鼻炎的治疗的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种治疗鼻炎的方法。该方法包括给药有效量的达那唑化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及经配制用于经鼻给药的药物产品。该产品包含达那唑化合物或其药学上可接受的盐。
【专利说明】鼻炎的治疗
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]根据35U.S.C.§ 119(e)，本申请要求于2011年10月7日申请的美国临时专利申请N0.61/544, 499以及于2011年10月28日申请的美国临时专利申请N0.61/552，517的优先权。美国临时专利申请N0.61/544，499和61/552，517的全部公开内容在此引入作为参考。
发明领域
[0003]本发明涉及一种治疗鼻炎的方法。该方法包括给药有效量的达那唑化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了包含达那唑化合物或其药学上可接受的盐的药物产品。
[0004]背景
[0005]鼻炎是由归因于病毒、细菌或刺激物的鼻粘膜慢性或急性炎症所引起。该炎症导致产生过量的黏液，通常产生流鼻涕、鼻塞和后鼻滴涕(post-nasal drip)。据报道鼻炎单在美国就影响超过5000万人。
[0006]存在数种鼻炎类型，包括传染性鼻炎，过敏性鼻炎和非过敏性鼻炎。传染性鼻炎由病毒或细菌感染引起。传染性鼻炎的类型包括普通感冒和鼻窦炎。
[0007]过敏性鼻炎影响全世界超过20%的人群且流行率每年增加。过敏性鼻炎导致受损的社交生活、睡眠 、学习和工作。患者的生活质量可被鼻炎的严重度和持续时间改变。过敏性鼻炎是对室外或室内过敏原，例如灰尘或花粉的促炎性免疫应答。症状可全年发生或主要在一年的某些时候发生，通常在春天、夏天或秋天。过敏性鼻炎及其对哮喘的影响(ARIA)指南将过敏性鼻炎的管理概述为避免过敏原、患者教育、药物疗法和过敏原特异性免疫疗法。对于药物疗法，ARIA当前建议将第二代鼻内Hl-抗组胺药和鼻内皮质类固醇用于中度至重度顽疾。参见Bousquet等人，J.Allergy Clin.1mmunol.,108(Suppl5):S147-334(2001)和 Bousquet 等人，Allergy, 63 (Suppl.86):8-160(2008)。
[0008]非过敏性鼻炎为不是由过敏原或传染原引发的鼻炎。关于非过敏性鼻炎仍有许多需要获悉，但据认为其触发引起鼻内层血管扩张，导致肿胀和引流。非过敏性鼻炎的类型包括血管舒缩性、自发性、激素性、药物诱导性、萎缩性和味觉性鼻炎以及药物性鼻炎。血管舒缩性鼻炎的触发物包括气味、烟气、烟、灰尘和温度变化，且血管舒缩性鼻炎可与过敏性鼻炎同时存在。药物性鼻炎是由长期使用局部减充血剂导致的反弹性鼻充血状况。
[0009]发明概述
[0010]本发明的一个实施方案涉及一种通过向有此需要的动物给药有效量的达那唑化合物或其药学上可接受的盐以治疗鼻炎的方法。在一方面，所述鼻炎是过敏性鼻炎。
[0011]在一方面，达那唑化合物或其药学上可接受的盐的有效量为每天约IOOyg至约3000 μ go在另一方面，达那唑化合物或其药学上可接受的盐的有效量为每天约500 μ g至约 1500 μ go
[0012]在其它方面，达那唑化合物或其药学上可接受的盐的给药是在诊断为鼻炎24小时内开始。在其它方面，达那唑化合物或其药学上可接受的盐的给药是在出现鼻炎的一种或多种早期征兆或进展倾向时开始。鼻炎的一种或多种早期征兆可为鼻漏、鼻充血、鼻痒和打喷嚏。
[0013]在另一方面，达那唑化合物是达那唑。
[0014]在另一方面，达那唑化合物或其药学上可接受的盐与适于治疗鼻炎的第二药物组合给药。例如，该第二药物可选自抗组胺药(antihistamines)、减充血剂(decongestants)、抗炎药(ant1-1nflammatories)、肥大细胞稳定剂(mast cell stablizers)、白三烯调节剂(leukotriene modifiers)和 IgE 阻断剂。
[0015]本发明的另一实施方案涉及药物产品，其可包含约0.l%(w/v)的达那唑化合物或其药学上可接受的盐，其经配制用于通过选自吸入(inhalation)、吹入(insufflation)和经鼻给药的途径给药至鼻。在一方面，经配制用于通过吸入给药的达那唑化合物或其药学上可接受的盐包装在选自吹入器(insufflators)、喷雾器(nebulizers)、加压包装(pressurized packs)、挤压瓶(squeeze bottle)、注射器(syringe)、点滴器(dropper)、喷雾装置(spray device)、雾化装置(atomizer device)和气雾器(aerosolizer)的装置中。在一方面，加压包装包含选自二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷和二氧化碳的推进剂。
