药物组合物，治疗方法及其用途

药物组合物，治疗方法及其用途
【专利摘要】本发明涉及使用SGLT-2抑制剂在例如诊断患有代谢障碍和相关病症的患者中治疗或预防肾损伤和/或并发症。
【专利说明】药物组合物，治疗方法及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及使用SGLT-2抑制剂在例如诊断患有代谢障碍和相关病症的患者中治疗或预防肾损伤和/或并发症(如肾病)。
[0002]发明背景
[0003]肾为扁豆形器官，其位于后背近中部。每一个肾脏内约100万个称为肾元的微小结构来过滤血液。它们除去废物和多余的水，这些废物和水成为尿。肾元损伤代表肾病的一种形式。该损伤可导致肾脏不能除去废物。一些损伤，例如与过度滤过相关的损伤，可在数年缓慢出现，最初常无明显症状。
[0004]“过度滤过学说”是指对有限肾储备的过度需求导致肾脏的适应性变化并最终导致肾脏的病理性变化，该变化最终导致“肾元耗竭”。在单个肾元水平，假定过度过滤是导致肾小球内高压进展成蛋白尿并随后进展成肾小球滤过率(GFR)降低的事件链的早期环节。因此，基于该假说，这样的发现表示随后肾损伤的风险且可根据肾损伤的早期表象(常称为过度滤过期)进行分类。这类肾过度滤过可导致早期肾小球病变和微量白蛋白尿，微量白蛋白尿本身可导致大量白蛋白尿和晚期肾病。
[0005]已在肾脏移植受体和供体，以及因获得性肾病进行单侧肾切除的患者和糖尿病患者中非常充分地评价了过度滤过对肾功能减退的影响(Magee等人Diabetologia2009;52:691 - 697)。理论上，功能性肾元数目的任何降低，无论是遗传诱导、手术诱导还是获得性肾 病诱导的，均会导致适应性肾小球高压和过度滤过。而且，已显示即使肾脏包块是完整的，过度滤过也会在某些病理生理情况如糖尿病中出现。
[0006]因此，医学上需要对肾过度滤过损伤有良好疗效的方法、药物和药物组合物。

【发明内容】

[0007]本发明提供在有需要的患者中预防、延迟或治疗肾过度滤过损伤或延缓肾过度滤过损伤进展的方法，其特征在于向所述患者给予包含SGLT-2抑制剂的药物组合物，其中所述SGLT-2抑制剂为1-氯-4-(β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃_3_基氧基)-苄基]-苯或其前药。一方面，所述患者为诊断有或显示有一种或多种以下病症的个体:
[0008](a)糖尿病；
[0009](b)先天性或获得性的阻塞性尿路病/肾病；
[0010](c)进行性慢性肾病(CKD)；
[0011](d)急性肾衰竭(ARF)；
[0012](e)肾移植受体；
[0013](f)肾移植供体；或
[0014](g)单侧全部或部分肾切除患者。
[0015]具体地，一方面，所述患者为诊断有或显示有糖尿病的个体。另一方面，所述患者为诊断有或显示有I型糖尿病或II型糖尿病的个体。另一方面，所述患者为诊断有或显示有其它类型糖尿病如青少年中的成年发病型糖尿病(MODY)或成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)的个体。另一方面，所述患者为诊断有或显示有前期糖尿病(pre-diabetes)的个体。
[0016]一方面，所述患者具有大于或等于125mL/min/l.73m2的肾小球滤过率。另一方面，所述患者具有大于或等于140mL/min/l.73m2的肾小球滤过率。
[0017]一方面，所述患者:
[0018](1)为诊断有一种或多种选自超重、肥胖症、内脏肥胖症和腹部肥胖症的病症的个体；
[0019](2)为显示有一种、两种或多种以下病症的个体:
[0020](a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100mg/dL,具体地大于125mg/dL ；
[0021](b)餐后血浆葡萄糖大于或等于140mg/dL ；
[0022](c) HbAlc值大于或等于6.0%，具体地大于或等于6.5%，具体地大于或等于8.0% ；或
[0023](3)为存在一种、两种、三种或多种以下病症的个体:
[0024](a)肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，
[0025](b)甘油三酯血液浓度≥150mg/dL,
[0026](c)女性患者中HDL-胆固醇血液浓度<40mg/dL和男性患者中HDL-胆固醇血液浓度 <50mg/dL,
[0027](d)收缩压≥130mm Hg 和舒张压≥ 85mm Hg,
[0028](e)空腹血糖浓度≥100mg/dL ;或
[0029](4)为患有病态肥胖症的个体。
[0030]一方面，所述药物组合物还包含一种或多种药学可接受的载体。一方面，所述药物组合物包含所述SGLT-2抑制剂的范围约1Omg至25mg。一方面,所述药物组合物包含IOmg或25mg的所述SGLT-2抑制剂。
