Egfr靶向疗法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗神经障碍的组合物和方法。特别地，本发明涉及作为用于治疗神经障碍的临床靶的EGFR。
【专利说明】EGFR靶向疗法
发明领域
[0001]本发明涉及用于治疗神经障碍的组合物和方法。特别地，本发明涉及作为用于治疗神经障碍的临床靶的EGFR。
[0002]发明背景
在神经损伤后的慢性和/或神经性疼痛是全世界主要的健康问题。神经性疼痛(NP)由躯体感觉系统的原发性损害或疾病引起(Jenwn TS‘ Iiamn R, Haanpaa M 等人，Λ mnv dcfiniii?n of ne卵,p—m’ pain.Pain 2(J11 ;152:22(Μ-5
)。并不罕见地，它的严重性、慢性，和对于NP的目前药物疗法的不良的副作用与益处的比
{列(Dworkin RlL Au overview of neurpalhic pain.:
xyndroiiiCK.symptumK, %mm.ami several nwvhankins, Clin j Vmn 2002;18:343-9; Finnerup NI!,
Sindmp SIL Jensen 1DL The evidence for pharmacologicaI ta^tment of oeuropalhic pain, Fain
2010:150:573^1 )导致患者中的严重受损的躯体功能和心理功能
(Jensen Mil (IimlroIT Mlk Ilworkin RI 1.Yhc inipacl of nctiixipulhic pain on heallh-
mkilcil quality ofliie: review md iinpliciitions.Neumbgy 2iKl7;f>H:117K-82 )。在一般人群中，NP 的发生率估计为 1% ( Dielenian Jft Kerkkian J, Huygcn VL
Bouiiiii PA.Sturkenbiiom Ineitkmcxj raiu^ md iruatineni of neiiropmhic pain amdition^ inthe general pnpulation.Fain ；!随:137:麵-8 )，并且逐渐升高(Dworkin,同上)。所产生的中度到重度慢性 NP 的流行率为 5% ( llouhassira fX Lanlcr1-Minet M Aiial N,
Laurenf Ba 1bubi>ul V.Prevalence of chronic pain with n^umpaihk chanicieristies in the genera]
piiputaion.Pain 2IXW: 136:38(1-7 ),使得它成为全世界常见和难克服的健康问题。
[0003]尽管NP有众多的病因，但与起源无关，它的持续机制看起来涉及神经元、神经胶质细胞和免疫细胞的相互作用(Sdwl/j,Wm?lf
CL He neuropuihic pain lriad: neun/ms.1nimune cells and glut Nni Netmmn 20(>7; til:1361-S
)。这些细胞之间的通讯已归于经由丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)蛋白质家族的信号转导
(Jj KR, Cicrem KWi, MWcangui M Slfidiafi/ (道.ΜΛΡ hna.se ajml pam.1toiii Hc% Mev 2MFJ;Wi;l554K )。
[0004]神经性疼痛是通常伴随组织损伤的复杂的慢性疼痛状态。对于神经性疼痛，神经纤维自身可以是损害的、功能失调的或受损的。这些损害的神经纤维对其他疼痛中心发送不正确的信号。神经纤维损伤的影响包括在损伤部位和损伤周围区域处的神经功能中的变化。一些神经性疼痛研究表明非类固醇抗炎药例如萘普生(Aleve)或布洛芬(Motrin)的使用可减轻疼痛。一些人可能需要更强的止痛药例如含有吗啡的那些。抗惊厥药和抗抑郁药看起来在一些情况下起作用。如果涉及另一种状况例如糖尿病，则对该病症的更佳管理可以缓和疼痛。
[0005]在难以治疗的情况下，疼痛专家可以使用侵入性或可植入装置疗法来管理疼痛。对涉及神经性疼痛生成的神经的电刺激也可以控制疼痛症状。
