苯二氮卓的投与的制作方法
【专利摘要】本发明涉及供经鼻投与的医药组合物、制造和使用所述组合物的方法，所述医药组合物包含一种或一种以上苯二氮卓药物。
【专利说明】苯二氮卓的投与
[0001]相关申请案的交叉引用
[0002]本申请案主张2011年6月14日申请的美国临时申请案61/497，017和2011年12月13日申请的美国临时申请案61/570，110的优先权，它们各自以全文引用的方式并入本文中。
【技术领域】
[0003]本申请案涉及苯二氮卓药物和它们的组合的经鼻投与。
【背景技术】
[0004]作为非限制性实例，苯二氮卓家族由例如地西泮(diazepam)、劳拉西泮(1razepam)和咪达唑仑(midazolam)的药物组成。已经观测到这一家族中的药物具有镇静、镇定和肌肉松弛性质。经常将它们分类成抗焦虑剂和骨骼肌松弛剂。认为它们可用于预防、治疗或改善焦虑、失眠、激动、癫痫发作(例如由癫痫症引起的癫痫发作)、肌肉痉挛和僵直症的症状；与持续滥用中枢神经系统镇静剂有关的药物戒断症状；和因暴露于神经毒剂而引起的症状。
[0005]认为苯二氮卓通过与神经元的GABAa受体结合来起作用，可能引起受体形状改变并且使其更易于由Y-氨基丁酸(GABA)接近。
[0006]GABA是一种抑制性神经传递素，它在与GABAa受体结合时有助于Cl_离子进入受体所结合的神经元。Cr离子增加使神经元膜超极化。这完全或实质上降低神经元载运作用电位的能力。将这种受体作为目标在治疗许多可能由通过神经系统的作用电位过多引起的病症(例如破伤风和癫痫症)中都特别有用。
[0007]当前苯二氮卓药物的调配物可以经口、经直肠或非经肠投与。在许多情况下，利用这些和其它类型的调配物的能力由于溶解度问题而受到极大的限制。
[0008]由于存在若干缺点，因此并不认为经口投药途径是最佳的。举例来说，经口投与的苯二氮卓药物在血浆中达到治疗相关浓度所需的时间量可能相当长，例如I个小时或I个小时以上。此外，当苯二氮卓药物通过肝脏时，大量药物可能发生代谢。因此，可能需要大的剂量来获得治疗性血浆水平。此外，由于癫痫发作和肌肉痉挛的性质，患者或者护理人员将极难以经口投与苯二氮卓药物并且护理人员可能不愿意将他们的手放入患者口腔中。
[0009]静脉内投药或许提供更快速的投药途径。然而，静脉内投药通常仅限于由受过训练的专业健康护理人员在严密控制的临床环境下使用。另外，必须维持无菌状态。此外，经静脉内投与任何药物都可能是疼痛的并且可能对患有针管恐惧症的患者不实用。另外，苯二氮卓的静脉内投与与呼吸抑制相关联。因此，苯二氮卓的静脉内使用仅限于专业健康护理环境。
[0010]苯二氮卓药物的直肠栓剂组合物可以快速起作用。然而，经直肠投与的药物的不便之处在于，对于它们由除了极 小众的患者的亲人和患者的专业医疗护理人员以外的任何人投与来说，存在明显障碍。
【发明内容】
[0011]在一些实施例中，提供用于经鼻投与的(非水性)医药溶液，它由以下各项组成:(a)苯二氮卓药物；(b) —种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w) ；(c) 一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约10%到约70% (w/w);以及(d)烷基糖苷，它呈用于向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与的医药学上可接受的溶液形式。在一些实施例中，苯二氮卓药物溶解于以下物质中:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w);和一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约10%到约70% (w/w) ο在一些实施例中，苯二氮卓药物是选自由以下各项组成的群组:阿普唑仑(alprazolam)、溴替唑仑(brotizolam)、利眠宁(chlordiazepoxide)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯硝基去甲西泮(clorazepam)、地莫西泮(demoxazepam)、地西泮、氟马西尼(flumazenil)、氟西泮(fIurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、咪达唑仑、去甲西泮(nordazepam)、美达西泮(medazepam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、劳拉西泮、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、三唑仑(triazolam)、替马西泮(temazepam)、氯普唑仑(1prazolam)、它们的任何医药学上可接受的盐和它们的任何组合。在一些实施例中，苯二氮卓药物是地西泮或它的医药学上可接受的盐。在一些实施例中，溶液含有约1%到约20% (w/v)苯二氮卓，例如约1%到约20% (w/v)地西泮。在一些实施例中，所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚选自由以下各项组成的群组:α -生育酚、β -生育酚、Y -生育酚、δ -生育酚、α -生育三烯酚、β -生育三烯酚、
Y-生育三烯酹、δ -生育三烯酹、托可索仑(tocophersolan)、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物以及它们的任何组合。在一些实施例中，所述一种或一种以上醇选自由以下各项组成的群组:乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇、它们的任何异构体或它们的任何组合。在一些实施例中，溶液含有两种或两种以上醇，例如乙醇(1%到25%(w/v))和苯甲醇(w/v)),或乙醇(10% 到 22.5% (w/v))和苯甲醇(7.5% 到12.5% (w/v))。在一些实·施例中，医药组合物中苯二氮卓的浓度是约20mg/mL到约200mg/mL。在一些实施例中，一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合的量是约45%到约85% (w/w)。在一些实施例中，一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合的量是约50%到约75% (w/w) 0在一些实施例中，一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合的量是约15%到约55% (w/w)，例如约25%到约40% (w/w) 0在一些实施例中，溶液由地西泮(5%到15% (w/v))、烷基糖苷(0.01%ill 1% (w/v))、维生素 E (45% 到 65% (w/v))、乙醇(10% 到 25% (w/v))以及苯甲醇(5%到15% (w/v))组成。在一些实施例中，溶液包含至少约0.01% (w/w)烷基糖苷，例如约0.01%到1% (w/w)烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷。在一些实施例中，溶液由地西泮(5% 到 15% (w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.01%? 1% (w/v))、维生素 E (45% 到 65% (w/V))、乙醇(10%到25% (w/v))以及苯甲醇(5%到15% (w/v))组成；更具体地说，溶液可以由地西泮(9%到11% (w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.1%到0.5% (w/v))、维生素E (50%到 60% (w/v))、乙醇(15%到 22.5% (w/v))以及苯甲醇(7.5%到 12.5% (w/v))组成；并且更具体地说，溶液可以由地西泮(10% (w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.15%到0.3% (w/V))、维生素E (50%到 60% (w/v))、乙醇(17%到 20% (w/v))以及苯甲醇(10%到 12% (w/V))组成。
[0012] 本文中所描述的一些实施例提供一种治疗患者的方法，所述患者患有可以用苯二氮卓药物治疗的病症，所述方法包含:向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与供经鼻投与的医药溶液，所述医药溶液由以下各项组成:苯二氮卓药物；一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w);一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约10%到约70% (w/w);以及烷基糖苷。在一些实施例中，苯二氮卓药物溶解于以下物质中:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w);和一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约10%到约70% (w/w)。在一些实施例中，苯二氮卓药物选自由以下各项组成的群组:阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯硝基去甲西泮、地莫西泮、地西泮、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、去甲西泮、美达西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、普拉西泮、夸西泮、三唑仑、替马西泮、氯普唑仑、它们的任何医药学上可接受的盐和它们的任何组合。在一些实施例中，苯二氮卓药物是地西泮或它的医药学上可接受的盐。