[0016]在另一方面，经配制用于通过吸入或吹入给药的达那唑化合物或其药学上可接受的盐包含达那唑化合物或其药学上可接受的盐与粉末基体的粉末混合物。在一方面，该粉末混合物可在选自胶囊、药筒(cartridge)、明胶包装和泡罩包装的剂型中。该粉末混合物可通过选自吸入器、吹入器和定量吸入器的装置递送。
[0017]在另一方面，经配制用于经鼻给药的达那唑化合物或其药学上可接受的盐为滴剂或喷雾的形式。该滴剂或喷雾可包含在鼻内递送系统内。在一方面，该鼻内递送系统包括雾化装置。在一方面，该雾化装置包括瓶和泵。在一优选方面，该泵是定量泵。该定量泵可递送达那唑化合物或其药学上可接受的盐的鼻内体积。在一方面，该定量泵每泵可递送约0.15ml的达那唑化合物或其药学上可`接受的盐的鼻内体积。又在另一药物产品中进一步包含含有一种或多种选自分散剂，增溶剂和助悬剂的试剂的水性或非水性基底。
[0018]在另一方面，达那唑化合物或其药学上可接受的盐经配制以选自软膏、凝胶和乳膏的形式用于经鼻给药。在一方面，药物产品进一步包括赋形剂，其选自动物脂肪、植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石、氧化锌及其混合物。在另一方面，该药物产品进一步包含吸收或渗透增强剂。在另一方面，该药物产品进一步包含稠化剂或粘度增强剂以增加达那唑化合物或其药学上可接受的盐在鼻内的停留时间。在另一方面，该药物产品进一步包含药学上可接受的载体。在一方面，该达那唑化合物是达那唑。
【专利附图】
【附图说明】
[0019]图1显示了使用比较采用安慰剂或达那唑治疗的学生t检验的分析获得反射总鼻症状得分(rTNSS)的平均严重度变化。“AM rTNSS”代表在早晨通过受试者评价的评分；“PMrTNSS”代表在晚上通过受试者评价的评分。经筛选受试者数目:n=21 ;随机化受试者数目:n=20 ;采用安慰剂治疗的受试者数目，n=10 ;采用达那唑治疗的受试者数目，n=10。
[0020]图2显示了使用图1中所述TNSS分析的反射性症状的平均变化。受试者评价以下症状:流鼻涕、鼻塞、鼻痒和打喷嚏。
[0021]图3显示了使用比较采用安慰剂或达那唑治疗的学生t检验的分析获得瞬时总鼻症状得分(iTNSS)的平均严重度变化。“AM iTNSS”代表在早晨通过受试者评价的评分；“PMiTNSS”代表在晚上通过受试者评价的评分。经筛选受试者数目:n=21 ;随机化受试者数目:n=20 ;采用安慰剂治疗的受试者数目，n=10 ;采用达那唑治疗的受试者数目，n=10。
[0022]图4显示了使用图3中所述TNSS分析的瞬时症状的平均变化。受试者评价以下症状:流鼻涕、鼻塞、鼻痒和打喷嚏。
[0023]图5显示了使用比较采用安慰剂或达那唑治疗的威尔科克森秩和检验的分析获得反射总鼻症状得分(rTNSS)的中值(IQR)严重度变化。“AM rTNSS”代表在早晨通过受试者获取的评分；“PM rTNSS”代表在晚上通过受试者获取的评分。经筛选受试者数目:n=21 ；随机化受试者数目:n=20 ;采用安慰剂治疗的受试者数目，n=10 ;采用达那唑治疗的受试者数目，n=10。
[0024]图6显示了使用图5中所述TNSS分析的反射性症状的中值变化。受试者评价以下症状:流鼻涕、鼻塞、鼻痒和打喷嚏。
[0025]图7显示了使用比较采用安慰剂或达那唑治疗的威尔科克森秩和检验(Wilcoxonrank-sum test)的分析获得瞬时总鼻症状得分(iTNSS)的中值(IQR)严重度变化。“AMiTNSS”代表在早晨通过受试者获取的评分；“PM iTNSS”代表在晚上通过受试者获取的评分。经筛选受试者数目:n=21 ;随机化受试者数目:n=20;采用安慰剂治疗的受试者数目，n=10 ;采用达那唑治疗的受试者数目，n=10。
[0026]图8显示了使用图7中所述TNSS分析的瞬时症状的中值变化。受试者评价以下症状:流鼻涕、鼻塞、鼻痒和打·喷嚏。
[0027]发明详述
[0028]本发明提供了一种治疗鼻炎的方法，该鼻炎包括但不限于传染性鼻炎、过敏性鼻炎和非过敏性鼻炎。该方法包括向有此需要的动物给药有效量的达那唑化合物、前药或其药学上可接受的盐。
