含src同源区2蛋白酪胺酸磷酸酶-1增效剂及其治疗方法
【专利摘要】本发明提供式I、II或III的新颖化合物，该化合物具有含Src同源区-2的蛋白酪胺酸磷酸酶-1（SHP-1）的促进剂活性。本发明还提供使用该式I、II或III的化合物的治疗方法。
【专利说明】含SRC同源区2蛋白酪胺酸磷酸酶-1增效剂及其治疗方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种具有含Src同源区-2的蛋白酪胺酸磷酸酶-1 (SHP-1)促进剂活性的新颖化合物，以及使用该化合物的治疗方法。
【背景技术】
[0002]SHP-1，一种带有二个Src同源区2(SH2)结构区域的蛋白酪胺酸磷酸酶，是一种对不同的细胞内信号分子的调节剂，例如信号转导因子和转录激活因子3(STAT3)、KIT、CD22、CD5、CD72、SHPS-1、--ΜΡ(金属蛋白酶)、CDK2、p27、SRC、ZAP70、介白素 IO(IL-1O)、NF_k B、Lck、3BP2、Lyn，以及细胞周期素Dl。
[0003]STAT3是一种由调制目标基因的表现来调节细胞生长和存活的转录因子。它在许多癌症中作为构成型活化的致癌基因，包含肝癌、肺癌、头部及颈部、前列腺癌、乳癌、骨髓癌以及白血病。SHP-1是STAT3活性的一个关键调节因子。从机构的观点来看，SHP-1显现蛋白磷酸酶的活性，进而减少磷酸化-STAT3 (P-STAT3)的浓度，并随后阻断P-STAT3的二聚合作用。因此，目标基因的表现，例如由STAT3转录的细胞周期素Dl以及生存素，明显地减少。此外，SHP-1蛋白以及SHP-1mRNA的研究显示，在大部份的癌细胞中SHP-1的表现量低；且在癌细胞中SHP-1基因表现的增加导致细胞生长的抑制，这意味着SHP-1基因具有肿瘤抑制因子的作用。从药物发现的观点来看，开发一种可以减少P-STAT3以及增加SHP-1浓度的小分子是一个很有前景的癌症治疗方向。SHP-1并且在骨骼再成型中扮演一个重要的角色，骨骼再成型是一种造骨细胞形成骨骼以及噬骨细胞再吸收骨骼的过程。SHP-1的功能丧失造成噬骨细胞活性的增加且最终导致骨质疏松症。因此，增强SHP-1的活性可能是对骨质疏松症患者的一种治疗方向。此外，SHP-1的增加对于多发性硬化症患者的巨噬细胞而言是有益的。
【发明内容】
[0004]本发明是基于意外地发现新设计的化合物可作为SHP-1促进剂以及具有减少P-STAT3的能力，且对于治疗某些疾病，如癌症，是有用的。特定而言，本发明的化合物并不阻断如Raf-1以及VEGFR2等激酶的活性。
[0005]具体而言，在一方面，本发明提供一种式I的化合物
[0006]
【权利要求】
1.一种化合物，具有如式I的结构
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该RpR2以及R3各自独立，为氢、可经取代的低碳烷基、-(C) mNHC ⑴ NH (C) nRa-、- (C) PNHC ⑴ Rb-、- (C) qNHS (O) 2RC 或-(C) SNH (C) tRe。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中该RaApRc^Rd以及Re各自独立，为苯基或萘基，这些基团可经I至3个选自卤素、可经取代的低碳烷基(例如经卤素取代的低碳烷基，如三氟甲基)、可经取代的烷氧基(例如经卤素取代的低碳烷氧基，如三氟甲基)以及可经取代的芳氧基(例如经氰基取代的苯氧基)所组成的群组中的基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物为SC-l、SC-48、SC-49、SC-54、SC-55、SC-56、SC-58、SC-43、SC-44、SC-45、SC-50、SC-51、SC-52、SC-59、SC-60 以及 SC-40 之一。
5.一种化合物，具有如式II (a)、11(b)或II (c)的结构
6.根据权利要求5所述的化合物，其中该&、R5以及R6各自独立，为氢、可经取代的低碳烷基、-(C) mNHC ⑴ NH (C) nRa-、- (C) PNHC ⑴ Rb-、- (C) qNHS (O) 2RC 或-(C) SNH (C) tRe。
7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中该RaApRc^Rd以及Re各自独立，为苯基或萘基，这些基团可经I至3个选自卤素、可经取代的低碳烷基(例如经卤素取代的低碳烷基，如三氟甲基)、可经取代的烷氧基(例如经卤素取代的低碳烷氧基，如三氟甲基)以及可经取代的芳氧基(例如经氰基取代的苯氧基)所组成的群组中的基取代。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中该化合物为SC-31、SC-32、SC-33、SC-34以及SC-35 之一。
9.一种化合物，具有如式III的结构
10.根据权利要求9所述的化合物，其中该R7各自独立，为氢、可经取代的低碳烷基、-(C) mNHC (X) NH (C) nRa-、- (C) PNHC (X) Rb-、- (C) qNHS (O) 2RC 或-(C) SNH (C) tRe。
11.根据权利要求9或10所述的化合物，其中该Ra、Rb、Re、Rd以及Re各自独立，为苯基或萘基，这些基团可经I至3个选自卤素、可经取代的低碳烷基(例如经卤素取代的低碳烷基，如三氟甲基)、可经取代的烷氧基(例如经卤素取代的低碳烷氧基，如三氟甲基)以及可经取代的芳氧基(例如经氰基取代的苯氧基)所组成的群组中的基取代。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中该化合物为SC-36、SC-37以及SC-38之一。
13.一种医药组合物，包含在根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，以及药理上可接受的载剂。
14.一种用于增加含Src同源区-2的蛋白酪胺酸磷酸酶-1 (SHP-1)在细胞内表现的医药组合物，包含在根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，以及药理上可接受的载剂。
15.一种用于治疗以含Src同源区-2的蛋白酪胺酸磷酸酶-1 (SHP-1)减少为特征的疾病或病症的医药组合物，包含在根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，以及一药理上可接受的载剂。
16.一种用于增加含Src同源区-2的蛋白酪胺酸磷酸酶-1 (SHP-1)在细胞内表现的方法，包含将该细胞与有效量的在根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或根据权利要求13所述的医药组合物接触。
17.一种用于在需要含Src同源区-2的蛋白酪胺酸磷酸酶-1 (SHP-1)的个体中治疗以SHP-1表现量减少为特征的疾病或病症的方法，包含将在根据权利要求1至11任一项所述的化合物或根据权利要求13所述的医药组合物以有效量投至该个体。
18.根据权利要 求16所述的方法，其中该以SHP-1表现量减少为特征的疾病或病症为癌症或骨质疏松症。
19.根据权利要求18所述的方法，其中该癌症为肝癌(如肝癌、白血病、肺癌、乳癌、肾癌、甲状腺癌、结肠癌、头部及颈部癌症)。
20.一种用于制造治疗以SHP-1表现量减少为特征的疾病或病症的药剂的根据权利要求I至11中任一项所述的化合物的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中该以SHP-1表现量减少为特征的疾病或病症为癌症或骨质疏松症。
22.根据权利要求21所述的用途，其中该癌症为肝癌(如肝癌、白血病、肺癌、乳癌、肾癌、甲状腺癌、结肠癌、头部及颈部癌症)。
【文档编号】A61K31/075GK104010501SQ201280038359
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2012年8月3日 优先权日:2011年8月3日
【发明者】萧崇玮, 陈昆锋 申请人:萧崇玮, 陈昆锋