模板-固定的肽模拟物作为fpr1的抑制物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的以下通式的模板-固定的β-发夹肽模拟物：环[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-T1-T2]（I），其中单个元件T或P是以任意方向连接的α-氨基酸残基，依赖于它们在链中的位置，如在说明书和权利要求中定义，及其盐，具有拮抗受体FPR1的生物学效应的性质。它们可被用作治疗或预防以下方面的疾病或病情的药物：炎性疾病，过敏性病情，免疫学病症，神经炎症，神经学病症，阻塞性气道疾病，感染性疾病，缺血性再灌注损伤和增殖病症诸如例如癌。这些β-发夹肽模拟物可由基于混合的固体-及溶液相合成策略的工艺生产。
【专利说明】模板-固定的肽模拟物作为FPR1的抑制物
【【技术领域】】
[0001]本发明提供合并附接于为β-发夹样构象提供特定结构约束的模板的以下定义的14 α-氨基酸残基链的肽模拟物。这些模板-固定的β_发夹模拟物能抑制甲酰-肽受体I (缩写为FPR1)的生物学功能，并由此在各种疾病和病症的治疗中作为药物有用。本发明也涉及包含一种或更多这些化合物的药物组合物及形式和制备和生产这些化合物和它们的中间体的高效方法。
【【背景技术】】
[0002]许多医学上关联的生物学过程由涉及G蛋白-偶联的受体(GPCR)和它们的内-或外源配体的多血症的信号转导介导。GPCR的最佳表征的组之一，已追溯到1970年代早期，是甲酰肽受体(FPR) (N.Schiffmann et al.，Proc.Nat.Acad.Sc1.，1975，72，1059-1062)。此组代表具有对不同化学吸引物，尤其对小甲酰基化的肽片段诸如例如N-甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(fMLF)的模式识别的典型类型的7-跨膜结构域受体。在人中已鉴定3个成员，FPRl、FPR2/ALX和FPR3，并全部遗传聚集于相同的染色体区(19ql3.3)，然而在啮齿动物中，已描述至少8个成员。
[0003]对于它们的配体泛宿主性，这些化学吸引物受体是用于抵御感染，其他异生物质和组织损伤的宿主先天性免疫系统中的主要基石。根据此主要功能，表达水平在不同吞噬细胞白细胞中显性上调，但也可如下所示，对于不同受体，见于特定组织。
[0004]FPR家族成员例如在白细胞中被化学吸引物活化诱导GPCR偶联于Gi α 2或GiCi3，其通过磷脂酶C、D和A2活化引发多种第二信使(H.Ali et al., J.Biol.Chem.，1999，274，6027-6030)。随后，可在此发炎的疾病状态中或例如在梗塞之后观察到导致组织损伤的形状变化、趋化性、粘接、吞噬和/或超氧化物阴离子的释放和其他颗粒内容物(Y.Le et al., Cytokine Growth Factor Rev., 2001, 12, 91-105;F.Gavins, Trends inPharm.Sciences, 2010, 31, 266-276)。
[0005]FPRl起初在吞噬细胞白细胞中被鉴定为细菌趋化肽fMLF和其他甲酰-肽的高亲和性受体，且是针对微生物感染的先天性宿主防御的重要关键因子。其已被报道介导促炎和抗-细菌宿主应答(P.Murphy et al., Annu.Rev.1mmunol., 1994, 12, 593-633; J.-F.Gauthier et al., Infection and Immunity, 2007, 5361-5367;R.Ye, P.Murphy etal.，Pharmacol.Rev.，2009，61，119-161及该文引用的文献)。此外，FPRl见于广泛的各种不同细胞类型和组织，不仅涉及发炎，诸如内皮细胞，嗜中性粒细胞，单核细胞，星形胶质细胞或树突细胞，也涉及例如造血来源的恶性肿瘤细胞或成胶质细胞瘤细胞(Y.Le et al.，J.Neuroimmunol., 2000, 111, 102-108;J.Huang et al., Cancer Letters, 2008，267，254-261)。
[0006]由于FPRl受体 的泛宿主性行为，知道相当一系列不同天然和合成配体。除了已提及的多个特定甲酰-肽配体之外，其他类的微生物来源的配体含有来自HIV gp41的结构如例如 T20 (DP178) (S.Su et al.，Blood, 1999，93，11，3885-3892)。此外，宿主来源的激动剂包括各种例如肽酶组织蛋白酶G、磷脂-结合蛋白膜联蛋白I和其特定片段以及线粒体来源的甲酰肽(R.sun 等人,J.1mmunol., 2005, 173, 428 ~436;M.J.Rabiet 等人,Eur.J.1mmunol., 2005, 35, 2486-2495)。