在一些实施例中，溶液含有约1%到约20% (w/v)苯二氮卓，例如约1%到约20% (w/v)地西泮。在一些实施例中，所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚选自由以下各项组成的群组:α-生育酚、β-生育酚、Y-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β -生育三烯酚、Y -生育三烯酚、δ -生育三烯酚、托可索仑、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物以及它们的任何组合。在一些实施例中，所述一种或一种以上醇选自由以下各项组成的群组:乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇、它们的任何异构体或它们的任何组合。在一些实施例中，溶液含有两种或两种以上醇，例如乙醇(1%到25%(w/v))和苯甲醇(w/v)),或乙醇(10% 到 22.5% (w/v))和苯甲醇(7.5% 到12.5% (w/v))。在一些实施例中，医药组合物中苯二氮卓的浓度是约20mg/mL到约200mg/mL。在一些实施例中，所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合的量是约45%到约8 5% (w/w)。在一些实施例中，所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合的量是约50%到约75% (w/w) 0在一些实施例中，所述一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合的量是约15%到约55% (w/w)，例如约25%到约40% (w/w) 0在一些实施例中，溶液由地西泮(5%到15% (w/v))、烷基糖苷(0.01% IlJ 1% (w/v))、维生素 E (45% 到 65% (w/v))、乙醇(10% 到 25% (w/v))以及苯甲醇(5%到15% (w/v))组成。在一些实施例中，溶液包含至少约0.01% (w/w)烷基糖苷，例如约0.01%到1% (w/w)烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷。在一些实施例中，溶液由地西泮(5%到15% (w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.01%? 1% (w/v))、维生素E (45%到65% (w/v))、乙醇(10%到25% (w/v))以及苯甲醇(5%到15% (w/v))组成；更具体地说，溶液可以由地西泮(9%到11% (w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.1^^lj0.5% (w/v))、维生素 E (50% 到 60% (w/v))、乙醇(15% 到 22.5% (w/v))以及苯甲醇(7.5%到 12.5% (w/V))组成；并且更具体地说，溶液可以由地西泮(10% (w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.15%到0.3% (w/v))、维生素 E (50% 到 60% (w/v))、乙醇(17% 到 20% (w/v))以及苯甲醇(10%到12% (w/v))组成。在一些实施例中，患者是人类。在一些实施例中，投与约Img到约20mg的治疗有效量的苯二氮卓。在一些实施例中，投与约10 μ L到约200 μ L的剂量体积的苯二氮卓。在一些实施例中，医药组合物的投与包含将至少一部分治疗有效量的苯二氮卓喷雾到至少一个鼻孔中。在一些实施例中，医药组合物的投与包含将至少一部分治疗有效量的苯二氮卓喷雾到每个鼻孔中。在一些实施例中，医药组合物的投与包含将第一分量的医药组合物喷雾到第一鼻孔中，将第二分量的医药组合物喷雾到第二鼻孔中，以及任选地在预定时间延迟后，将第三分量的医药组合物喷雾到第一鼻孔中。在一些实施例中，所述方法更包含任选地在预定时间延迟后向第二鼻孔投与至少第四分量的医药组合物。在一些实施例中，医药组合物的经鼻投与在可用医药组合物治疗的病症的症状发作之前或发作之后的任何时间开始。在一些实施例中，治疗实现的生物可用性是经静脉内投与相同的苯二氮卓所实现的生物可用性的(例如)约80%到125% (例如约90%到110%，或更具体地说，约92.5%到107.5% )。在这种情形下，预期生物可用性是通过合适的药效学方法测定的，例如比较经鼻与经静脉内投与的药物的血浆浓度曲线下面积(AUC)。更应理解，经鼻投与的苯二氮卓的生物可用性百分比可以通过以下方法测定:比较用一种剂量的苯二氮卓(例如IOmg鼻用地西泮)获得的血浆浓度曲线下面积与经静脉内投与的另一种剂量的相同的苯二氮卓(例如5mg静脉内地西泮)获得的血浆浓度曲线下面积，对剂量差异加以考虑。因此。出于说明目的，AUC刚好达到用5mg静脉内地西泮获得的AUC的一半的IOmg鼻用地西泮剂量的生物可用性是100%。在一些实施例中，所治疗的病症是癫痫发作，例如癫痫性癫痫发作(epileptic seizure)、突发性癫痫发作或其它癫痫发作。在一些实施例中，溶液和用溶液进行的治疗是实质上无刺激性并且可以良好耐受的。
[0013]在一些实施例中，用于经鼻投与的医药组合物包含:苯二氮卓药物；一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w);以及一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约5%到约70% (w/w),优选是约10%到约70% (w/w)，它呈用于向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与的医药学上可接受的调配物形式。在一些实施例中，苯二氮卓药物溶解于以下物质中:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w);和一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约5%到约70% (w/w),优选是约10%到约70% (w/w) 0在一些实施例中，苯二氮卓药物溶解于载剂系统中。在一些实施例中，至少一部分苯二氮卓药物呈包含苯二·氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合的形式。在一些实施例中，组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。
[0014]在一些实施例中，苯二氮卓药物选自由以下各项组成的群组:阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯硝基去甲西泮、地莫西泮、地西泮、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、去甲西泮、美达西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、普拉西泮、夸西泮、三唑仑、替马西泮、氯普唑仑、它们的任何医药学上可接受的盐和它们的任何组合。在一些实施例中，苯二氮卓药物是地西泮或它的医药学上可接受的盐。在一些实施例中，苯二氮卓药物包含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。在一些实施例中，苯二氮卓纳米粒子的有效平均粒度小于约5000nm。在一些实施例中，苯二氮卓药物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。
[0015]在一些实施例中，一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚选自由以下各项组成的群组:α -生育酚、β -生育酚、Y -生育酚、δ -生育酚、α -生育三烯酚、β -生育三烯酚、Y-生育三烯酚、S-生育三烯酚、托可索仑、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物以及它们的任何组合。在一些实施例中，合成的生育酚可包括维生素E TPGS (维生素E聚乙二醇丁二酸酯)。另一方面，在一些实施例中，合成的生育酚不包括与二醇聚合物(例如聚乙二醇)共价键结或键联(例如通过二酸键联基团)的生育酚。因此，在一些实施例中，本文中所描述的组合物不包括维生素E TPGS0
[0016]在一些实施例中，一种或一种以上醇选自由以下各项组成的群组:乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇、它们的任何异构体或它们的任何组合。在一些实施例中，一种或一种以上二醇选自由以下各项组成的群组:乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、它们的异构体以及它们的任何组合。在一些优选实施例中，二醇不包括二醇聚合物。在一些优选实施例中，二醇不包括平均分子量大于200的二醇聚合物。在一些实施例中，二醇不包括平均分子量大于约200的聚乙二醇。
[0017]在一些实施例中，苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约lmg/mL到约600mg/mL。在一些实施例中，苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约10mg/mL到约250mg/mL。在一些实施例中，苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约20mg/mL到约50mg/mL。