[0006]不幸的是，神经性疼痛通常对标准疼痛治疗响应不良，并且偶然地可以随着时间而变得更糟而不是变得更好。对于一些人，它可以导致严重的残疾。目前治疗的特征在于令人不满意的副作用与利益比。
[0007]因此，迫切需要靶向神经障碍例如神经性疼痛的另外疗法。
[0008]发明概述
本发明涉及用于治疗神经障碍的组合物和方法。特别地，本发明涉及作为用于治疗神经障碍的临床靶的EGFR。
[0009]相应地，在一些实施方案中，本发明提供了治疗具有神经障碍的受试者的方法，其包括给所述受试者施用抑制EGFR多肽的至少一种生物学功能的试剂。在一些实施方案中，受试者显示出神经障碍的症状，并且所述施用所述试剂减少或调节所述神经障碍的症状。在一些实施方案中，所述试剂是与所述EGFR多肽特异性结合的抗原结合蛋白质。在一些实施方案中，所述抗原结合蛋白质选自贝伐珠单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、可那木单抗(conatumumab)、盖尼塔单抗(ganitumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、奈昔木单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥木单抗(ri1tumumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)和扎鲁木单抗(zalutumumab)。在一些实施方案中，所述抗原结合蛋 白质优选地选自西妥昔单抗或帕尼单抗。在一些实施方案中，所述试剂是小分子药物。在一些实施方案中，所述小分子药物选自阿法替尼(afatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(Iapatinib)、来那替尼(neratinib)和凡德他尼(vandetanib)。在一些实施方案中，所述小分子药物优选地选自吉非替尼和厄洛替尼。在一些实施方案中，所述受试者在动物中。在一些实施方案中，所述动物是人。在一些实施方案中，所述受试者不具有癌症或先前未就癌症进行治疗。在一些实施方案中，所述神经障碍是神经性疼痛。在一些实施方案中，所述神经障碍选自疼痛、坐骨神经痛、多发性硬化、抑郁、痴呆、帕金森氏病、中风、轴突切断(axotomia)、和缺血或再灌注损伤、唐氏综合症和孤独症。在一些实施方案中，所述抑制EGFR多肽的至少一种生物学功能的试剂与至少另外的治疗剂共施用。在一些实施方案中，所述至少另外的治疗剂选自非留体抗炎药、甾体抗炎药、基于阿片类物质的药物、抗抑郁药、抗惊厥药、抗癫痫药、抗焦虑药和大麻类物质(cannibinoids)及其组合。
[0010]在一些实施方案中，本发明提供了治疗神经障碍的方法，其包括给显示出神经障碍症状的受试者施用抑制EGFR多肽的至少一种生物学功能的试剂，其中所述施用减少、调节或消除所述症状。在一些实施方案中，所述抑制EGFR多肽的至少一种生物学功能的试剂与至少另外的治疗剂共施用。在一些实施方案中，所述至少另外的治疗剂选自非甾体抗炎药、甾体抗炎药、基于阿片类物质的药物、抗抑郁药、抗惊厥药、抗癫痫药、抗焦虑药和大麻类物质及其组合。
[0011]在一些实施方案中，本发明提供了抑制EGFR的至少一种生物学功能的试剂用于治疗神经障碍的用途。在一些实施方案中，所述神经障碍选自神经性疼痛、坐骨神经痛、多发性硬化、抑郁、痴呆、帕金森氏病、中风、缺血或再灌注损伤、轴突切断、唐氏综合症和孤独症。在一些实施方案中，所述试剂是与所述EGFR多肽特异性结合的抗原结合蛋白质。在一些实施方案中，所述抗原结合蛋白质选自贝伐珠单抗、西妥昔单抗、可那木单抗、盖尼塔单抗、马妥珠单抗、奈昔木单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗、利妥木单抗、曲妥珠单抗和扎鲁木单抗。在一些实施方案中，所述抗原结合蛋白质优选地选自西妥昔单抗或帕尼单抗。在一些实施方案中，所述试剂是小分子药物。在一些实施方案中，所述小分子药物选自阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来那替尼和凡德他尼。在一些实施方案中，所述小分子药物优选地选自吉非替尼和厄洛替尼。在一些实施方案中，所述抑制EGFR多肽的至少一种生物学功能的试剂与至少另外的治疗剂共施用。在一些实施方案中，所述至少另外的治疗剂选自非留体抗炎药、留体抗炎药、基于阿片类物质的药物、抗抑郁药、抗惊厥药、抗癫痫药、抗焦虑药和大麻类物质及其组合。在一些实施方案中，所述施用或共施用减少或调节所述神经障碍的症状。