[0007]也知道有各种拮抗剂，尤其通过取代N-甲酰基形成的那些，例如在fMLP中通过取代t-丁氧羰基(t-Boc)或异丙基脲基形成的那些。一些自天然来源的更特异性抑制性配体是例如冠状病毒属(Coronavirus)肽,Spinorphin,胆汁酸去氧胆酸(DCA)和鹅去氧胆酸(⑶CA)，及，最显著的，环孢菌素H和A。已显示，这些配体抑制fMLP-诱导的单核细胞及，部分地，嗜中性粒细胞迁移和钙移动，提示先天性免疫应答的发炎和阻遏的抑制的机理(例如 P.Yan et al., J.0f Immunol., 2006, 177, 7050-7085 ;F.Gavins, Trends in Pharm.Sciences, 2010，31，266-276 及引用的文献该文)。
[0008]在更新近出版物中，显示FPRl确实地与牙周炎和胃癌关联，提示这些疾病进展中干涉的新点(T.0tani et al., Biochemical and Biophysical Research Communication,2011，405，3，356-361)。
[0009]因此，开发解决以高亲和性选择性地结合FPRl受体及干扰对应特定下游信号传导活性以改善关联的疾病状态的需求的有限的复杂性的新化学实体是有利的。
[0010]本发明现在提供用于作为GPC受体FPRl的有力的，选择性的且可作为药物的调节物的潜在用途的新化学实体。在以下描述的化合物中，利用新策略来在对FPRl受体呈现选择性拮抗活性的主链-环状肽模拟物中稳定化β_发夹构象。此涉及将天然的或非天然的生物聚合体的环序列移植于模板，其功能是将肽环主链抑制进β -发夹几何中。
[0011]结合模板的发 夹模肽模拟物已描述于文献(D, Obrecht, M.Altorfer, J.A.Robinson, Adv.Med.Chem.1999, 4, 1-68 ; J.A.Robinson, Syn.Lett.2000, 4, 429-441),且现在已建立使用组合的和并行合成方法产生β_发夹肽模拟物的能力(L.Jiang, K.Moehle, B.Dhanapal, D.0brecht, J.A.Robinson, Helv.Chim.Acta.2000, 83, 3097-3112)。这些方法允许合成及筛选大β -发夹模拟库，其进而显著地辅助结构-活性研究和因此发现具有有力的、且尤其选择性拮抗活性的新分子。
[0012]在本领域对连接于模板的14聚体肽作为药学活性化合物进行描述的研究很少，例如作为国际专利申请W002/070547A1中的抗微生物剂，其中特别在自位置P5至Pici或自位置P3至P12存在链间二硫键。一些其他相关的出版物描述模板-固定的肽模拟物作为针对GPCRCXCR4的拮抗物。此类别的环状肽模拟物，诸如WIPO出版物W02004/096840A1或W02010/127704A1中公开的，表征了肽链部分的不同氨基酸序列，例如在位置P5芳族残基缺乏下，被缀合于染料(W02006/11701 IAl)或半衰期延长延伸的功能性(W02011/066869A1)，或含有不同主链连接，即在W02010/060479A1中作为缩酚酸肽。
[0013]【发明概述】
[0014]本发明现在提供在导致对FPRl受体的特异性亲和性的结构中显著地不同的新化合物。
[0015]由本文所述的方法获得的β -发夹肽模拟物作为FPRl的抑制物，即作为此受体的下游生物学效应的拮抗物，由此作为在尤其以下方面的疾病的化学治疗中有用的药剂有用:炎性疾病，过敏性病情，免疫学病症，神经炎症，神经学病症，阻塞性气道疾病，感染性疾病,缺血性再灌注损伤和增殖病症诸如例如癌。
[0016]落入上述方面的特定疾病状态是例如急性和慢性肺发炎，COPD,哮喘，肺气肿，消化道发炎，炎性肠疾病(IBD)，克罗恩病，急性皮肤发炎，特应性皮炎，湿疹，银屑病，酒渣鼻，痤疮，嗜中性粒细胞皮肤病，嗜中性粒细胞病症，嗜酸性粒细胞病症，单核细胞/巨噬细胞关联的疾病，Jobs综合征，Chediak-Higashi综合征，慢性肉芽肿性疾病，白细胞粘接缺乏，囊性纤维化，腹膜炎，牙周炎，脓毒症，肺炎，细菌感染，及癌。
[0017]本发明涉及式(I)的新发夹肽模拟物，
[0018]环[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-Pio-P11-P12-P13-P14-T1-T2] (I)
[0019]其中单个元件T或P以任意方向自羰基(C=O)附接点连接到下一元件的氮(N)，且其中[0020]T1是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共I~25个碳-和/或杂原子的D α -氨基酸；