[0018]在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约45%到约85% (w/w) 0在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约60%到约75% (w/w)。在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约70% (w/w) 0
[0019]在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约10%到约70% (w/w)。在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约15%到约55% (w/w)。在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它 们的任何组合，量是约25%到约40% (w/w)。在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约30% (w/w)。
[0020]在一些实施例中，组合物包含至少一种额外成分，它是选自由以下各项组成的群组:活性医药成分；增强剂；赋形剂；以及用于调节PH值、缓冲组合物、防止降解和改良外观、气味或味道的药剂。
[0021]在一些实施例中，组合物包含一种或一种以上额外赋形剂，例如一种或一种以上对羟基苯甲酸酯、一种或一种以上聚维酮(povidone)和/或一种或一种以上烷基糖苷。
[0022]本发明还公开一种治疗患者的方法，所述患者患有可以用苯二氮卓药物治疗的病症。在一些实施例中，患者是人类。在一些实施例中，所述方法包含:向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与供经鼻投与的医药组合物，所述医药组合物包含苯二氮卓药物；一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w);以及一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约5%到约70%,优选是约10%到约70% (w/w)。在一些实施例中，苯二氮卓溶解于以下物质中:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w);和一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约5%到约70%,优选是约10%到约70%(w/w) ο在一些实施例中，苯二氮卓药物溶解于载剂系统中。在一些实施例中，苯二氮卓药物包括苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。在一些实施例中，组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。[0023]在一些实施例中，苯二氮卓药物选自由以下各项组成的群组:阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯硝基去甲西泮、地莫西泮、地西泮、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、去甲西泮、美达西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、普拉西泮、夸西泮、三唑仑、替马西泮、氯普唑仑或它们的任何医药学上可接受的盐以及它们的任何组合。在一些实施例中，苯二氮卓药物是地西泮或它的医药学上可接受的盐。在一些实施例中，苯二氮卓药物完全溶解于单相中，所述单相包含一种或一种以上一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚以及一种或一种以上醇或二醇。在一些实施例中，苯二氮卓药物包含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。在一些所述实施例中，组合物更包含水。在一些实施例中，苯二氮卓纳米粒子的有效平均粒度小于约5000nm。在一些实施例中，组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。
[0024]在一些实施例中，一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚选自由以下各项组成的群组:α -生育酚、β -生育酚、Y -生育酚、δ -生育酚、α -生育三烯酚、β -生育三烯酚、Y-生育三烯酚、S-生育三烯酚、托可索仑、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物以及它们的任何组合。
[0025]在一些实施例中，一种或一种以上醇选自由以下各项组成的群组:乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇、它们的任何异构体以及它们的任何组合。在一些实施例中，一种或一种以上二醇选自由以下各项组成的群组:乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、它们的异构体以及它们的任何组合。在一些实施例中，醇或二醇不含水(脱水，USP)。在一些实施例中，醇是乙醇(脱水，USP)。
[0026]在一些实施例中，苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约lmg/mL到约600mg/mL。在一些实施例中，苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约10mg/mL到约250mg/mL。在一些实施例中，苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约20mg/mL到约50mg/mL。
[0027]在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约45%到约85% (w/w) 0在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或`生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约60%到约75% (w/w)。在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约70% (w/w) 0
[0028]在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约15%到约55% (w/w) 0在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约25%到约40% (w/w)。在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约30% (w/w)。
[0029]在一些实施例中，组合物包含至少一种额外成分，它选自由以下各项组成的群组:活性医药成分；增强剂；赋形剂；以及用于调节PH值、缓冲组合物、防止降解和改良外观、气味或味道的药剂。
[0030]在一些实施例中，组合物呈医药学上可接受的喷雾剂调配物形式，并且更包含向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与组合物。在一些实施例中，治疗有效量是约Img到约20mg苯二氮卓。在一些实施例中，医药组合物呈体积是约10 μ L到200 μ L的医药学上可接受的喷雾剂调配物形式。
[0031]在一些实施例中，组合物的投与包含将至少一部分治疗有效量的组合物喷雾到至少一个鼻孔中。在一些实施例中，组合物的投与包含将至少一部分治疗有效量的组合物喷雾到每个鼻孔中。在一些实施例中，组合物的投与包含将第一分量的组合物喷雾到第一鼻孔中，将第二分量的组合物喷雾到第二鼻孔中，以及任选地在预定时间延迟后，将第三分量的组合物喷雾到第一鼻孔中。一些实施例更包含任选地在预定时间延迟后向第二鼻孔投与至少第四分量的医药组合物。
[0032]在一些实施例中，组合物的投与在可用组合物治疗的病症的症状发作之前或发作之后的任何时间开始。
[0033]本发明的其它实施例、用途和优点将在参考本文中阐述的公开内容后变得对本领域的技术人员显而易见。
[0034]参考文献的引用
[0035]本说明书中所提及的所有公开案、专利和专利申请案都以引用的方式并入本文中，其引用的程度如同特定并且个别地指明将每个个别公开案、专利或专利申请案以引用的方式并入一股。
【专利附图】
【附图说明】
[0036]在参考随附图式后可以进一步理解本发明的一些实施例，其中:
[0037]图1描述在鼻内投与IOmg地西泮(表11-2中的悬浮液形式)、鼻内投与IOmg地西泮(表11-1中的溶液形式)以及5mg地西泮(静脉内注射)后，地西泮的算术平均血浆浓度的240小时线形图。
[0038]图2描述在鼻内投与IOmg地西泮(表11-2中的悬浮液形式)、鼻内投与IOmg地西泮(表11-1中的溶液形式)以及5mg地西泮(静脉内注射)后，地西泮的算术平均血浆浓度的240小时半对数坐标图。
[0039]图3描述在鼻内投与IOmg地西泮(表11-2中的悬浮液形式)、鼻内投与IOmg地西泮(表11-1中的溶液形式)以及5mg地西泮(静脉内注射)后，地西泮的算术平均血浆浓度的24小时线形图。
[0040]图4是一种制造本发明的地西泮溶液的方法的一个实施例的流程图。
[0041]图5是一种制造本发明的地西泮悬浮液的方法的一个实施例的流程图。
【具体实施方式】
[0042]本文中提供一种或一种以上苯二氮卓药物的医药组合物和所述医药组合物的使用方法。所述医药组合物经鼻投与。