[0012]另外的实施方案在本文中描述。
[0013]【专利附图】
【附图说明】
图1 a-d提供了根据本发明的治疗的图形描绘。a)病例2。描绘患者右手中CRPSl的典型的异常的持久性的照片。用EGFR抑制剂西妥昔单抗的治疗缓解她的NP，但不影响潜在状况的血管舒缩的病理学。b)病例3。在最初缓解后，由于NP背痛的复发，手术后六周获得的磁共振图像。图像证实在患者的第五腰椎神经根周围的病理学瘢痕组织形成。c和d)病例4。在EGFR抑制之前c)和之后d)患者骨盆的计算机体层摄影术扫描。在扫描之间的间隔中，尽管不断生长的骨盆肿瘤日益侵入骶神经，但患者的NP仍得到完全缓解。
[0014]图2提供了在EGFR抑制引入前和后的BPI测量的图表。
[0015]定义
为了促进对本发明的理解，下文定义了许多术语和短语:` 如本文使用的，术语“神经性疼痛”指通常伴随组织损伤的复杂的慢性疼痛状态。神经性疼痛包括但不限于下述症状和疾病状态:神经卡压(nerve impingement)、1型和II型复杂区域性疼痛综合征、三叉神经痛、幻痛、糖尿病神经病变、脊髓损伤和由于即癌症、烧伤和创伤的神经损害。
[0016]如本文使用的，术语“抑制EGFR的至少一种生物活性”指降低EGFR的任何活性(例如包括但不限于本文描述的活性)的任何试剂，其经由直接接触EGFR蛋白质，接触EGFRmRNA或基因组DNA，引起EGFR多肽的构象变化，降低EGFR蛋白质水平，或干扰EGFR与信号转导配偶体如不同潜在配体的相互作用，并且影响EGFR靶基因的表达，所述配体包括但不限于EGF、TGF- α、神经调节蛋白、NGF和/或受体(包括但不限于HER1、HER2、HER3和HER4)的同二聚体和异二聚体。抑制剂还包括通过拦截上游信号转导分子间接调节EGFR生物活性的分子。
[0017]如本文使用的，术语“siRNA”指小干扰RNA。在一些实施方案中，siRNA包含长约18-25个核苷酸的双链体或双链区；通常siRNA含有在每条链的3’末端处的约二到四个未配对的核苷酸。siRNA的双链体或双链区的至少一条链与靶RNA分子基本上同源或基本上互补。与靶RNA分子互补的链是“反义链”；与靶RNA分子同源的链是“有义链”，并且还与siRNA反义链互补。siRNA还可以含有另外的序列；此类序列的非限制性例子包括连接序列或环，以及茎及其他折叠结构。siRNA看起来作为关键中间物在无脊椎动物和脊椎动物中的RNA干扰的触发中，以及在植物中的转录后基因沉默过程中的序列特异性RNA降解的触发中发挥作用。
[0018]术语“RNA干扰”或“RNAi”指通过siRNA的基因表达的沉默或降低。它是通过在其双链区中与被沉默的基因的序列同源的siRNA起始的，在动物和植物中的序列特异性、转录后基因沉默过程。所述基因可以对生物而言是内源或外源的，以整合到染色体内存在或存在于未整合到基因组内的转染载体中。基因的表达是完全或部分抑制的。RNAi还可以视为抑制靶RNA的功能；靶RNA的功能可以是完全或部分的。
[0019]如本文使用的术语“表位”指与特定抗体进行接触的抗原部分。
[0020]当蛋白质或蛋白质片段用于免疫接种宿主动物时，蛋白质的很多区域可以诱导与蛋白质上的给定区域或三维结构特异性结合的抗体的生产；这些区域或结构被称为“抗原决定簇”。抗原决定簇可以与完整抗原(即，用于引起免疫应答的“免疫原”)竞争结合抗体。
[0021]当在提及抗体和蛋白质或肽的相互作用中使用时，术语“特异性结合”意指相互作用依赖于蛋白质上的特定结构(即，抗原决定簇或表位)的存在；换言之，抗体识别且结合特定蛋白质结构而不是一般而言的蛋白质。例如，如果抗体对于表位“A”是特异性的，则在含有标记的“A”和抗体的反应中含有表位A (或游离的未标记的A)的蛋白质的存在将减少与抗体结合的标记的A的量。
[0022]如本文使用的，当在提及抗体和蛋白质或肽的相互作用中使用时，术语“非特异性结合”和“背景结合”指不依赖于特定结构的存在的相互作用(即，抗体结合一般而言的蛋白质而不是特定结构例如表 位)。
[0023]如本文使用的，术语“受试者”指其将成为特定治疗的接受者的任何动物(例如哺乳动物)，包括但不限于人、非人灵长类动物、啮齿类动物等。一般地，术语“受试者”和“患者”在本文中提及人受试者中可互换使用。