[0021]T2是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共I~25个碳-和/或杂原子的L α -氨基酸；
[0022]P1, P3, P12，P13和P14独立地是Gly或天然地或非_天然存在的在单个侧链含有总共I~25个碳-和/或杂原子的La-氨基酸；
[0023]P2，P5和P8独立地是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共I~25个碳-和/或杂原子的芳族L a -氨基酸；
[0024]P4和P11是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有各总共I~12个碳-和/或杂原子的交联L a -氨基酸，其由共价或静电相互作用一起连接P4和P11 ；
[0025]P6 是 Gly ；
[0026]P7是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共I~25个碳-和/或杂原子的D a -氨基酸；
[0027]P9是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共I~25个碳-和/或杂原子的醇族La-氨基酸；以及
[0028]P10是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共I~25个碳-和/或杂原子的脂肪族L a -氨基酸；
[0029]或其互变异构体或旋转异构体，或其盐，或水合物或溶剂化物。
[0030]本发明的特定实施方式涉及根据通式(I)的化合物，其中
[0031]T1和P7独立地是下列式之一的Da-氨基酸残基:
[0032]
【权利要求】
1.通式(I)的化合物、或其互变异构体或旋转异构体、或其盐、或水合物或溶剂化物， 环[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-Pio-P11-P12-P13-P14-T1-T2] (I) 其中单个元件T或P以任意方向自羰基(C=O)附接点连接到下一元件的氮(N)，且其中T1是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共I~25个碳-和/或杂原子的Da-氨基酸； T2是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共I~25个碳-和/或杂原子的La -氨基酸； pl、p3、pl2、pl3和P独立地是Gly或天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共丄~25个碳-和/或杂原子的L a -氨基酸； P2、P5和P8独立地是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共I~25个碳-和/或杂原子的芳族L a -氨基酸； P4和Pn是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有各总共I~12个碳-和/或杂原子的交联L a -氨基酸，其由共价或静电相互作用一起连接P4和P11 ；
P6 是 Gly ； P7是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共I~25个碳-和/或杂原子的Da-氨基酸； P9是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共I~25个碳-和/或杂原子的醇族L a -氨基酸；以及 P10是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共I~25个碳-和/或杂原子的脂肪族La-氨基酸。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中 T1和P7独立地是下列式之一的D a -氨基酸残基:
3.权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐，其中 T1是下列式之一的Da-氨基酸残基:AA1d ；AA3d ；AA4d ；AA5d ;或AA8D ； T2是下列式之一的L a -氨基酸残基:AA1 ；AA2 ；AA3 ；AA4 ；AA5 ；AA6 ;或AA8 ；以及 P7是下列式之一的Da-氨基酸残基:AA1d ；AA4d ；AA5d ;或AA8D。