[0043]在一些实施例中，用于经鼻投与的医药组合物包含:苯二氮卓药物；一种或一种以上天然或合成的生育酚 或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w);以及一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约10%到约70% (w/w)，它呈用于向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与的医药学上可接受的调配物形式。在一些实施例中，苯二氮卓药物溶解于以下物质中:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w);和一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约10 %到约70 % (w/w)。在一些实施例中，苯二氮卓药物溶解于载剂系统中。在一些实施例中，至少一部分苯二氮卓药物呈微粒、纳米粒子或它们的组合形式。在一些实施例中，组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。
[0044]在一些实施例中，用于经鼻投与的医药组合物包含:苯二氮卓药物；一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w);以及一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约5%到约70% (w/w)，它呈用于向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与的医药学上可接受的调配物形式。在一些实施例中，苯二氮卓药物溶解于以下物质中:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w);和一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约5 %到约70 % (w/w)。在一些实施例中，苯二氮卓药物溶解于载剂系统中。在一些实施例中，至少一部分苯二氮卓药物呈微粒、纳米粒子或它们的组合形式。在一些实施例中，组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。
[0045]在一些实施例中，苯二氮卓药物选自由以下各项组成的群组:阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯硝基去甲西泮、地莫西泮、地西泮、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、去甲西泮、美达西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、普拉西泮、夸西泮、三唑仑、替马西泮、氯普唑仑、它们的任何医药学上可接受的盐以及它们的任何组合。在一些实施例中，苯二氮卓药物是地西泮或它的医药学上可接受的盐。在一些实施例中，苯二氮卓药物包含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。在一些实施例中，苯二氮卓纳米粒子的有效平均粒度小于约5000nm。在一些实施例中，组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。
[0046]在一些实施例中，一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚选自由以下各项组成的群组:α - 生育酚、β -生育酚、Y -生育酚、δ -生育酚、α -生育三烯酚、β -生育三烯酚、y-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、托可索仑、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物以及它们的任何组合。在一些实施例中，载剂系统包括一种或一种以上合成生育酚，它具有与生育酚核心共价键结或键联的聚合物二醇，例如维生素ETPGS，它描述于美国专利第6，193，985号(其以全文引用的方式并入本文中)中。具体地说，已经发现在苯二氮卓的一些颗粒悬浮液(其中苯二氮卓不溶解于生育酚相中)中，维生素E TPGS可以是使颗粒(微粒、纳米粒子或组合)悬浮液稳定的理想的赋形剂。另一方面，在一些实施例中，载剂系统特定地不包括合成生育酚，所述合成生育酚具有与生育酚核心共价键结或键联的聚合物二醇，例如维生素E TPGS，它描述于美国专利第6，193，985号(其以全文引用的方式并入本文中)中。
[0047]在一些实施例中，一种或一种以上醇选自由以下各项组成的群组:乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇、它们的任何异构体或它们的任何组合。在一些实施例中，醇是乙醇(脱水，USP)。在一些实施例中，一种或一种以上二醇选自由以下各项组成的群组:乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、它们的任何异构体以及它们的任何组合。在一些实施例中，二醇是丙二醇(USP)。在一些实施例中，合成生育酚可包括维生素E TPGS(维生素E聚乙二醇丁二酸酯)。另一方面，在一些实施例中，合成生育酚不包括与二醇聚合物(例如聚乙二醇)共价键结或键联(例如通过二酸键联基团)的生育酚。因此，在一些实施例中，本文中所描述的组合物不包括维生素E TPGS0
[0048]在一些实施例中，苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约lmg/mL到约600mg/mL。在一些实施例中，苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约10mg/mL到约250mg/mL。在一些实施例中，苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约20mg/mL到约50mg/mL。
[0049]在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约45%到约85% (w/w) 0在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约60%到约75% (w/w)。在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酹或者它们的任何组合，量是约70% (w/w) ο在一些实施例中，合成生育酹可包括维生素E TPGS(维生素E聚乙二醇丁二酸酯)。另一方面，在一些实施例中，合成生育酚不包括与二醇聚合物(例如聚乙二醇)共价键结或键联(例如通过二酸键联基团)的生育酚。因此,在一些实施例中,本文中所描述的组合物不包括维生素E TPGS0
[0050]在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约10%到约55%、约10%到约40%、约10%到约35%、约12%到约55%、约12%到约40%、约12%到约35%、约15%到约55%、约15%到约40%、约15%到约35%、约10%、约
12.5%、约 15%、约 17.5%、约 20%、约 22.5%、约 25%、约 27.5%、约 30%、约 32.5%、约35%、约 37.5%、约 40%、约 42.5%、约 45%、约 47.5%、约 50%、约 52.5%或约 55% (w/w)。在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约25%到约40% (w/w) 0在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约30% (w/w) 0在一些实施例中，醇是乙醇或含有乙醇。在一些优选实施例中，二醇不包括二醇聚合物。在一些优选实施例中，二醇不包括平均分子量大于200的二醇聚合物。在一些实施例中，二醇不包括平均分子量大于约200的聚乙二醇。
[0051 ] 在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约15%到约55% (w/w) 0在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约25%到约40% (w/w)。在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们 的任何组合，量是约30% (w/w)。
[0052]在一些实施例中，组合物包含至少一种额外成分，它选自由以下各项组成的群组:活性医药成分；增强剂；赋形剂；以及用于调节PH值、缓冲组合物、防止降解和改良外观、气味或味道的药剂。
[0053]在一些实施例中，组合物包含至少一种烷基糖苷。在一些实施例中，所述至少一种烷基糖苷是美国专利第5，661，130号(其以引用的方式并入本文中)中描述的烷基糖苷。
[0054]在一些实施例中，组合物包含苯二氮卓药物，它完全溶解于包含天然或合成的生育酚或生育三烯酚以及醇或二醇的溶剂中。在一些实施例中，组合物包含苯二氮卓药物，它完全溶解于包含天然或合成的生育酚或生育三烯酚以及醇或二醇的溶剂中，其中溶液至少实质上不含水。(在一些实施例中，“实质上不含水”表示溶液中水含量小于约1%、小于约0.5%、小于约0.25%或小于约0.1%)ο在一些实施例中，组合物基本上由完全溶解于由以下各项组成的溶剂中的苯二氮卓药物组成:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚、一种或一种以上醇或二醇以及任选的一种或一种以上烷基糖苷。在一些实施例中，组合物基本上由完全溶解于由以下各项组成的溶剂中的苯二氮卓药物组成:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚、一种或一种以上醇或二醇以及任选的一种或一种以上烷基糖苷，其中溶液至少实质上不含水。(在一些实施例中，“实质上不含水”表示溶液中水含量小于约I %、小于约0.5%、小于约0.25%或小于约0.1% )。在一些实施例中，组合物由溶解于由以下各项组成的溶剂中的苯二氮卓组成:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酹、一种或一种以上醇或二醇以及任选的一种或一种以上烷基糖苷。在一些实施例中，组合物由溶解于由以下各项组成的溶剂中的苯二氮卓组成:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚、一种或一种以上醇或二醇以及任选的一种或一种以上烷基糖苷，其中溶液至少实质上不含水。(在一些实施例中，“实质上不含水”表示溶液中水含量小于约I %、小于约0.5%、小于约0.25%或小于约0.1% )。