[0031]在另一项实施方案中，本发明提供在有需要的患者中预防、延迟或治疗选自以下的病症或障碍或延缓选自以下的病症或障碍进展的方法:过度滤过性糖尿病肾病、肾过度滤过、肾小球过度滤过、肾同种异体移植过度滤过、代偿性过度滤过(例如手术导致肾实体减少后)、过度滤过性慢性肾病、过度滤过性急性肾衰竭、与阻塞性尿路病/肾病相关的代偿性过度滤过和病态肥胖症，其特征在于向所述患者给予包含SGLT-2抑制剂的药物组合物，其中所述SGLT-2抑制剂为1-氯-4-(β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)_苄基]-苯或其前药。一方面，所述患者为诊断有或显示有一种或多种以下病症的个体:
[0032](a)糖尿病；
[0033](b)先天性或获得性的阻塞性尿路病/肾病；
[0034](c)进行性慢性肾病(CKD)；
[0035](d)急性肾衰竭(ARF)；
[0036](e)肾移植受体；
[0037](f)肾移植供体；或
[0038](g)单侧全部或部分肾切除患者。[0039]具体地，一方面，所述患者为诊断有或显示有糖尿病的个体。另一方面，所述患者为诊断有或显示有I型糖尿病或II型糖尿病的个体。另一方面，所述患者为诊断有或显示有其它类型糖尿病如青少年中的成年发病型糖尿病(MODY)或成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)的个体。另一方面，所述患者为诊断有或显示有前期糖尿病(pre-diabetes)的个体。
[0040]一方面,所述患者具有大于或等于125mL/min/l.73m2的肾小球滤过率。另一方面，所述患者具有大于或等于140mL/min/l.73m2的肾小球滤过率。
[0041]一方面,所述患者:
[0042](I)为诊断有一种或多种选自超重、肥胖症、内脏肥胖症和腹部肥胖症的病症的个体；或
[0043](2)为显示有一种、两种或多种以下病症的个体:
[0044](a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100mg/dL,具体地大于125mg/dL ；
[0045](b)餐后血浆葡萄糖大于或等于140mg/dL ；
[0046](c) HbAlc值大于或等于6.0%，具体地大于或等于6.5%，具体地大于或等于8.0% ；
[0047](3)为存在一种、两种、三种或多种以下病症的个体:
[0048](a)肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，
[0049](b)甘油三酯血液浓度≥150mg/dL,
[0050](c)女性患者中HDL-胆固醇血液浓度<40mg/dL和男性患者中HDL-胆固醇血液浓度 <50mg/dL,
[0051](d)收缩压> 130mm Hg 和舒张压> 85mm Hg,
[0052](e)空腹血糖浓度≥100mg/dL ;或
[0053](4)为患有病态肥胖症的个体。
[0054]一方面，所述药物组合物还包含一种或多种药学可接受的载体。一方面，所述药物组合物包含所述SGLT-2抑制剂的范围约IOmg至25mg。一方面,所述药物组合物包含IOmg或25mg的所述SGLT-2抑制剂。
[0055]此外，本发明涉及本文所述的SGLT-2抑制剂，其用于上文和下文所述的方法中，以及所述SGLT-2抑制剂在制备用于上文和下文所述的方法中的药物中的用途。
[0056]本发明还涉及本发明的药物组合物，其用于上文和下文所述的方法中，以及本发明的药物组合物在制备用于上文和下文所述的方法中的药物中的用途。
[0057]具体地，一方面，本发明提供本文所述的SGLT-2抑制剂或药物组合物，其用于预防、延迟或治疗肾过度滤过性损伤或延缓肾过度滤过性损伤的进展。另一方面，本发明提供本文所述的SGLT-2抑制剂或药物组合物用于预防、延迟或治疗选自以下的病症或障碍或延缓选自以下的病症或障碍的进展:过度滤过性糖尿病肾病、肾过度滤过、肾小球过度滤过、肾同种异体移植过度滤过、代偿性过度滤过(例如手术导致肾实体减少后)、过度滤过性慢性肾病、过度滤过性急性肾衰竭、与阻塞性尿路病/肾病相关的代偿性过度滤过和病态肥胖症。
[0058]另一方面，本发明提供本文所述的SGLT-2抑制剂或药物组合物在预防、延迟或治疗肾过度滤过性损伤或延缓肾过度滤过性损伤的进展中的用途。另一方面，本发明提供本文所述的SGLT-2抑制剂或药物组合物在预防、延迟或治疗选自以下的病症或障碍或延缓选自以下的病症或障碍的进展中的用途:过度滤过性糖尿病肾病、肾过度滤过、肾小球过度滤过、肾同种异体移植过度滤过、代偿性过度滤过(例如手术导致肾实体减少后)、过度滤过性慢性肾病、过度滤过性急性肾衰竭、与阻塞性尿路病/肾病相关的代偿性过度滤过和病态肥胖症。
[0059]定义
[0060]本发明的药物组合物的术语“活性成分”是指本发明的SGLT2抑制剂。本文“活性成分”有时也称为“活性物质”。