4.权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐，其中 T1是下列式之一的Da-氨基酸残基:AA4d ；AA5d ；AA6d ；AA7d ；AA8d ;或AA9D ；以及 T2是下列式之一的L a -氨基酸残基:AA4 ；AA5 ；AA6 ；AA7 ；AA8 ;或AA9。
5.权利要求1~4之任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中
P1, P3，P13 和 P14 独立地是 Gly ；Gly(tBu) ；Gly(cHex) ；Gly(cPr) ；Ala ；Ala(tBu)；Ala(cHex) ；Ala(cPr) ；Val ；Nva ；Leu ；Ile ；Nle ；hLeu ；OctG ；Met ；Ala(Ppz) ；Dab ;Dab (Ac)；Dab (cPr) ；Dab (iPr) ；Dab (MeSO2) ；Dap ；Dap (Ac) ；Dap (cPr) ；Dap (iPr) ；Dap (MeSO2) ；Lys ；Lys (Bz) ；Lys (Me) ；Lys (Nic) ；Lys((5R)OH) ；Lys (40xa);hLys;Orn;Orn(Ac);Orn(cPr);Orn (iPr) ; Arg; hArg; Asn ; Asp ; Gln ;Glu ;Cit ;Met (O2) ；Ser ；hSer ；Ser (Bn) ；Ser (Me)；Thr ；al1Thr ；Thr (Bn) ；Thr(Me) ；Bip ；Bbta ；2Pal ；3Pal ；4Pal ；h2Pal ；h3Pal ；h4Pal ；Ala(2 呋喃基)；Ala(3 呋喃基)；Ala(IIm) ；Ala(2Im) ；hAla(IIm) ；hAla(2Im) ；Ala(吡嗪基)；Ala(l吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin) ；Ala(3Quin) ；Ala(4Quin) ；Phe ；Phe(2Cl) ；Phe(3Cl) ；Phe(4Cl) ；Phe(3, 4C12)；Phe (2F) ；Phe(3F) ；Phe (4F) ；Phe(3CN) ；Phe(4CN) ；Phe (2CF3) ；Phe (3CFS) ；Phe (4CF3)；Phe (3，4 (CF3) 2) ;Phe (4 ⑶ OMe) ；hPhe ；Phg ；lNal ；2Nal ；Nle (60Bn) ；Trp ；Trp (7Aza)；Trp (5Br) ；Trp (6Br) ；Trp(6CF3) ；Trp (5C1) ；Trp (6C1) ；Trp (5, 6C1) ；Trp(50H) ；hTrp ；His ；His(Me) ；His(Bn) ；hHis ；Thi ；Thz ；Thz (5, 5Me2) ；Tic ；Tic(70H) ；Tyr ；Tyr (Bn) ；Tyr (Me)；Tyr (Ph) ；Tyr (40HPh) ;hTyr ;或 Tza ;
P2，P5 和 P8 独立地是 2Pal ；3Pal ；4Pal ；h2Pal ；h3Pal ；h4Pal ;Ala(2 呋喃基)；Ala(3 呋喃基);Ala(IIm) ；Ala(2Im) ；hAla(IIm) ；hAla(2Im) ;Ala(吡嗪基);Ala(l 吡唑基)；Ala(3吡唑基);Ala(2 嘧啶);Ala(4 嘧啶);Ala(5 嘧啶)；Ala(2Quin) ；Ala(3Quin) ；Ala(4Quin)；Phe ；Phe (2C1) ；Phe (3C1) ；Phe (4C1) ；Phe (3, 4C12) ；Phe (2F) ；Phe (3F) ；Phe (4F)；Phe (3CN) ；Phe(4CN) ；Phe(2CF3) ；Phe(3CF3) ；Phe(4CF3) ；Phe (3, 4 (CF3) 2) ；Phe (4C00Me)；hPhe ；Phg ； INal ；2Nal ；Nle(60Bn) ；Trp ；Trp (7Aza) ；Trp (5Br) ；Trp(6Br) ；Trp (6CF3)；Trp (5C1) ；Trp (6C1) ；Trp(5, 6C1) ；Trp(50H) ；hTrp ；His ；His(Me) ；His(Bn) ；hHis ；Thi ；Thz ;Thz (5，5Me2) ；Tic ；Tic (70H) ;Tyr ;Tyr (Bn) ；Tyr (Me) ；Tyr (Ph) ；Tyr (40HPh) ;hTyr ;或Tza ； P4和P11独立地是Cys ;或hCys ；
P6 是 Gly ；
P7 是 11Ala ； 11Pro ；DPro ((4R) 0H);或 11Tic ；
P9 是 Ser ；hSer ；Thr ;al1Thr ；