[0055]在一些实施例中，组合物包含完全溶解于溶剂中的苯二氮卓药物，所述溶剂包含天然或合成的生育酚或生育三烯酚以及醇或二醇。因此，在一些实施例中，组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。在一些实施例中，组合物包含苯二氮卓药物，它完全溶解于包含天然或合成的生育酚或生育三烯酚以及醇或二醇的溶剂中，其中溶液至少实质上不含水。(在一些实施例中，“实质上不含水”表示溶液中水含量小于约1%、小于约0.5%、小于约0.25%或小于约0.1% )o在一些实施例中，组合物基本上由完全溶解于由以下各项组成的溶剂中的苯二氮卓药物组成:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酹、一种或一种以上醇或二醇以及任选的一种或一种以上烷基糖苷。在一些实施例中，组合物基本上由完全溶解于由以下各项组成的溶剂中的苯二氮卓药物组成:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚、一种或一种以上醇或二醇以及任选的一种或一种以上烷基糖苷，其中溶液至少实质上不含水。(在一些实施例中，“实质上不含水”表示溶液中水含量小于约I %、小于约0.5%、小于约0.25%或小于约0.1% )。在一些实施例中，组合物由溶解于由以下各项组成的溶剂中的苯二氮卓组成:一种或一种以上天然或合成的生育酚、一种或一种以上醇或二醇以及任选的一种或一种以上烷基糖苷。在一些实施例中，组合物由溶解于由以下各项组成的溶剂中的苯二氮卓组成:一种或一种以上天然或合成的生育酚、一种或一种以上醇或二醇以及任选的一种或一种以上烷基糖苷，其中溶液至少实质上不含水。(在一些实施例中，“实质上不含水”表示溶液中水含量小于约I %、小于约0.5 %、小于约0.25%或小于约0.1% ) ο
[0056]在一些实施例中，组合物含有苯二氮卓药物，它至少部分地呈悬浮于载剂系统中的颗粒形式，所述载剂系统含有天然或合成的生育酚或生育三烯酚以及一种或一种以上醇或二醇。在一些实施例中，实质上所有苯二氮卓药物都呈颗粒形式。在一些实施例中，至少一部分苯二氮卓药物是呈微粒或纳米粒子形式。载剂系统满足以下条件:组合物中的至少一种苯二氮卓的量超过它在载剂系统中的溶解度。在一些实施例中，所述组合物中的载剂系统包括水。在一些实`施例中，所述液体载剂系统含有水和一种或一种以上赋形剂。在一些实施例中，一种或一种以上赋形剂溶解或悬浮于载剂系统中。在一些实施例中，至少一种所述赋形剂使苯二氮卓颗粒于载剂系统中的悬浮液稳定。在一些实施例中，载剂系统可以含有不同浓度的对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)和/或不同量的一种或一种以上表面活性剂，例如聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)。在一些实施例中，苯二氮卓颗粒悬浮液特定地不包括一种或一种以上聚合二醇，例如聚乙二醇。在一些实施例中，苯二氮卓颗粒悬浮液特定地不包括分子量大于约200g/mol的一种或一种以上聚合二醇。在一些实施例中，组合物包含苯二氮卓药物，它呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式，所述载剂系统包含合成生育酚、一种或一种以上对羟基苯甲酸酯、一种或一种以上醇或二醇、一种或一种以上表面活性剂以及水。在一些实施例中，组合物包含苯二氮卓药物，它呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒或纳米粒子的形式，所述载剂系统包含维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种、至少一种二醇、聚维酮以及水。在一些实施例中，组合物包含苯二氮卓药物，它呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式，所述载剂系统包含维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、聚维酮以及水。在一些实施例中，组合物基本上由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成，所述载剂系统基本上由合成生育酹、一种或一种以上对羟基苯甲酸酯、一种或一种以上醇或二醇、一种或一种以上表面活性剂以及水组成。在一些实施例中，组合物基本上由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成，所述载剂系统基本上由维生素ETPGS、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种、至少一种二醇、聚维酮以及水组成。在一些实施例中，组合物基本上由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成，所述载剂系统基本上由维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、聚维酮以及水组成。在一些实施例中，组合物由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成，所述载剂系统由合成生育酹、一种或一种以上对羟基苯甲酸酯、一种或一种以上醇或二醇、一种或一种以上表面活性剂以及水组成。在一些实施例中，组合物由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成，所述载剂系统由维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种、至少一种二醇、聚维酮以及水组成。在一些实施例中，组合物由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成，所述载剂系统由维生素ETPGS、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、聚维酮以及水组成。
[0057] 在一些实施例中，组合物含有苯二氮卓药物，它至少部分地呈悬浮于载剂系统中的颗粒形式，所述载剂系统含有天然或合成的生育酚或生育三烯酚、一种或一种以上醇或二醇以及烷基糖苷。在一些实施例中，实质上所有苯二氮卓药物都呈颗粒形式。在一些实施例中，至少一部分苯二氮卓药物呈微粒或纳米粒子形式。载剂系统满足以下条件:组合物中的至少一种苯二氮卓的量超过它在载剂系统中的溶解度。在一些实施例中，所述组合物中的载剂系统包括水。在一些实施例中，所述液体载剂系统含有水和一种或一种以上赋形剂。在一些实施例中，一种或一种以上赋形剂溶解或悬浮于载剂系统中。在一些实施例中，至少一种所述赋形剂使苯二氮卓颗粒于载剂系统中的悬浮液稳定。在一些实施例中，载剂系统可以含有不同浓度的对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)和/或不同量的一种或一种以上表面活性剂，例如聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)。在一些实施例中，苯二氮卓颗粒悬浮液特定地不包括一种或一种以上聚合二醇，例如聚乙二醇。在一些实施例中，苯二氮卓颗粒悬浮液特定地不包括分子量大于约200g/mol的一种或一种以上聚合二醇。在一些实施例中，组合物包含苯二氮卓药物，它呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式，所述载剂系统包含合成生育酚、一种或一种以上对羟基苯甲酸酯、一种或一种以上醇或二醇、烷基糖苷以及水。在一些实施例中，组合物包含苯二氮卓药物，它呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒或纳米粒子的形式，所述载剂系统包含维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种、至少一种二醇、烷基糖苷以及水。在一些实施例中，组合物包含苯二氮卓药物，它呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式，所述载剂系统包含维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、烷基糖苷以及水。在一些实施例中，组合物基本上由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成，所述载剂系统基本上由合成生育酚、一种或一种以上对羟基苯甲酸酯、一种或一种以上醇或二醇、烷基糖苷、任选的表面活性剂以及水组成。在一些实施例中，组合物基本上由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成，所述载剂系统基本上由维生素ETPGS、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种、至少一种二醇、烷基糖苷、任选的聚维酮以及水组成。在一些实施例中，组合物基本上由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成，所述载剂系统基本上由维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、烷基糖苷、任选的聚维酮以及水组成。在一些实施例中，组合物由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成，所述载剂系统由合成生育酚、一种或一种以上对羟基苯甲酸酯、一种或一种以上醇或二醇、烷基糖苷、任选的一种或一种以上表面活性剂以及水组成。在一些实施例中，组合物由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成，所述载剂系统由维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种、至少一种二醇、烷基糖苷、任选的聚维酮以及水组成。在一些实施例中，组合物由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成，所述载剂系统由维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、烷基糖苷、任选的聚维酮以及水组成。