[0061]术语“过度滤过”定义为肾小球滤过率增加。一方面，将过度滤过定义为当使用下文所述方法测量时，全肾滤过率大于或等于125mL/min/l.73m2，具体地大于或等于140mL/min/1.73m2。还可将过度滤过定义为与绝对GFR相关，该绝对GFR是在校正性别、年龄、体重、身高并使用ACE抑制剂或ARB后大于研究人群的90%或95%(参见Melsom等人，DiabetesCare2011;D01:10.2337/dcll_0235)。
[0062]术语“肾小球滤过率(GFR) ”定义为单位时间内从肾(肾脏)小球毛细血管滤过进入鲍曼氏囊的液体的体积。它指示总体的肾功能。肾小球滤过率(GFR)可通过测量任何在血液中有稳定浓度并自由滤过但既不被肾重吸收也不被肾分泌的化学物质来计算。因此，所测量的滤过率是尿液中该物质的量，所述尿液源于可计算体积的血液。GFR通常以体积每单位时间(例如，毫升每分钟)为单位记录，并可使用下式计算:
[0063]GFR=(尿液浓度X尿液体积)/血浆浓度
[0064]GFR可通过向血浆中注射胰岛素来测量。因为胰岛素在肾小球滤过后既不被肾重吸收也不被肾分泌，因此其排泄率与水和溶质通过肾小球滤器的滤过率成正比。正常值为:GFR=90-125mL/min/l.73m2，具体地 GFR=100-125mL/min/l.73m2。另一种测定 GFR 的原理涉及测量51Cr-EDTA、[1251]碘酞酸盐或磺海醇。
[0065]“估算的肾小球滤过率(eGFR) ”定义为衍生自基于本领域公知的血清肌酐值(例如慢性肾脏病流行病学合作研究(CKD-EPI)公式、Cockcroft-Gault式或肾病膳食改良(MDRD)公式)的筛选。
[0066]具有正常肾功能的受试者被定义为eGFR≥ 90ml/min。具有轻度肾功能损伤的受试者被定义为eGFR≥60且<90ml/min。具有中度损伤的受试者被定义为eGFR≥30且<60ml/min。具有重度损伤的受试者被定义为eGFR≥15且<30ml/min。
[0067]术语“肾过度滤过损伤”定义为主要由肾过度滤过引起的肾损伤的表现，其常为导致进一步肾损伤的事件链的早期环节，这确认了在肾损伤的发病机制中过度滤过常与其它慢性肾病的危险因素起到协同作用。
[0068]人类患者的术语“体重指数”或“BMI”定义为体重(kg)除以身高(m)的平方，使得BMI的单位为kg/m2。
[0069]术语“超重”定义为欧洲人种的成年个体的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病症。在亚洲人种的患者中，术语“超重”定义为成年个体的BMI大于23kg/m2且小于25kg/m2的病症。术语 “超重”和“肥胖症前期”可互换使用。
[0070]术语“肥胖症”定义为欧洲人种的成年个体的BMI大于或等于30kg/m2的病症。根据WHO定义，术语肥胖症可如下分类:术语“ I级肥胖症”为BMI大于或等于30kg/m2但小于35kg/m2的病症；术语“II级肥胖症”为BMI大于或等于35kg/m2但小于40kg/m2的病症；术语“III级肥胖症”为BMI大于或等于40kg/m2的病症。在亚洲人种患者中，术语“肥胖症”定义为成年个体的BMI大于或等于25kg/m2的病症。在亚洲人中，肥胖可进一步如下分类:术语“I级肥胖症”为BMI大于或等于25kg/m2但小于30kg/m2的病症；术语“II级肥胖症”为BMI大于或等于30kg/m2的病症。
[0071]术语“内脏肥胖症”定义为测量到男性腰臀比大于或等于1.0而女性腰臀比大于或等于0.8的病症。其定义了胰岛素抵抗和前期糖尿病发展的风险。
[0072]术语“腹部肥胖症症”通常定义为男性腰围>40英寸或102cm和女性腰围>35英寸或94cm的病症(关于人群的正常范围，参见例如“Joint scientific statement (IDF,NHLBI, AHA, WHO, IAS, IASO).Circulation2009; 120:1640-1645”)。就日本种族(Japaneseethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖症症可定义为男性腰围> 85cm且女性腰围> 90cm(例如参见日本代谢综合征诊断调查委员会(investigating committee for thediagnosis of metabolic syndrome in Japan))?
[0073]本文术语“病态肥胖症”定义为一种欧洲种族的个体具有BMIMO或具有BMI>35且患有一种合并症如糖尿病或高血压的病症(参见世界卫生组织，Obesity:Preventing andManaging the Global Epidemic: Report on a WHO Consultation.World Health OrganTech Rep Ser.2000;894:1- xii, 1- 253)?