P10 是 Gly ；Gly (tBu) ；Gly (cHex) ；Gly (cPr) ；Ala ；Ala(tBu) ；Ala (cHex) ；Ala(cPr)；Val ；Nva ；Leu ；Ile ；Nle ；hLeu ;或 OctG ；以及
P12 是 Ser ；hSer ；Thr ；alloThr ；2Pal ；3Pal ；4Pal ；h2Pal ；h3Pal ；h4Pal ；Ala(2呋喃基)；Ala(3 呋喃基);Ala(IIm) ；Ala(2Im) ；hAla(IIm) ；hAla(2Im) ；Ala(批嗪基)；Ala(l吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin) ；Ala(3Quin) ；Ala(4Quin) ；Phe ；Phe(2Cl) ；Phe(3Cl) ；Phe (4C1) ；Phe(3, 4C12)；Phe (2F) ；Phe(3F) ；Phe (4F) ；Phe(3CN) ；Phe (4CN) ；Phe(2CF3) ；Phe (3CFS) ；Phe (4CF3)；Phe (3, 4 (CF3) 2) ；Phe (4C00Me) ；hPhe ；Phg ；lNal ；2Nal ；Trp ；Trp(7Aza) ；Trp(5Br)；Trp (6Br) ；Trp (6CF3) ；Trp(5Cl) ；Trp(6Cl) ；Trp(5, 6C1) ；Trp(50H) ；hTrp ；His ；His(Me)；His(Bn) ；hHis ；Thi ；Thz ；Thz (5,5Me2) ；Tic ；Tic(70H) ；Tyr ；Tyr (Bn) ；Tyr(Me) ；Tyr (Ph)；Tyr (40HPh) ；hTyr ;或 Tza ； 且其中P4和Pn任选地形成二硫桥。
6.权利要求1~5之任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中T1是11Ala ； 11Lys ； 11Pro ；11Pro ((4S) NH2) ；DPro((4S) OH) ； 11Pip ；DThr ;或 11Tic ；
T2 是 Ala ；Dab ；Lys ；Glu ；Pro ；Pro ((4R) NH2) ；Pro ((4S) NH2) ；Pro((4R) OH) ；Pro((4S)OH) ；Pip ；Tic ；0ic ;或 Trp ；
P1、P3、P13 和 P14 独立地是 Gly ；Gly(tBu) ；Gly(cHex) ；Gly(cPr) ；Ala ；Ala(tBu)；Ala(cHex) ；Ala(cPr) ；Val ；Nva ；Leu ；Ile ；Nle ；hLeu ；0ctG ；Met ；Ala(Ppz) ；Dab ;Dab (Ac)；Dab (cPr) ；Dab (iPr) ；Dab (MeSO2) ；Dap ；Dap (Ac) ；Dap (cPr) ；Dap (iPr) ；Dap (MeSO2) ；Lys ；Lys (Bz) ；Lys (Me) ；Lys (Nic) ；Lys((5R) OH) ；Lys (40xa);hLys;Orn;Orn(Ac);Orn(cPr);Orn (iPr) ; Arg; hArg; Asn; Asp ; Gln ;Glu ;Cit ;Met (O2) ；Ser ；hSer ；Ser (Bn) ；Ser (Me)；Thr ；al1Thr ；Thr (Bn) ；Thr(Me) ；Bip ；Bbta ；2Pal ；3Pal ；4Pal ；h2Pal ；h3Pal ；h4Pal ；Ala (2 呋喃基)；Ala(3 呋喃基)；Ala(IIm) ；Ala(2Im) ；hAla(IIm) ；hAla(2Im) ；Ala(吡嗪基)；Ala(l吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin) ；Ala(3Quin) ；Ala(4Quin) ；Phe ；Phe(2Cl) ；Phe(3Cl) ；Phe(4Cl) ；Phe (3, 4C12)；Phe (2F) ；Phe(3F) ；Phe (4F) ；Phe(3CN) ；Phe (4CN) ；Phe(2CF3) ；Phe (3CFS) ；Phe (4CF3)；Phe (3，4 (CF3) 2) ;Phe (4 ⑶ OMe) ；hPhe ；Phg ；lNal ；2Nal ；Nle (60Bn) ；Trp ；Trp (7Aza)；Trp(5Br) ；Trp(6Br) ；Trp(6CF3) ；Trp(5C1) ；Trp (6C1) ；Trp(5, 6C1) ；Trp(50H) ；hTrp ；His ；His(Me) ；His(Bn) ；h His ；Thi ；Thz ；Thz(5, 5Me2) ；Tic ；Tic(70H) ；Tyr ；Tyr (Bn) ；Tyr (Me)；Tyr (Ph) ；Tyr (40HPh) ;hTyr ;或 Tza ;