[0058]本发明还公开一种治疗患者的方法，所述患者患有可以用苯二氮卓药物治疗的病症。在一些实施例中，患者是人类。在一些实施例中，所述方法包含:向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与供经鼻投与的医药组合物，所述医药组合物包含苯二氮卓药物；一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w);以及一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约5%到约70% (w/w),优选是约10%到约70% (w/w)。在一些实施例中，苯二氮卓溶解于以下物质中:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w);和一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约5%到约70% (w/w)，优选是约10%到约70% (w/w) ο在一些实施例中，苯二氮卓药物溶解于载剂系统中。在其它实施例中，至少一部分苯二氮卓药物呈包括微粒、纳米粒子或它们的组合的形式。在一些实施例中，组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。
[0059]在一些实施 例中，苯二氮卓药物选自由以下各项组成的群组:阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯硝基去甲西泮、地莫西泮、地西泮、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、去甲西泮、美达西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、普拉西泮、夸西泮、三唑仑、替马西泮、氯普唑仑或它们的任何医药学上可接受的盐以及它们的任何组合。在一些实施例中，苯二氮卓药物是地西泮或它的医药学上可接受的盐。在一些实施例中，苯二氮卓药物包含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。在一些实施例中，苯二氮卓纳米粒子的有效平均粒度小于约5000nm。
[0060]在一些实施例中，一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚选自由以下各项组成的群组:α -生育酚、β -生育酚、Y -生育酚、δ -生育酚、α -生育三烯酚、β -生育三烯酚、gamma-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、托可索仑、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物以及它们的任何组合。合成生育酚可以包括经过改性以便包括亲水基团(例如聚乙二醇基团)的生育酚，所述亲水基团可以与生育酚直接共价键结或者可以通过共价键联基团(例如二酸)与生育酚键联。例示性的这种类型的合成生育酚是维生素E聚乙二醇丁二酸酯(维生素E TPGS)，但本领域的技术人员将能够预见其它具有类似二酸和/或亲水基团的合成生育酚。
[0061]在一些实施例中，一种或一种以上醇选自由以下各项组成的群组:乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇、它们的任何异构体以及它们的任何组合。在一些实施例中，一种或一种以上二醇选自由以下各项组成的群组:乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、它们的异构体以及它们的任何组合。在一些实施例中，一种或一种以上二醇特定地不包括聚合二醇，例如聚乙二醇。在一些实施例中，一种或一种以上二醇特定地不包括分子量大于约200g/mol的聚合二醇。
[0062]在一些实施例中，苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约lmg/mL到约600mg/mL。在一些实施例中，苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约10mg/mL到约250mg/mL。在一些实施例中，苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约20mg/mL到约50mg/mL。
[0063]在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约45%到约85% (w/w) 0在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约60%到约75% (w/w)。在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约70% (w/w) 0在一些实施例中，特别是在涵盖苯二氮卓药物的颗粒悬浮液时，组合物可以包括生育酚，特别是具有与生育酚共价键联的亲水基团的合成生育酚。在其它实施例中，特别是在涵盖苯二氮卓药物的溶液时，生育酚实质上或完全不含维生素E TPGS。
[0064]在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约10%到约55% (w/w)。在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约25%到约40% (w/w) 0在一些实施例中，载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约30% (w/w)。在一些实施例中，载剂系统中一种或一种以上醇或二醇的量是约10%到约55%、约10%到约40%、约10%到约35%、约12%到约55%、约12%到约40%、约12%到约35%、约15%到约55%、约15%到约40%、约 15%到约 35%、约 10%、约 12.5%、约 15%、约 17.5%、约 20%、约 22.5%、约 25%、约27.5%、约 30%、约 32.5%、约 35%、约 37.5%、约 40%、约 42.5%、约 45%、约 47.5%、约50%、约 52.5%或约 55% (w/w)。
[0065]在一些实施例中，组合物包含至少一种额外成分，它选自由以下各项组成的群组:活性医药成分；增强剂；赋形剂；以及用于调节PH值、缓冲组合物、防止降解和改良外观、气味或味道的药剂。
[0066]在一些实施例中，除了苯二氮卓药物、天然或合成的生育酚或生育三烯酚以及醇或二醇以外，组合物还包含至少一种渗透增强剂。在一些实施例中，渗透增强剂是烷基糖苷。在一些实施例中，烷基糖苷是指任何与任何疏水性烷基连接的糖，如美国专利第5，661，130号(其以全文引用的方式并入本文中)中所描述。疏水性烷基可以具有任何合适长度，例如长度是约9个到约24个碳，特别是长度是约10个到约14个碳。疏水性烷基可以是分支链和/或部分或完全不饱和的。烷基可以与糖核心连接(例如通过羰基)，由此可以形成酯基。合适的烷基糖苷在根据本文中所描述进行经鼻内投与时将具有无毒、非离子性的特征并且能够增加苯二氮卓药物的吸收。根据本发明，可以与烷基共价连接的例示性糖包括葡萄糖、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽四糖、蔗糖以及海藻糖。可以使用的例示性烷基糖苷包括辛基_、壬基_、癸基_、十一烷基_、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十八烷基α-或β-D-麦芽糖苷、-葡萄糖苷或蔗糖苷。在一些实施例中，优选的糖苷包括通过配糖键与具有9、10、12、14、16、18或20个碳原子的烷基链键联的麦芽糖、蔗糖或葡萄糖。当存在时，组合物中烷基糖苷的量足以增强通过鼻内途径投与的苯二氮卓药物的吸收。在一些实施例中，选择组合物中烷基糖苷的量以便增强苯二氮卓药物的吸收，并且同时不显著刺激鼻粘膜。在一些实施例中，组合物中烷基糖苷的量在约0.01% (w/v)到约1% (w/v)范围内。在一些实施例中，组合物中烷基糖苷的量在约0.05% (w/v)到约0.5% (w/v)，或约 0.125% (w/v)到约 0.5% (w/v)范围内。
[0067]在一些实施例中，组合物呈医药学上可接受的喷雾剂调配物形式，并且更包含向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与组合物。在一些实施例中，治疗有效量是约Img到约20mg苯二氮卓。在一些实施例中，医药组合物呈体积是约10 μ L到200 μ L的医药学上可接受的喷雾剂调配物形式。