[0074]术语“血糖正常”定义为个体空腹血糖水平在正常范围，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于100mg/dL(5.6mmol/L)的情况，且餐后2小时血糖浓度低于140mg/dL。“空腹”一词具有医学术语的通常含义。
[0075]术语“高血糖症”定义为个体空腹血糖水平高于正常范围，即大于IOOmg/dL(5.6mmol/L)的病症。“空腹”一词具有医学术语的通常含义。
[0076]术语“低血糖症”定义为个体血糖水平低于正常范围，尤其小于70mg/dL(3.89mmol/L)的病症。
[0077]术语“餐后高血糖症”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/dL(ll.lmmol/L)的病症。
[0078]术语“空腹血糖异常”或“IFG”定义为个体空腹血糖水平或空腹血清葡萄糖浓度范围在100至125mg/dl (即5.6至6.9mmol/l)的病症。“正常空腹葡萄糖”个体的空腹葡萄糖浓度小于100mg/dl,即小于5.6mmol/l ο
[0079]术语“葡萄糖耐量降低”或“ IGT”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于140mg/dl (7.8mmol/L)且小于200mg/dL(ll.1 lmmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量(即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度)可以以空腹后摄取75g葡萄糖的后2小时，每分升血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来量度。“正常葡萄糖耐量”个体的餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度小于 140mg/dl (7.8mmol/L)。
[0080]术语“高胰岛素血症”定义为具有胰岛素抵抗且血糖正常或血糖不正常个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度高于无胰岛素抵抗且腰臀比〈1.0(男性)或〈0.8(女性)的正常瘦个体的病症。
[0081]术语“胰岛素敏感”、“胰岛素抵抗改善”或“胰岛素抵抗降低”同义且可互换使用。
[0082]术语“胰岛素抵抗”定义为其中需要循环胰岛素含量超过对葡萄糖刺激的正常反应以保持正常血糖状态的状态(Ford ES等人，JAMA.(2002)287:356-9)。测定胰岛素抵抗的方法为正常血糖-高胰岛素血症性钳夹试验(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamptest)。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群体的25%，则认为具有胰岛素抵抗(WHO定义)。比钳夹试验简易得多的是所谓的迷你模型(minimal model)，其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间，在固定时间间隔下测量血液中的胰岛素和葡萄糖浓度，且由此计算胰岛素抵抗。以此方法不可能区别肝胰岛素抵抗与外周胰岛素抵抗。
[0083]此外，可通过评定“胰岛素抵抗的稳态模型评定(HOMA-1R) ”得分(胰岛素抵抗的可靠指示)来定量胰岛素抵抗(即具胰岛素抵抗患者对疗法的反应)、胰岛素敏感性和高胰岛素血症(Katsuki A等人，Diabetes Care2001 ;24:362_5)。还参考了测定胰岛素敏感性的HOMA指数的方法(Matthews等人，Diabetologial985，28:412-19)、测定完整胰岛素原与胰岛素的比率的方法(Forst等人，Diabetes2003，52(增刊I):A459)和正常血糖钳夹研究。此外，可以胰岛素敏感性的可能取代来监测血衆脂连蛋白(adiponectin)含量。用下式计算通过稳态评定模型(HOMA)-1R得分对胰岛素抵抗的估算(Galvin P等人，DiabetMedl992 ；9:921-8): [0084]HOMA-1R=[空腹血清胰岛素(μ U/mL) ] X [空腹血糖(mmol/L) /22.5]
[0085]通常，在每天临床实践中使用其它参数评定胰岛素抵抗。优选地，使用例如患者的甘油三酯浓度，因为甘油三酯含量的增加与胰岛素抵抗的存在具显著相关性。 [0086]具发展IGT或IFG或II型糖尿病倾向的患者为那些具有高胰岛素血症且定义为胰岛素抵抗的血糖正常者。具有胰岛素抵抗的典型患者通常超重或肥胖。若可检测到胰岛素抵抗，则此为出现前期糖尿病的强力指示。因此，为了保持葡萄糖稳态，该个体可能需要健康个体2-3倍的胰岛素，否则将导致任何临床症状。
[0087]研究胰腺β细胞功能的方法与上文关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素抵抗的方法类似:可例如通过测定β细胞功能的HOMA指数(Matthews等人，Diabetologial985，28:412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比率(Forst等人，DiabeteS2003，52(增刊I):A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后胰岛素/C-肽分泌，或通过使用高血糖症钳夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建立迷你模型(Stumvoll等人，Eur J Clin Invest2001, 31:380-81)来测量β细胞功能的改善。