P2、P5 和 P8 独立地是 2Pal ；3Pal ；4Pal ；h2Pal ；h3Pal ；h4Pal ;Ala(2 呋喃基)；Ala(3 呋喃基);Ala(IIm) ；Ala(2Im) ；hAla(IIm) ；hAla(2Im) ;Ala(吡嗪基);Ala(l 吡唑基)；Ala(3吡唑基);Ala(2 嘧啶);Ala(4 嘧啶);Ala(5 嘧啶)；Ala(2Quin) ；Ala(3Quin) ；Ala(4Quin)；Phe ；Phe (2C1) ；Phe (3C1) ；Phe (4C1) ；Phe (3, 4C12) ；Phe (2F) ；Phe (3F) ；Phe (4F)；Phe (3CN) ；Phe(4CN) ；Phe(2CF3) ；Phe(3CF3) ；Phe(4CF3) ；Phe (3, 4 (CF3) 2) ；Phe (4C00Me)；hPhe ；Phg ； INal ；2Nal ；Nle(60Bn) ；Trp ；Trp (7Aza) ；Trp (5Br) ；Trp(6Br) ；Trp (6CF3)；Trp (5C1) ；Trp (6C1) ；Trp(5, 6C1) ；Trp(50H) ；hTrp ；His ；His(Me) ；His(Bn) ；hHis ；Thi ；Thz ;Thz (5，5Me2) ；Tic ；Tic (70H) ;Tyr ;Tyr (Bn) ；Tyr (Me) ；Tyr (Ph) ；Tyr (40HPh) ;hTyr ;或Tza ； P4和P11独立地是Cys ;或hCys ；
P6 是 Gly ；
P7 是 11Ala ； 11Pro ；DPro ((4R) OH);或 11Tic ；
P9 是 Ser ；hSer ；Thr ;al1Thr ；
P10 是 Gly ；Gly (tBu) ；Gly (cHex) ；Gly (cPr) ；Ala ；Ala(tBu) ；Ala (cHex) ；Ala(cPr)；Val ；Nva ；Leu ；Ile ；Nle ；hLeu ;或 OctG ；以及
P12 是 Ser ；hSer ；Thr ；alloThr ；2Pal ；3Pal ；4Pal ；h2Pal ；h3Pal ；h4Pal ；Ala(2呋喃基)；Ala(3 呋喃基);Ala(IIm) ；Ala(2Im) ；hAla(IIm) ；hAla(2Im) ；Ala(批嗪基)；Ala(l吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin) ；Ala(3Quin) ；Ala(4Quin) ；Phe ；Phe(2Cl) ；Phe(3Cl) ；Phe(4Cl) ；Phe(3, 4C12)；Phe (2F) ；Phe(3F) ；Phe (4F) ；Phe(3CN) ；Phe (4CN) ；Phe(2CF3) ；Phe (3CFS) ；Phe (4CF3)；Phe (3, 4 (CF3) 2) ；Phe (4C00Me) ；hPhe ；Phg ；lNal ；2Nal ；Trp ；Trp(7Aza) ；Trp(5Br)；Trp (6Br) ；Trp (6CF3) ；Trp(5Cl) ；Trp(6Cl) ；Trp(5, 6C1) ；Trp(50H) ；hTrp ；His ；His(Me)；His(Bn) ；hHis ；Thi ；Thz ；Thz (5, 5Me2) ；Tic ；Tic(70H) ；Tyr ；Tyr (Bn) ；Tyr (Me) ；Tyr (Ph)；Tyr (40HPh) ;hTyr;或 Tza; 且其中P4和Pn任选地形成二硫桥。
7.权利要求1~6之任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中
T1 是 11Ala ； 11Lys ；DPro ；DPro ((4S) NH2) ；DPro((4S) OH) ； 11Pip ； 11Thr ;或 11Tic ；
T2 是 Ala ；Dab ；Lys ；Glu ；Pro ；Pro ((4R) NH2) ；Pro ((4S) NH2) ；Pro((4R) OH) ；Pro((4S)OH) ；Pip ；Tic ；0ic ;或 Trp ；
P1 是 Gly ；Ala ；Dab ；Lys ；Asp ；Glu ；Thr ；His ;或 Tyr ；
P2 是 His ;或 Tyr ；
P3 是 Ala ；Ile ；Dab ；Dap ；Lys ；0rn ；Glu ；Thr ;或 Trp ；
P4 是 Cys ；
P5 是 Phe ；Phe (4CF3) ；Tyr ；Trp ；Trp (50H);或 His ;