[0068]在一些实施例中，组合物的投与包含将至少一部分治疗有效量的组合物喷雾到至少一个鼻孔中。在一些实施例中，组合物的投与包含将至少一部分治疗有效量的组合物喷雾到每个鼻孔中。在一些实施例中，组 合物的投与包含将第一分量的组合物喷雾到第一鼻孔中，将第二分量的组合物喷雾到第二鼻孔中，以及任选地在预定时间延迟后，将第三分量的组合物喷雾到第一鼻孔中。一些实施例更包含任选地在预定时间延迟后向第二鼻孔投与至少第四分量的组合物。
[0069]在一些实施例中，组合物的投与在可用组合物治疗的病症的症状发作之前或发作之后的任何时间开始。
[0070]定义
[0071]本文中使用的短语“治疗有效量”(或更简单地说“有效量”)包括在将药物向需要特定治疗的患者投与后足以提供特定治疗反应的量。熟练的临床医生将认识到药物的治疗有效量将视患者、适应症以及所投与的特定药物而定。
[0072]本文中使用的修饰语“约”意图具有它通常公认的含义:大致。在一些实施例中，所述术语可以更确切地解释成表示在所修饰值的特定百分比以内，例如在一些实施例中，“约”可以指 ±20%、±10%、±5%、±2%或 ±1%或 ±1% 以下。
[0073]本文中使用的短语“类似物或衍生物”包括由于用不同原子或官能团置换一个或一个以上原子或官能团而彼此不相同的分子。这种置换可以产生具有类似的化学式但具有不同化学和/或生物学性质的分子。
[0074]本文中使用的术语“异构体”包括具有相同的化学式，但化学式间的分子排列可能不同的分子。这些不同排列可以产生具有相同化学式但化学性质不同的分子。作为非限制性实例，丙醇具有化学式C3H7OHtj发现它可以呈丙-1-醇形式，其中发现-OH连接到末端碳。或者，发现它可以呈丙-2-醇形式，其中发现-OH连接到第二个碳。[0075]
【权利要求】
1.一种用于经鼻投与的医药溶液，所述医药溶液由以下各项组成: (a)苯二氮卓药物； (b)一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约 95% (w/w)； (c)一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约10%到约70% (w/w);以及 (d)烷基糖昔， 它呈用于向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与的医药学上可接受的调配物形式。
2.根据权利要求1所述的医药溶液，其中所述苯二氮卓药物溶解于以下物质中:所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w);和所述一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约70%(w/w)。
3.根据权利要求2所述的医药溶液，其中所述苯二氮卓药物选自由以下各项组成的群组:阿普唑仑(alprazolam)、溴替唑仑(brotizolam)、利眠宁(chlordiazepoxide)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯硝基去甲西泮(clorazepam)、地莫西泮(demoxazepam)、地西泮(diazepam)、氟马西尼(flumazenil)、氟西泮(fIurazepam) >哈拉西泮(halazepam)、咪达唑仑(midazolam)、去甲西泮(nordazepam)、美达西泮(medazepam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、劳拉西泮(1razepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、三唑仑(triazolam)、替马西泮(temazepam)、氯普唑仑(loprazolam)、它们的任何医药学上可接受的盐以及它们的任何组合。
4.根据权利要求3所述的医药溶液，其中所述苯二氮卓药物是地西泮或它的医药学上可接受的盐。`
5.根据权利要求1所述的医药溶液，所述医药溶液含有约1%到约20%(w/v)苯二氮卓。
6.根据权利要求5所述的医药溶液，所述医药溶液含有约1%到约20%(w/v)地西泮。
7.根据权利要求1所述的医药溶液，其中所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚选自由以下各项组成的群组:α-生育酚、β_生育酚、Y-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、生育三烯酚、Y-生育三烯酚、S-生育三烯酚、托可索仑(tocophersolan)、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物以及它们的任何组合。
8.根据权利要求1所述的医药溶液，其中所述一种或一种以上醇选自由以下各项组成的群组:乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇、它们的任何异构体或者它们的任何组合。
9.根据权利要求1所述的医药溶液，所述医药溶液含有两种或两种以上醇。
10.根据权利要求1所述的医药溶液，所述医药溶液含有乙醇(1%到25%(w/v))和苯甲醇(w/v))。
11.根据权利要求1所述的医药溶液，所述医药溶液含有乙醇(10%到22.5% (w/v))和苯甲醇(7.5%到 12.5% (w/v))。
12.根据权利要求11所述的医药溶液，其中所述医药溶液中存在的所述苯二氮卓的浓度是约 20mg/mL 到约 200mg/mL。
13.根据权利要求1所述的医药溶液，其中所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酹或者它们的任何组合的量是约45%到约85% (w/w)。
14.根据权利要求13所述的医药溶液，其中所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酹或者它们的任何组合的量是约50%到约75% (w/w)。
15.根据权利要求1所述的医药溶液，其中所述一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合的量是约15%到约55% (w/w)。
16.根据权利要求15所述的医药溶液，其中所述一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合的量是约25%到约40% (w/w) ο
17.根据权利要求1所述的溶液，所述溶液由地西泮(5%到15%(w/v))、烷基糖苷(0.(w/v))、维生素 E(45%到 65% (w/v))、乙醇(10%到 25% (w/v))以及苯甲醇(5%到 15% (w/v))组成。
18.根据权利要求1所述的溶液，其中所述医药学上可接受的调配物包含至少约0.01% (w/w)烷基糖苷。
19.根据权利要求18所述的溶液，其中所述医药学上可接受的调配物约0.01%到1%(w/w)烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷。
20.根据权利要求1所述的溶液，所述溶液基本上由地西泮、维生素E、乙醇、苯甲醇以及十二烷基麦芽糖苷组成。
21.根据权利要求20所述的溶液，所述溶液由地西泮、维生素E、乙醇、苯甲醇以及十二烷基麦芽糖苷组成。
22.根据权利要求21所 述的溶液，所述溶液由约56.47% (w/v)维生素10.5%(w/v)苯甲醇、约10% (w/v)地西泮、约0.25% (w/v)十二烷基麦芽糖苷、适量的脱水乙醇组成。
23.一种治疗患者的方法，所述患者患有可以用苯二氮卓药物治疗的病症，所述方法包含:向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与用于经鼻投与的医药溶液，所述医药溶液由以下各项组成:苯二氮卓药物；一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w);一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约70% (w/w);以及烷基糖苷。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述苯二氮卓药物溶解于以下物质中:所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约30%到约95% (w/w);和所述一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约70%(w/w)。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述天然或合成的生育酚或生育三烯酚是维生素E。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述苯二氮卓药物选自由以下各项组成的群组:阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯硝基去甲西泮、地莫西泮、地西泮、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、去甲西泮、美达西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、普拉西泮、夸西泮、三唑仑、替马西泮、氯普唑仑或它们的任何医药学上可接受的盐以及它们的任何组合。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述苯二氮卓药物是地西泮或它的医药学上可接受的盐。
28.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶液含有约1%到约20%(w/v)苯二氮卓。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述溶液含有约1%到约20%(w/v)地西泮。