[0088]术语“前期糖尿病”为个体倾向于发展II型糖尿病的病症。前期糖尿病扩展了葡萄糖耐量降低的定义，使其包含具有空腹血糖在高正常范围(>100mg/dL)内(J.B.Meigs等人，DiabeteS2003 ；52 =1475-1484)且具有空腹高胰岛素血症(高血浆胰岛素浓度)的个体。美国糖尿病协会(American Diabetes Association)和美国国立糖尿病和消化与肾病石开究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)在共同发布的题为“The Prevention or Delay of Type2Diabetes”的状况报告中阐述认定前期糖尿病为严重威胁健康的科学和医学基础(Diabetes Care2002 ；25:742-749)。
[0089]可能具有胰岛素抵抗的个体为具有两种或多种以下特征的个体:1)超重或肥胖症、2)高血压、3)高脂血症、4) 一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或II型糖尿病。可通过计算HOMA-1R得分确定这些个体的胰岛素抵抗。出于本发明的目的，胰岛素抵抗定义为个体的HOMA-1R得分>4.0或HOMA-1R得分高于实验室进行葡萄糖和胰岛素分析所定义的正常上限或值高于参考人群的75%的临床病症。[0090]术语“II型糖尿病”定义为当在最少两次独立场合测量时个体空腹(例如，未摄入热量达8小时)血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dU6.94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。II型糖尿病也定义为其中个体具有HbAlc大于或等于6.5%、在口服葡糖糖耐量试验(OGTT)中两小时血浆葡萄糖浓度大于或等于200g/dL(ll.1 mmol/1)或随机葡萄糖浓度大于或等于200g/dL(ll.1 mmol/1)合并高血糖症或高血糖危象的典型症状的病症。若无明确的高血糖症，如同大多数诊断试验，应当重复糖尿病诊断的试验结果以排除试验误差。应当使用美国国家糖化血红蛋白标准化计划(NGSP)认定的且标准化的或对于糖尿病控制和并发症试验(DCCT)参考分析可跟踪的方法进行HbAlc评定。若进行0GTT，则糖尿病患者的血糖含量将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg葡萄糖(11.lmmol/1)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹最少8小时、通常10-12小时后向待测患者口服给予75g葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前和摄取葡萄糖之后I小时和2小时记录血糖含量。在健康个体中，摄取葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血衆60mg至IIOmg,摄取葡萄糖后I小时,将小于200mg/dL,且摄取后2小时,将小于140mg/dL。若摄取后2小时,值为140mg至200mg,则此被视为异常葡萄糖耐量。
[0091]术语“晚期II型糖尿病”包括长期糖尿病、继发性药物失效、具胰岛素疗法适应症且可能进展成微血管和大血管并发症(例如糖尿病肾病或冠心病(CHD)的患者。
[0092]术语“I 型糖尿病”定义为受试者在存在对胰腺β细胞或胰岛素的自身免疫(观测对胰腺β细胞的自身免疫的存在，可通过检测循环胰岛细胞自身抗体[“ IA型糖尿病”]，SP以下至少一种:GAD65 [谷氨酸脱羧酶-65]、ICA[胰岛细胞细胞质]、IA-2 [酪氨酸磷酸酶样蛋白IA-2的胞质内区域]、ZnT8 [锌-转运体-8]或胰岛素抗体；或在不存在典型的循环自身抗体情况下的其它自身免疫信号[1Β型糖尿病]，即如通过胰腺活检或成像检测)的情况下，空腹(即未摄入热量达8小时)血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病症。I型糖尿病也定义为其中在对胰腺β细胞自身免疫存在的情况下个体具有HbAlc大于或等于6.5%、在口服葡糖糖耐量试验(OGTT)中两小时血浆葡萄糖浓度大于或等于200g/dL(ll.lmmol/1)或随机葡萄糖浓度大于或等于200g/dL(ll.lmmol/1)合并高血糖症或高血糖危象的典型症状的病症。若无明确的高血糖症，如同大多数诊断试验，应当重复糖尿病诊断的试验结果以排除试验误差。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。应当使用美国国家糖化血红蛋白标准化计划(NGSP)认定的且标准化的或对于糖尿病控制和并发症试验(DCCT)参考分析可跟踪的方法进行HbAlc评定。若进行0GTT，则在对对胰腺β细胞自身免疫存在的情况下糖尿病患者的血糖含量将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg葡萄糖(11.lmmol/1)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹最少8小时、通常10-12小时向待测患者口服给予75g葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前和摄取葡萄糖之后I小时和2小时记录血糖含量。通常，存在遗传倾向(例如HLA、INS VNTR和PTPN22)，但不总是如此。
[0093]术语“M0DY” ( “青少年中的成年发病型糖尿病”)描述了一种单基因型糖尿病，其根据基因的影响可分为MODY变型，例如，M0DY1、2、3、4等。
[0094]术语“LADA”(成人隐匿性自身免疫糖尿病)指的是患者临床诊断为II型糖尿病，但检测出对胰腺β细胞具有自身免疫。
[0095]术语“HbAlc”指的是血红蛋白B链的非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其测定。在监测糖尿病的治疗时，HbAlc值尤其重要。因为HbAlc的产生基本上取决于血糖含量和红细胞的寿命，所以HbAlc在“血糖记忆”意义上反映前4-6周的平均血糖含量。通过糖尿病强化治疗HbAlc值始终调节良好(即小于样品的总血红蛋白的6.5%)的糖尿病患者显著更好地受保护而避免糖尿病性微血管病变。例如，二甲双胍本身对糖尿病患者的HbAlc值达到的平均改善约为1.0-1.5%。在所有糖尿病患者中，此HbAlc值降低不足以达到HbAlc〈6.5%且优选〈6%的所需目标范围。