P6 是 Gly ；
P7 是 11Ala ； 11Pro ；DPro ((4R) OH);或 11Tic ；
P8 是 Phe(4CF3) ；Trp ；
P9 是 Thr ；
P10 是 He ；Leu ;或 Val ；
Pn 是 Cys ；
P12 是 Thr ;或 Tyr ；
P13 是 Ala ；Dab ；Asp ；Glu ；Gln ；hSer ；Thr ;或 Trp ；以及
P14 是 Gly ；Ala ；Dab ；Lys ；Glu ；Gln ；hSer ；Thr ；His ;或 Trp ； 且其中P4和Pn任选地形成二硫桥。
8.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自环(-Glu-His-Lys-Cys-Hi S-Gly-nPro-Trp-Thr-1 Ie-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-);环(-Dab-Hi s-Lys-Cys-Hi s-GIy-nPro-Trp-Thr-1Ie-Cys-Tyr-Glu-Lys-nPro-Glu-);环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-nPro-Trp-Thr-1le-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro_Glu-);环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-nAla-Trp-Thr-1le-Cys-Tyr-Glu-Lys-nPro-Glu-);环(-Tyr-His-Lys-Cys-HiS-Gly-nPro-Trp-Thr-1Ie-Cys-Tyr-Glu-Lys-DLyS-Glu-);环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-nPro-Trp-Thr-1le-Cys-Tyr-GIu-Lys-DAla_GIU-);环(-Tyr-His-Ala-CyS-Trp-Gly-nPro-Trp-Thr-1 Ie-Cys-Tyr-GIn-LyS-nPro-Glu-); 环(-Tyr-Hi s-Ala-Cys-Hi S-Gly-nPro-Trp-Thr-1 Ie-Cys-Tyr-Gln-Lys-nPro-Trp-);环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-nPro-Trp-Thr-1 Ie-Cys-Tyr-Gln-Lys-nPro-Ala-)；环(-Tyr-His-Trp-CyS-Trp-Gly-nPro-Trp-Thr-1Ie-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-Hi s-Trp-Cys-Hi S-Gly-nPro-Trp-Thr-1 Ie-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-);环(-Tyr-His-Thr-Cys-Hi S-Gly-nPro-Trp-Thr-1 Ie-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-);环(-Tyr-Hisr C.H H C 1.11 U-Z / 7 - Z c.Ho H r C rc C r h IU-Z rc CQ r CJx-S^-S Aq-SJHItX-) 〖(-sd-T3Iva-s^-^o-tx-s^-3I1-.1lu-dJX-SJ『^c)-dJX—SA3-s^-STH-tx-)(-sd-jva-s^-^o-tx-s^-all-1lu-dJX-s^-^o-SJH-SAo-s^lSTHItxl)(-sd-sda-s^-U1-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『^c)-dJX-s^-T3JV-SIH—.^X—)氐；(ISJIT3JV『SAq-lqc)-JAX-s^-an-JMX-&x-sda-^c)-&x-s^-T3JV-SIH-tx-)s (—2?χΙ.ΙιιχΩ_5;^-ιΙΙο-.ΙΛΧ-5;^-ΘΠ-.ΙΜΧ-&χ-2?χα-^ο-3Η-53Α3-τ3χν-53?Η-.