、淋巴结肿胀、骨疼痛)有所减少或延迟，则同样认为所公开的方法能减少前列腺肿瘤进展。因此，减少或延迟前列腺肿瘤可以是约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100%或之间任何数量的减少。
[0035]本文提出的方法可用于在受试者中治疗前列腺癌或降低前列腺癌的复发，所述受试者已用抑制前列腺管腔上皮细胞、基质细胞或前列腺管腔上皮和基质细胞的组合增殖的抗雄激素试剂或抗雄激素受体试剂治疗。这些制剂包括但不限于Eulexin?、Casode?、Nilandron?和Nizoralii。抗雄激素制剂也可以是姜黄素类似物，例如ASC-J9(参见通过引用整体并入本文的美国专利N0.7，355，081)。可使用美国专利N0.7，355，081中所述的 作为抗雄激素剂的任何姜黄素类似物。例如，抗雄激素可以是式I的化合物；或其药学上可接受的盐:
[0036]
【权利要求】
1.一种减少受试者前列腺癌复发的方法，其包括向所述受试者施用有效量的抑制前列腺基底上皮细胞增殖的试剂，其中所述受试者有前列腺癌复发的风险。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者已用抑制前列腺腔上皮细胞、基质细胞或前列腺腔上皮和基质细胞的组合增殖的抗雄激素剂或抗雄激素受体试剂治疗。
3.根据权利要求2所述的方法，其中在施用所述抑制前列腺基底上皮细胞增殖的试剂之前或同时进行用所述抗雄激素剂或抗雄激素受体试剂的治疗。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述抗雄激素剂或抗雄激素受体试剂选自氟他米特(Eulexin)、比卡鲁胺(Casodex)、尼鲁米特(Nilandron)和 ASC-J9。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述抗雄激素试剂或抗雄激素受体试剂是下式的化合物；或其药学上可接受的盐:
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述试剂是ASC-J9。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中抑制前列腺基底上皮细胞增殖的所述试剂可选自:雌激素受体β激动剂、甲基化试剂和AKT抑制剂。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用两种或更多种抗雄激素试剂或抗雄激素受体试剂。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用抑制基底上皮细胞增殖的两种或更多种试剂。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用抗炎剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗炎剂选自抗单核细胞趋化蛋白I (抗-CCL2)单克隆抗体、抗-CCL3单克隆抗体和抗-CCL4单克隆抗体。
12.—种治疗受试者中前列腺癌的方法，其包括:a.选择患有前列腺癌的受试者，其中所述前列腺癌包括CK5+基底上皮细胞，以及 b.向所述受试者施用抑制前列腺基底上皮细胞增殖的有效量的试剂。
13.一种减少受试者中前列腺肿瘤进展的方法，其包括对所述受试者施用抑制前列腺基底上皮细胞增殖的有效量的试剂，其中所述受试者患有前列腺肿瘤。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述受试者已用抑制前列腺腔上皮细胞、基质细胞或前列腺腔上皮和基质细胞的组合增殖的抗雄激素剂或抗雄激素受体试剂治疗。
15.根据权利要求14所述的方法，其中在施用抑制基底上皮细胞增殖的所述试剂之前或同时进行用所述抗雄激素试剂或抗雄激素受体试剂的治疗。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述抗雄激素试剂或抗雄激素受体试剂选自氟他米特(Eulexin)、比卡鲁胺(Casodex)、尼鲁米特(Nilandron)和ASC-J9。
17.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述抗雄激素试剂或抗雄激素受体试剂是下式的化合物；或其药学上可接受的盐:
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述试剂是ASC-J9。
19.根据权利要求12-18中任一项所述的方法，其中所述抑制前列腺基底上皮细胞增殖的试剂选自雌激素受体β激动剂、甲基化试剂和AKT抑制剂。
20.根据权利要求14-19中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用两种或更多种抗雄激素试剂或抗雄激素受体试剂。
21.根据权利要求12-20中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用抑制基底上皮细胞增殖的两种或更多种试剂。
22.根据权利要求12-21中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用抗炎剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗炎剂选自抗单核细胞趋化蛋白I (抗-CCL2)单克隆抗体、 抗-CCL3单克隆抗体和抗-CCL4单克隆抗体。
【文档编号】A61P35/00GK103813788SQ201280032675
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年5月3日 优先权日:2011年5月3日
【发明者】C.常 申请人:罗切斯特大学