[0096]在本发明范围中，术语“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者显示HbAlc值高于6.5%、具体地高于7.0%、甚至更优选高于7.5%、尤其高于8%的情况。
[0097]“代谢综合征”，还称为“X综合征”(在代谢障碍情况下使用)，还称为“代谢不良综合征”，其主要特征为胰岛素抵抗的综合征(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol2002 ；156: 1070-7) ο 根据 ATP III/NCEP 指导方针(Executive Summary of the ThirdReport of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel onDetection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(AdultTreatment Panel III)JAMA: Journal of the American Medical Association(2001) 285:2486-2497)，当存在三个或多个以下风险因素时，诊断为代谢综合征:
[0098]1.腹部肥胖症症，其定义为男性腰围>40英寸或102cm，和女性腰围>35英寸或94cm;或就日本种族或日本患者而言，定义为男性腰围> 85cm且女性腰围> 90cm ;或其它具体地人群；
[0099]2.甘油三酯150mg/dL ；
[0100]3.男性HDL-胆固醇<40mg/dL且女性HDL-胆固醇<50mg/dL ；
[0101]4.血压≤130/85mmHg(SBP ≤ 130 或 DBP ≤ 85)；
[0102]5.空腹血糖≤ 100mg/dL。
[0103]已验证NCEP 定义(Laaksonen DE 等人，Am J Epidemiol.(2002) 156:1070-7)。还可由医学分析中和例如 Thomas L(Editor):"Labor und Diagnose", TH-BooksVerlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000中描述的标准方法测定血液中的甘油三酯和HDL胆固醇。
[0104]根据常用定义，若收缩压(SBP)超过HOmmHg且舒张压(DBP)超过90mmHg，则诊断为高血压。若患者患有显性糖尿病(manifest diabetes),则目前推荐收缩压降至低于13OmmHg且舒张压降至低于80mmHg的程度。
[0105]NODAT (移植后新发糖尿病)和PTMS (移植后代谢综合征)的定义密切遵循美国糖尿病协会(American Diabetes Association)关于II型糖尿病诊断标准的定义和国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation, IDF)和美国心脏协会/美国国家心脏、肺和血液研究所(American Heart Association/National Heart, Lung, and BloodInstitute)关于代谢综合征的定义。NODAT和/或PTMS与微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡的风险增加有关。已鉴别多种与NODAT和/或PTMS相关的潜在风险因子的预测因子，包括移植时较高的年龄、男性性别、移植前体重指数、移植前糖尿病和免疫抑制。
[0106]术语“妊娠期糖尿病”(怀孕期糖尿病)表示怀孕期间发展且通常在生产后又立即停止的糖尿病形式。通常由在怀孕第24周至第28周进行的筛选测试诊断妊娠期糖尿病，但可在怀孕期间任何时间进行，尤其是如果之前已诊断出妊娠期糖尿病的情况下。其通常为简单测试，其中例如在给予50g葡萄糖溶液的后I小时，测量血糖含量。若此I小时含量高于140mg/dl，则怀疑患有妊娠期糖尿病。可由标准葡萄糖耐量试验(例如使用75g葡萄糖)最终确认；若未进行50g葡萄糖负荷试验，其也可作为诊断试验。
[0107]术语“高尿酸血症”表示高血清总尿酸盐含量的病症。在人类血液中，美国医学会(American Medical Association)认为 3.6mg/dL(约 214ymol/L)至 8.3mg/dL(约494 μ mol/L)的尿酸浓度为正常。高血清总尿酸盐含量或高尿酸血症通常与多种疾病有关。例如，高血清总尿酸盐含量可在关节中产生一类称为痛风的关节炎。痛风为由血流中的高浓度总尿酸盐含量引起的在关节的关节软骨、腱和周围组织上形成尿酸单钠或尿酸晶体所产生的病症。在这些组织上形成尿酸盐或尿酸激发这些组织的炎症反应。当尿酸或尿酸盐在肾脏中结晶时，尿液中饱和含量的尿酸可导致形成肾结石。此外，高血清总尿酸盐含量通常与所谓的代谢综合征(包含心血管疾病和高血压)相关。
[0108]本发明范围内的术语“SGLT2抑制剂”涉及化合物，具体地涉及吡喃葡萄糖基衍生物，即具有吡喃葡萄糖基部分的化合物，其对钠-葡萄糖2型转运体(SGLT2)，具体地人SGLT2 (hSGLT2)显示出抑制作用。以IC50测量对hSGLT2的抑制作用，优选低于ΙΟΟΟηΜ，更优选低于ΙΟΟηΜ，最优选低于50nM。可通过文献中已知的方法测定对hSGLT2的抑制作用，具体地如申请W02005/092877或W02007/093610 (第23/24页)所述，其整体引入本文作为参考。术语“SGLT2抑制剂”也包括其任何药学上可接受的盐、其水合物和溶剂合物，包括各自的结晶形式。
[0109]术语“治疗”包含治疗性处理已出现该病症(尤其显性形式)的患者。治疗性处理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗，或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓疾病进展的病因处理。因此，本发明组合物和方法可用作例如一段时间的治疗性处理和长期疗法。