30.根据权利要求23所述的方法，其中所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚选自由以下各项组成的群组:α-生育酚、生育酚、Y-生育酚、δ-生育酚、α -生育三烯酚、β -生育三烯酚、Y -生育三烯酚、δ -生育三烯酚、托可索仑、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物以及它们的任何组合。
31.根据权利要求23所述的方法，其中所述一种或一种以上醇选自由以下各项组成的群组:乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇、它们的任何异构体以及它们的任何组合。
32.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶液含有两种或两种以上醇。
33.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶液含有乙醇(1%到25%(w/v))和苯甲醇(1(w/v))。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述医药溶液中存在的所述苯二氮卓药物的浓度是约 10mg/mL 到约 250mg/mL。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述医药溶液中存在的所述苯二氮卓药物的浓度是约20mg/mL到约50mg/mL。
36.根据权利要求23所述的方法，其中所述医药溶液包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合，量是约45%到约85% (w/w)。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述医药溶液包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它`们的任何组合，量是约60%到约75% (w/w)。
38.根据权利要求23所述的方法，其中所述医药溶液包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约15%到约55% (w/w)。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述医药溶液包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合，量是约25%到约40% (w/w)。
40.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶液含有乙醇(10%到22.5% (w/v))和苯甲醇(7.5%到 12.5% (w/v)) ο
41.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶液呈医药学上可接受的喷雾剂调配物形式。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述苯二氮卓按约Img到约20mg的治疗有效量投与。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述医药溶液呈医药学上可接受的喷雾剂调配物形式，它的体积是约10 μ L到约200 μ L0
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述医药溶液的所述投与包含将至少一部分所述治疗有效量的所述苯二氮卓喷雾到至少一个鼻孔中。
45.根据权利要求43所述的方法，其中所述医药溶液的所述投与包含将至少一部分所述治疗有效量的所述苯二氮卓喷雾到每个鼻孔中。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述医药溶液的所述投与包含将第一分量的所述医药溶液喷雾到第一鼻孔中，将第二分量的所述医药溶液喷雾到第二鼻孔中，以及任选地在预定时间延迟后，将第三分量的所述医药溶液喷雾到所述第一鼻孔中。
47.根据权利要求46所述的方法，所述方法进一步包含任选地在预定时间延迟后，向所述第二鼻孔投与至少第四分量的所述医药溶液。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述医药溶液的经鼻投与在可用所述医药溶液治疗的病症的症状发作之前或之后的任何时间开始。
49.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶液含有至少约0.01% (w/w)烷基糖苷。
50.根据权利要求24所述的方法，其中所述溶液含有约0.01%到1%(w/w)烷基糖苷。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述溶液含有约0.01%到1%(w/w)十二烷基麦芽糖苷。
52.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶液基本上由地西泮、维生素E、乙醇、苯甲醇以及十二烷基麦芽糖苷组成。
53.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶液由地西泮、维生素E、乙醇、苯甲醇以及十二烷基麦芽糖苷组成。
54.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶液由约56.47% (w/v)维生素E、约10.5% (w/v)苯甲醇、约10% (w/v)地西泮、约0.25% (w/v)十二烷基麦芽糖苷、适量的脱水乙醇组成。
55.根据权利要求23到54中任一项所述的方法，其中所述溶液由地西泮、烷基糖苷、维生素E、乙醇以及苯甲醇组成。
56.根据权利要求23到54中任一项所述的方法，其中所述溶液由地西泮(5%到15%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.01%到I % (w/v))、维生素E (45%到65% (w/v))、乙醇(10%到 25% (w/v))以及苯甲醇(5%至Ij 15% (w/v))组成。`
57.根据权利要求17所述的溶液，所述溶液由地西泮(5%到15%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.01%到 I % (w/v))、维生素 E (45% 到 65% (w/v))、乙醇(10% 到 25% (w/v))以及苯甲醇(5%到15% (w/v))组成。
58.根据权利要求17所述的溶液，所述溶液由地西泮(9%到11%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.1%到 0.5% (w/v))、维生素 E (50% 到 60% (w/v))、乙醇(15% 到 22.5% (w/v))以及苯甲醇(7.5%到12.5% (w/v))组成。
59.根据权利要求17所述的溶液，所述溶液由地西泮(10%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.15% 到 0.3% (w/v))、维生素 E (50% 到 60% (w/v))、乙醇(17% 到 20% (w/v))以及苯甲醇(10%到12% (w/v))组成。
60.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶液由地西泮(5%到15%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.01%到 I % (w/v))、维生素 E (45% 到 65% (w/v))、乙醇(10% 到 25% (w/V))以及苯甲醇(5%到15% (w/v))组成。
61.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶液由地西泮(9%到11%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.1%到0.5% (w/v))、维生素E (50%到60% (w/v))、乙醇(15%到22.5%(w/v))以及苯甲醇(7.5%到12.5% (w/v))组成。
62.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶液由地西泮(10%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.15% 到 0.3% (w/v))、维生素 E (50% 到 60% (w/v))、乙醇(17% 到 20% (w/v))以及苯甲醇(10%到12% (w/v))组成。
63.根据权利要求23到56或60到62中任一项所述的方法，其中所述治疗所实现的生物可用性是经静脉内投与所述相同的苯二氮卓所实现的生物可用性的约80%到125%。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述治疗所实现的生物可用性是经静脉内投与所述相同的苯二氮卓所实现的生物可用性的约90%到110%。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述治疗所实现的生物可用性是经静脉内投与所述相同的 苯二氮卓所获得的生物可用性的约92.5%到107.5%。
【文档编号】A61K31/5513GK103796656SQ201280039077
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年6月13日 优先权日:2011年6月14日
【发明者】史蒂夫·卡特, 大卫·梅代罗斯, 加里·托马斯·格沃兹, 安德鲁·洛克斯雷, 马克·米奇尼克, 大卫·哈尔, 爱德华·T·马焦 申请人:哈尔生物药投资有限责任公司