用于治疗糖皮质激素受体介导的障碍的吲唑基酰胺衍生物的结晶形式的制作方法
【专利摘要】本发明涉及2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺的结晶形式、用于获得它们的方法、在它们制备中所使用的药物中间体、含有它们的药物组合物和它们在医学治疗中的用途。
【专利说明】用于治疗糖皮质激素受体介导的障碍的吲唑基酰胺衍生物的结晶形式
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物的新固态形式、含有它们的药物组合物以及用于获得它们的方法和所述新固态形式和含有它们的组合物在医学治疗中的用途。
【背景技术】
[0002]在药物组合物的配制中，希望药品为可易于处理及加工的形式。这一点不但从获得商业上可行的制造工艺的观点而言是重要的，而且从后续制造包含该活性化合物的药物制剂的的观点而言也是重要的。具体地，经配制用于吸入给药的药物组合物必须为允许实施适当加工技术(例如微粉化)和允许用适当的递送装置(例如干粉吸入器、计量吸入器、雾化器或鼻腔递送装置)递送的形式。
[0003]活性成分的化学稳定性、固态稳定性及“保存期限”也是非常重要的因素。药品以及含有其的组合物应当能够在相当长的时间内被有效贮存，而不展现活性组分的物理化学特性(例如其化学组成、密度、熔点、吸湿性和溶解度)的显著改变。
[0004]此外，也希望能够提供为尽可能化学上纯的形式的药物。
[0005]此外，已显示在给药于患者后，结晶的药物化合物提供更可靠和可再现的血浆浓度分布。
[0006]此外，化合 物的不同结晶形式可表现出不同的物理化学特性例如熔点、溶解度和吸湿性。
[0007]此外，化合物的不同结晶形式可表现出不同的药代动力学特征，例如总的肺暴露、总的肺滞留、总的血液暴露、血浆暴露峰值和口服生物利用度。
[0008]此外，希望的是药物物质为热力学稳定的形式，目的是预防在所述制造或配制过程中或在向患者给药过程中或在给药后转化成另一种可选择形式的风险或使所述风险最小化。
[0009]无定形或半无定形物质在这方面可能存在显著的问题。例如，所述物质因不可靠的溶解度而通常难以处理及配制，且经常发现其为不稳定的以及化学上不纯的。
[0010]本领域技术人员将理解，如果一种药物能够容易地以稳定晶形存在，则可解决以上问题。
[0011]因而，在商业上可行以及药学上可接受的药物组合物的制造中，希望尽可能地提供基本上结晶且稳定形式的药物。
[0012]然而，需注意到并非总是可以实现该目标。通常的确不可能仅从分子结构预测化合物的结晶行为将如何。这通常只能凭经验来确定。
[0013]国际专利申请W02008/076048披露了许多化合物，所述化合物已被发现作为糖皮
质激素受体的调节剂是有用的，所述调节剂为通式(I)及其药用盐，所述通式(I)为:
[0014]
【权利要求】
1.结晶形式，其为2，2，2-二氟-N-[(IR, 2S)-l-[l-(4-氟苯基)Π引唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺形式B (〃化合物(I)的形式B")。
2.权利要求1的化合物⑴的形式B，特征在于用波长1.5418A的X-射线测量的X-射线粉末衍射图具有以下位置(2- Θ ° )的峰:9.2，17.4和21.5。
3.权利要求1的化合物⑴的形式B，特征在于用波长1.5418A的X-射线测量的X-射线粉末衍射图具有以下位置(2- Θ ° )的峰:9.2，11.8，15.7，17.4和21.5。
4.权利要求1的化合物(I)的形式B，特征在于所述形式具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。
5.药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项的化合物(I)的形式B和药用助剂、稀释剂或载体。
6.权利要求1-4中任一项的化合物(I)的形式B，其用在疗法中。
7.权利要求1-4中任一项的化合物(I)的形式B在制备用于治疗呼吸病症的药物中的用途。
8.权利要求1-4中任一项的化合物(I)的形式B在制备用于治疗COPD的药物中的用途。
9.权利要求1-4中任一项的化合物(I)的形式B在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
10.在哺乳动物(例如人)中治疗呼吸病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1-4中任一项的化合物(I)的形式B。
11.在哺乳动物(例如人)中治疗COPD的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1-4中任一项的化合物(I)的形式B。
12.在哺乳动物(例如人)中治疗哮喘的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1-4中任一项的化合物(I)的形式B。
13.权利要求1-4中任一项的化合物(I)的形式B与一种或多种选自下列药物的组合产品: ?PDE4抑制剂； ?选择性β 2肾上腺素受体激动剂； ?毒蕈碱性受体拮抗剂； ?类固醇； ?趋化因子受体功能的调节剂； ?Ρ38激酶功能的抑制剂； ?基质金属蛋白酶的抑制剂，最优选为靶向ΜΜΡ-2、ΜΜΡ-9或ΜΜΡ-12的抑制剂；或 ?嗜中性丝氨酸蛋白酶的抑制剂，最优选为嗜中性弹性蛋白酶或蛋白水解酶3的抑制 剂。
【文档编号】A61P37/00GK103814015SQ201280039142
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年6月27日 优先权日:2011年6月29日
【发明者】H.I.安德森, K.Y.康韦, M.J.奎伊尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司, 拜耳知识产权有限责任公司