[0110]术语“预防性处理”和“预防”可互换使用，且包括处理处于发展上文所述病症的风险中的患者，从而降低该风`险。
[0111]术语“片剂”包括无包衣片剂和含有一层或多层包衣的片剂。而且该术语“片剂”包括具有一层、二层、三层或甚至更多层的片剂和压制包衣片剂，其中上述类型片剂中的每一种可不含或含有一层或多层包衣。术语“片剂”还包括微型片、融解片、咀嚼片、泡腾片和口腔崩解片。
[0112]术语“药典”指的是标准药典，如“USP31-NF26第二次增补本”(美国药典委员会)或“欧洲药典 6.3” (European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare, 2000-2009)。
附图简介
[0113]图1显示化合物(1.9)的结晶型(1.9X)的X-射线粉末衍射图。图2显示化合物(1.9)的结晶型(1.9X)通过DSC的热分析和熔点测定。
[0114]发明详述
[0115]本发明提供在患者中预防、延迟或治疗肾过度滤过性损伤或延缓肾过度滤过性损伤的进展的方法。本发明还提供预防、延迟或治疗选自以下的病症或障碍或延缓选自以下的病症或障碍的进展的方法:过度滤过性糖尿病肾病、肾过度滤过、肾小球过度滤过、肾同种异体移植过度滤过、代偿性过度滤过(例如手术后肾实体减少后)、过度滤过性慢性肾病、过度滤过性急性肾衰竭和与阻塞性尿路病/肾病相关的代偿性过度滤过或病态肥胖症。在本发明的方法中，向所述患者给予SGLT-2抑制剂。具体地，用于本发明上下文的SGLT-2抑制剂为1-氯-4-(β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃_3_基氧基)-苄基]-苯或其前药。
[0116]SGLT-2抑制剂代表了正在研发用于治疗或改善患有II型糖尿病的患者中血糖控制的新一类药物。吡喃葡萄基-取代的苯衍生物在现有技术中被描述为SGLT-2抑制剂，例如在 W001/27128、TO03/099836、W02005/092877, W02006/034489, W02006/064033,W02006/117359、W02006/117360, W02007/025943, W02007/028814, W02007/031548、TO2007/093610、TO2007/128749、TO2008/049923、TO2008/055870、W02008/055940 中。该吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物被推荐作为尿糖排泄的诱导物和作为治疗糖尿病的药物。
[0117]在其他机制中，葡萄糖的肾滤过和重吸收有助于稳态血浆葡萄糖浓度，因此可作为抗糖尿病的靶点。经肾脏上皮细胞滤过的葡萄糖的重吸收由位于肾小管刷状缘膜(brush-border membranes)的钠-依赖性葡萄糖共转运体(SGLT)促进,沿钠梯度进行。存在至少3种表达方式及物理化学性质不同的SGLT亚型。SGLT-2几乎仅在肾脏中表达，而SGLT-1另外在其他组织如肠、结肠、骨骼肌及心肌中表达。已发现SGLT-3为肠间质细胞中不具有任何转运功能的葡萄糖感受器。可能地，其他相关但尚未表征的基因还可有助于肾葡萄糖重吸收。在正常血糖值下，葡萄糖完全由肾脏中的SGLT重吸收，而肾脏的重吸收能力在葡萄糖浓度高于IOmM时饱和，从而导致糖尿(“糖尿病”)。此临界浓度可通过SGLT-2抑制来降低。在使用SGLT抑制剂根皮苷的实验中，已显示SGLT抑制将部分抑制葡萄糖自肾小球滤液重吸收进入血液中，从而引起血糖浓度降低并引起糖尿。
[0118]一方面，本发明上下文中的患者为显示肾过度滤过或有发展肾过度滤过的风险的个体。这样的患者为例如已诊断或显示有糖尿病的个体(参见，例如Melsom等人DiabetesCare2011;D01:10.2337/dcll_0235)。这样的患者为例如已诊断或显示有以下疾病的个体:I型糖尿病、II型糖尿病、MODY、LADA、前期糖尿病、病态肥胖症、先天性或获得性阻塞性尿路病/肾病、进行性慢性肾病(CKD)和/或急性肾衰竭(ARF)。这样的患者还为例如肾移植受体、肾移植供体或单侧全部或部分肾切除患者。
[0119]另一方面，本发明上下文中的患者为肾小球滤过率(GFR)大于或等于125mL/min/1.73m2的个体。另一方面，本发明上下文中的患者为GFR大于或等于140mL/min/l.73m2的个体。所述个体的GFR通过本领域已知或本文所述的方法测量。
[0120]一个具体的方面，所述患者为诊断有I型糖尿病的个体。
[0121]另一个具体的方面，所述患者为诊断有II型糖尿病、MODY、LADA或前期糖尿病的个体。一方面，所述患者:
[0122](I)为诊断有一种或多种选自超重、肥胖症、内脏肥胖症和腹部肥胖症的病症的个体；
[0123](2)为显示有一种、两种或多种以下病症的个体:
[0124](a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100mg/dL,具体地大于125mg/dL ；
[0125](b)餐后血浆葡萄糖大于或等于140mg/dL ；[0126](c)HbAlc值大于或等于6.0%，具体地大于或等于6.5%，具体地大于或等于8.0% ；
[0127](3)为存在一种、两种、三种或多种以下病症的个体:
[0128](a)肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，
[0129](b)甘油三酯血液浓度≥150mg/dL,
[0130](c)女性患者中HDL-胆固醇血液浓度<40mg/dL和男性患者中HDL-胆固醇血液浓度 <50mg/dL,
[0131](d)收缩压> 130mm Hg 和舒张压> 85mm Hg,
[0132](e)空腹血糖浓度≥100mg/dL;或
[0133](4)为患有病态肥胖症的个体。
[0134]SGLT-2抑制剂的实例选自式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
[0135]
【权利要求】