[0024]如本文使用的，术语“非人动物”指所有非人动物包括但不限于脊椎动物例如啮齿类动物、非人灵长类动物、绵羊、牛、反_动物、兔类动物、猪、山羊、马、犬、猫、鸟类等。
[0025]术语“基因”指包含多肽、前体或RNA(例如rRNA、tRNA)生产所需的编码序列的核酸(例如DNA)序列。多肽可以通过全长编码序列或通过编码序列的任何部分编码，只要保留全长或片段的所需活性或功能性质(例如酶促活性、配体结合、信号转导、免疫原性等)。该术语还包含结构基因的编码区以及在任一末端上以约I kb或更多的距离邻近定位在于编码区的5’和3’末端上的序列，从而使得该基因对应于全长mRNA的长度。定位在编码区的5’且存在于mRNA上的序列被称为5’非翻译序列。定位在编码区的3’或下游且存在于mRNA上的序列被称为3’非翻译序列。术语“基因”包含基因的cDNA和基因组形式。基因的基因组形式或克隆含有由被称作“内含子”或“间插区”或“间插序列”的非编码序列间断的编码区。内含子是转录成核RNA(hnRNA)的基因区段；内含子可以含有调节元件例如增强子。内含子从核或初级转录物中去除或“剪切掉”；内含子因此不存在于信使RNA (mRNA)转录物中。mRNA在翻译过程中起作用，以指定在新生多肽中的序列或氨基酸次序。
[0026]如本文使用的，术语“基因表达”指通过基因“转录”(即，经由RNA聚合酶的酶促作用)将基因中编码的遗传信息转换成RNA (例如mRNA、rRNA、tRNA或snRNA)的过程，且对于蛋白质编码基因，通过mRNA的“翻译”转换成蛋白质。基因表达可以在过程中的许多阶段进行调节。“上调”或“活化”指增加基因表达产物(即RNA或蛋白质)的生产的调节，而“下调”或“抑制”指降低生产的调节。参与上调或下调的分子(例如转录因子)通常分别称为“激活物”和“阻遏物”。
[0027]“氨基酸序列”和术语例如“多肽”或“蛋白质”不意欲将氨基酸序列限制至与所述蛋白质分子相关的完整的、天然氨基酸序列。
[0028]如本文使用的，术语“天然蛋白质”是指不含由载体序列编码的氨基酸残基的蛋白质；即，天然蛋白质仅含有如蛋白质在自然界中发生的在其中发现的那些氨基酸。天然蛋白质可以通过重组方法产生或可以从天然存在的来源中分离。
[0029]如本文使用的，当提及蛋白质(如在“给定蛋白质的部分”中)时，术语“部分”指该蛋白质的片段。片段的大小可以在从四个氨基酸残基至整个氨基酸序列减去一个氨基酸的范围。
[0030]如本文使用的，术语“体外”指人工环境和在人工环境内发生的过程或反应。体外环境可以由试管和细胞培养组成，但不限于此。术语“体内”指天然环境(例如动物或细胞)，和在天然环境内发生的过程或反应。
[0031]术语“测试化合物”和“候选化合物”指任何化学实体、药剂、药物等，其为用于治疗或预防身体机能的疾病、病、不适或病症(例如神经障碍)的候选物。测试化合物包含已知和潜在的治疗化合物。测试化合物可以使用本文描述的筛选方法通过筛选测定为治疗性的。在一些实施方案中，测试化合物包括反义化合物。
[0032]如本文使用的，术语“样品”以其最广泛的含义使用。在一个含义中，它意欲包括得自任何来源的试样或培养物，以及生物和环境样品。生物样品可以得自动物(包括人)且包含流体、固体、组织和气体。生物样品包括血液制品例如血浆、血清等。环境样品包括环境材料例如表面物质、土壤、水、结晶和工业样品。然而，此类例子不应解释为限制可应用于所述组合物和方法的样品类型`。
[0033]发明详述
本发明涉及用于治疗神经障碍的组合物和方法。特别地，本发明涉及作为用于治疗神经障碍的临床靶的EGFR。
[0034]1.治疗应用
本发明涉及用于治疗神经障碍的组合物和方法。特别地，本发明涉及作为用于治疗神经障碍的临床靶的EGFR。
[0035]EGF-MAPK-信号转导在神经元和神经胶质细胞中响应损伤或功能障碍而活化。EGFR的抑制可以中断负反馈环，从而减轻来自神经障碍的症状，如(疼痛、神经性疼痛、MS、抑郁、痴呆、帕金森氏病、中风、轴突切断等)。尤其在神经性疼痛中，神经纤维对于疼痛的病理致敏被抑制。
[0036]认为在中枢神经、脊神经和周围神经中，以及在周围神经胶质和中枢神经胶质例如星形细胞和许旺细胞中，经由三个途径ERK、p38和JNK，通过MAPK信号转导生成且持续
归因于神经损伤的疼痛(Ji KK, (k;n;;iu MWi, MiiIcarifio