[0029]过敏性鼻炎是对室外或室内过敏原，例如灰尘或花粉的促炎性免疫应答。非过敏性鼻炎为不是由过敏原或传染原引发的鼻炎。非过敏性鼻炎的类型包括但不限于血管舒缩性、自发性、激素性、药物诱导性、萎缩性和味觉性鼻炎以及药物性鼻炎。
[0030]如本文所使用的，〃达那唑化合物〃表示达那唑、达那唑前药和达那唑药学上可接受的盐及其前药。
[0031]达那唑(17 α-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3_d]-异嚷唑-17 β -醇)是一种
已知的合成甾类激素。其结构为:
[0032]
【权利要求】
1.一种治疗鼻炎的方法，所述方法包括向有此需要的动物给药有效量的达那唑化合物或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中所述鼻炎是过敏性鼻炎。
3.权利要求1的方法，其中所述达那唑化合物或其药学上可接受的盐的有效量为每天约 100 μ g 至约 3000 μ g。
4.权利要求1的方法，其中所述达那唑化合物或其药学上可接受的盐的有效量为每天约 500 μ g 至约 1500 μ g。
5.权利要求1的方法，其中所述达那唑化合物或其药学上可接受的盐的在鼻炎为诊断24小时内开始给药。
6.权利要求1的方法，其中所述达那唑化合物或其药学上可接受的盐的在出现鼻炎的一种或多种早期征兆或进展倾向时开始给药。
7.权利要求6的方法，其中所述鼻炎的一种或多种早期征兆选自鼻漏、鼻充血、鼻痒和打喷嚏。
8.权利要求1的方法，其中所述达那唑化合物是达那唑。
9.权利要求1的方法，其中所述达那唑化合物或其药学上可接受的盐与适于治疗鼻炎的第二药物组合给药。
10.权利要求9的方法，其中所述适于治疗鼻炎的第二药物选自抗组胺药、减充血剂、抗炎药、肥大细胞稳定剂、白三烯调节剂和IgE阻断剂。
11.药物产品，所述产品包含经配制用于通过选自吸入、吹入和经鼻给药的途径给药至鼻的达那唑化合物或其药学上可接受`的盐。
12.权利要求11的药物产品，其中经配制用于通过吸入给药的所述达那唑化合物或其药学上可接受的盐包装在选自下列的装置中:吹入器、喷雾器、加压包装、挤压瓶、注射器、点滴器、喷雾装置、雾化装置和气雾器。
13.权利要求12的药物产品，其中所述加压包装包含选自二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷和二氧化碳的推进剂。
14.权利要求11的药物产品，其中经配制用于通过吸入或吹入给药的所述达那唑化合物或其药学上可接受的盐包括所述达那唑化合物或其药学上可接受的盐与粉末基体的粉末混合物。
15.权利要求14的药物产品，其中所述粉末混合物为选自下列的剂型:胶囊、药筒、明胶包装和泡罩包装。
16.权利要求15的药物产品，其中所述粉末混合物通过选自吸入器、吹入器和定量吸入器的装置递送。
17.权利要求11的药物产品，其中经配制用于经鼻给药的所述达那唑化合物或其药学上可接受的盐为滴剂或喷雾的形式。
18.权利要求17的药物产品，其中包含约0.l%(w/v)的所述达那唑化合物或其药学上可接受的盐。
19.权利要求17的药物产品，其中所述滴剂或喷雾包含在鼻内递送系统内。
20.权利要求17的药物产品，其中所述鼻内递送系统包括雾化装置。
21.权利要求20的药物产品，其中所述雾化装置包括瓶和泵。
22.权利要求21的药物产品，其中所述泵是定量泵。
23.权利要求22的药物产品，其中所述定量泵递送约0.15ml/泵的所述达那唑化合物或其药学上可接受的盐的鼻内体积。
24.权利要求17的药物产品，其还包括含有一种或多种试剂的水性或非水性基体，所述试剂选自分散剂，增溶剂和助悬剂。
25.权利要求11的药物产品，其中经配制用于经鼻给药的所述达那唑化合物或其药学上可接受的盐为选自软膏、凝胶和乳膏的形式。
26.权利要求25的药物产品，其中所述达那唑化合物或其药学上可接受的盐进一步包含选自下列的赋形剂:动物脂肪、植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石、氧化锌及其混合物。
27.权利要求11的药物产品，其还包括吸收或渗透增强剂。
28.权利要求11的药物产品，其还包括稠化剂或粘度增强剂以增加所述达那唑化合物或其药学上可接受的盐在鼻内的停留时间。
29.权利要求11的药物产品，其还包括药学上可接受的载体。
30.权利要求11的药物产·品，其中所述达那唑化合物是达那唑。
【文档编号】A61K31/56GK103857398SQ201280047654
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年10月5日 优先权日:2011年10月7日
【发明者】D.巴-奥 申请人:安皮奥制药股份有限公司