1.在有需要的患者中预防、延迟或治疗肾过度滤过损伤或延缓肾过度滤过损伤进展的方法，其特征在于向所述患者给予包含SGLT-2抑制剂的药物组合物，其中所述SGLT-2抑制剂为1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2- [4-(⑶-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯或其前药。
2.权利要求1的方法，其中所述患者为诊断有或显示有一种或多种以下病症的个体: (a)糖尿病； (b)先天性或获得性的阻塞性尿路病/肾病； (C)进行性慢性肾病(CKD)； (d)急性肾衰竭(ARF)； (e)肾移植受体； (f)肾移植供体；或 (g)单侧全部或部分肾切除患者。
3.权利要求1的方法，其中所述患者为诊断有或显示有糖尿病的个体。
4.权利要求1的方法，其中所述患者为诊断有或显示有I型糖尿病、II型糖尿病、青少年中的成年 发病型糖尿病(MODY)、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)或前期糖尿病的个体。
5.前述权利要求任一项的方法，其中所述患者具有大于或等于125mL/min/l.73m2的肾小球滤过率。
6.前述权利要求任一项的方法，其中所述患者具有大于或等于140mL/min/l.73m2的肾小球滤过率。
7.前述权利要求任一项的方法，其中所述患者: (1)为诊断有一种或多种选自超重、肥胖症、内脏肥胖症和腹部肥胖症的病症的个体； (2)为显示有一种、两种或多种以下病症的个体: (a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100mg/dL,具体地大于125mg/dL； (b)餐后血浆葡萄糖大于或等于140mg/dL； (c)HbAlc值大于或等于6.0%，大于或等于6.5%，或大于或等于8.0% ； 或 (3)为存在一种、两种、三种或多种以下病症的个体: (a)肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症， (b)甘油三酯血液浓度≥150mg/dL, (c)女性患者中HDL-胆固醇血液浓度<40mg/dL和男性患者中HDL-胆固醇血液浓度<50mg/dL, (d)收缩压>130mm Hg和舒张压> 85mm Hg, (e)空腹血糖浓度>100mg/dL ;或 (4)为患有病态肥胖症的个体。
8.前述权利要求任一项的方法，其中所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
9.前述权利要求任一项的方法，其中所述药物组合物包含所述SGLT-2抑制剂的范围为约IOmg至25mg。
10.在有需要的患者中预防、延迟或治疗选自以下的病症或障碍或延缓选自以下的病症或障碍进展的方法:过度滤过性糖尿病肾病、肾过度滤过、肾小球过度滤过、肾同种异体移植过度滤过、代偿性过度滤过(例如手术导致肾实体减少后)、过度滤过性慢性肾病、过度滤过性急性肾衰竭、与阻塞性尿路病/肾病相关的代偿性过度滤过和病态肥胖症，其特征在于向所述患者给予包含SGLT-2抑制剂的药物组合物，其中所述SGLT-2抑制剂为1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2- [4-(⑶-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯或其前药。
11.权利要求10的方法，其中所述患者为诊断有或显示有一种或多种以下病症的个体: (a)糖尿病； (b)先天性或获得性的阻塞性尿路病/肾病； (C)进行性慢性肾病(CKD)； (d)急性肾衰竭(ARF)； (e)肾移植受体； (f)肾移植供体；或 (g)单侧全部或部分肾切除患者。
12.权利要求10的方法，其中所述患者为诊断有或显示有糖尿病的个体。
13.权利要求10的方法，其中所述患者为诊断有或显示有I型糖尿病、II型糖尿病、青少年中的成年发病型糖尿病(MODY)、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)或前期糖尿病的个体。
14.权利要求10至13任一项的方法，其中所述患者具有大于或等于125mL/min/l.73m2的肾小球滤过率。
15.权利要求10至14任一项的方法,其中所述患者具有大于或等于140mL/min/l.73m2的肾小球滤过率。
16.权利要求10至15任一项的方法，其中所述患者: (1)为诊断有一种或多种选自超重、肥胖症、内脏肥胖症和腹部肥胖症的病症的个体； (2)为显示有一种、两种或多种以下病症的个体: (a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100mg/dL,具体地大于125mg/dL； (b)餐后血浆葡萄糖大于或等于140mg/dL； (c)HbAlc值大于或等于6.0%，大于或等于6.5%，或大于或等于8.0% ； 或 (3)为存在一种、两种、三种或多种以下病症的个体: (a)肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症， (b)甘油三酯血液浓度≤150mg/dL, (c)女性患者中HDL-胆固醇血液浓度<40mg/dL和男性患者中HDL-胆固醇血液浓度<50mg/dL, (d)收缩压>130mm Hg和舒张压> 85mm Hg, (e)空腹血糖浓度>100mg/dL ;或 (4)为患有病态肥胖症的个体。
17.权利要求10至16任一项的方法，其中所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
18.权利要求10至17任一项的方法，其中所述药物组合物包含所述SGLT-2抑制剂的范围为约IOmg至25mg。
【文档编号】A61P13/00GK103732230SQ201280038791
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年7月3日 优先权日:2011年7月8日
【发明者】U.布罗德尔, M.冯埃纳滕, O-E.乔汉森, T.克莱因, G.鲁伊波尔德 申请人:勃林格殷格翰国际有限公司