Sfnchart/ (?Κ, ΜΛΡ kinase aiini pain, liruin Kes RcvI );I35-4K )。此外，在
神经元细胞、神经胶质细胞和免疫细胞之间的通讯是神经性疼痛中确定的致病因子
【权利要求】
1.一种治疗具有神经障碍的受试者的方法，其包括给所述受试者施用抑制EGFR多肽的至少一种生物学功能的试剂。
2.权利要求1的方法，其中所述受试者显示出神经障碍的症状，并且所述试剂的所述施用减少或调节所述神经障碍的症状。
3.权利要求1的方法，其中所述试剂是与所述EGFR多肽特异性结合的抗原结合蛋白质。
4.权利要求3的方法，其中所述抗原结合蛋白质选自贝伐珠单抗、西妥昔单抗、可那木单抗、盖尼塔单抗、马妥珠单抗、奈昔木单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗、利妥木单抗、曲妥珠单抗和扎鲁木单抗。
5.权利要求3的方法，其中所述抗原结合蛋白质选自西妥昔单抗或帕尼单抗。
6.权利要求1的方法，其中所述试剂是小分子药物。
7.权利要求6的方法，其中所述小分子药物选自阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来那替尼和凡德他尼。
8.权利要求6的方法，其中所述小分子药物选自吉非替尼和厄洛替尼。
9.权利要求1的方法，其中所述受试者是动物。
10.权利要求1的方法，其中所述动物是人。
11.权利要求10的方法，其中所述神经障碍是神经性疼痛。
12.权利要求10的方法，其中所述神经障碍选自疼痛、坐骨神经痛、多发性硬化、抑郁、痴呆、帕金森氏病、中风、轴突切断、和缺血或再灌注损伤、唐氏综合症和孤独症。
13.权利要求1的方法，其中所述抑制EGFR多肽的至少一种生物学功能的试剂与至少另外的治疗剂共施用。
14.权利要求13的方法，其中所述至少另外的治疗剂选自非甾体抗炎药、甾体抗炎药、基于阿片类物质的药物、抗抑郁药、抗惊厥药、抗癫痫药、抗焦虑药和大麻类物质及其组合。
15.一种治疗神经障碍的方法，其包括给显示出神经障碍症状的受试者施用抑制EGFR多肽的至少一种生物学功能的试剂，其中所述施用减少、调节或消除所述症状。
16.权利要求15的方法，其中所述抑制EGFR多肽的至少一种生物学功能的试剂与至少另外的治疗剂共施用。
17.权利要求16的方法，其中所述至少另外的治疗剂选自非甾体抗炎药、甾体抗炎药、基于阿片类物质的药物、抗抑郁药、抗惊厥药、抗癫痫药、抗焦虑药和大麻类物质及其组合。
18.抑制EGFR的至少一种生物学功能的试剂用于治疗神经障碍的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述神经障碍选自神经性疼痛、坐骨神经痛、多发性硬化、抑郁、痴呆、帕金森氏病、中风、缺血或再灌注损伤、轴突切断、唐氏综合症和孤独症。
20.权利要求18或19的用途，其中所述试剂是与所述EGFR多肽特异性结合的抗原结合蛋白质。
21.权利要求20的用途，其中所述抗体选自贝伐珠单抗、西妥昔单抗、可那木单抗、盖尼塔单抗、马妥珠单抗、奈昔木单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗、利妥木单抗、曲妥珠单抗和扎鲁木单抗。
22.权利要求 21的用途，其中所述抗体优选地选自西妥昔单抗或帕尼单抗。
23.权利要求18或19的用途，其中所述试剂是小分子药物。
24.权利要求23的用途，其中所述小分子药物选自阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来那替尼和凡德他尼。
25.权利要求24的用途，其中所述小分子药物优选地选自吉非替尼和厄洛替尼。
26.权利要求18-25中任一项的用途，其中所述抑制EGFR多肽的至少一种生物学功能的试剂与至少另外的治疗剂共施用。
27.权利要求26的用途，其中所述至少另外的治疗剂选自非甾体抗炎药、甾体抗炎药、基于阿片类物质的药物、抗抑郁药、抗惊厥药、抗癫痫药、抗焦虑药和大麻类物质及其组合。
28.权利要求18-27中任一项的用途，其中所述施用或共施用减少或调节所述神经障碍的症 状。
【文档编号】A61K39/395GK103813805SQ201280033570
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年7月5日 优先权日:2011年7月6日
【发明者】C.克尔斯滕, M.G.卡梅伦, S.姆贾兰 申请人:索兰徳特医院