^χ-)(—2J—s^『s^-lqo-JAX-s^-an-JMX-&x-sda-^c)-&x-s^-T3IV-STH-tx-) 〖(-Sd-Sd『s^-lqo-JAX-s^-an-JMX-&x-T3Iva-^c)-SJH-SA3-T3JV-SIH-tx-)ISd-Sda-S^-U1-tx-s^-3I1-.1lu-dJX-T3JV,J-^c)-dJX-s 占-T3JV-SIH-tx-) 〖(-sd-sda-s^-U1-JMXIS 占-① I1-JMX-&x-sda-^c)-&x-s^-T3JV-SIH-tx-) 〖(-sd-sda-s^-JMX-tx-sho—8JJIJHXIdJX-SJ『^c)-SJH-SA3-T3JV-SIH-tx-) 〖(-sd-sda-s^-T3IV-tx-s^-3II—JHX—dJX—OJJ『^c)—dJX—s 占—T3JV-SIH-tx-) (-sd-sda-tl-JMX-tx-to-OITJMX-aJX-sda-^o-&x-s^-T3IV-STH-tx-)(-sd-sda-s^-nIc)-.1^-SA3-an-JMX-&x-sda—h1-SJH-SA3-T3JV-SIH-tx-)(-sd-sda-s^-UIc)-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『AJc)—djxls 占-T3JV-tx-SIH-)(-sd-sda-s^-UIc)-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『^c)-SJH—SA0—13 JVISIH-S^-)(-sd-sd『s^-lqc)-JAX-s^-an-JMX-&x-sda-^c)-&x-s^-T3IV-STH-T3IVI)(-sd-sda-s^-U1-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『^c)-dJX-s^-T3JV-SIH-STHI)(-sd-sda-s^-UIc)-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『AJc)-dJX-s^-T3JV-SIH-JMX-)slSJ_SJ『SAq-lqc)-JAX-s 占-an-JMX-&x-sda-^o-&x-s 占-T3IV-STH-^o-)(—2d-sda-s^-U1-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『AJc)-JAX-s^-T3JV-SIH-tx-) 〖(-Sd-Sd『s^-lqo-JAX-s^-an-JMX-&x-sda-^c)-OMd-s^-T3IV-STH-tx-)(-Sd-Sda-口 I?U1-tx-s^-3I1-.1lu-dJX-OJJ『^c)-SJH-SA3-T3JV-SIH-tx-)(-sd-sda-jv-U1-tVs 占-an-JMX-&x-sda-^o-&x-s 占-T3IV-STH-txl)(-sd-sda-^o-U1-tx-s 占—① I1-JMX-&x-sda-^o-&x-s^-T3JV-SIH-tx-)(-sd-sda-s^-&x--1^-SAo-an-JMx—dJX-OJJ『^c)-dJX-s 占-T3JV-SIH-tx-)(-sd-sda-s^-nIc)-.1^-SA3-an-JMX-&x-sda-^o-&x-s^-T3JV-SIH-tx-)(-sd-sda-s^-&x-tx-SAo-an-JMX-&x-sda-h1—SJH-SA3-T3JV-SIH-tx-) 〖(-sd-sda-s^-U1-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『AJc)—s jH—s^-nlo-SJH-txl) 〖(-sd-sda-s^-U1-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『AJc)-s JHISA3丨① I1-STH-txl) 〖(-sd-sda-s^-U1-tx-s^-3I1-Jqx-dJX-sd『AJc)-dJX-s^-s^—^ si/6 Cl ^ r-Ψ V εζεΝ 寸οοεο? Zo
9.权利要求8的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自环(-Tyr-His-1le-Cys-HiS-Gly-cPro-Trp-Thr-1Ie-Cys-Tyr-Gln-Lys-cPro-Pro-);环(-Tyr-His~Lys~Cys-His~G
10.权利要求1中定义的式(I)的化合物的非对映异构体或差向异构体，其基于未在式(I)中明确地定义的一个或更多手性中心。
11.药物组合物,其含有:权利要求1~10之任一项的化合物或化合物的混合物，和至少一种药学惰性载体。
12.权利要求11的药物组合物，其为适合于经口、局部、经皮、注射、经颊、经粘膜、经直肠、经肺部或吸入施用的形式，尤其以下列形式:片剂、糖锭剂、胶囊、溶液、液体、凝胶、灰泥、霜剂、软膏、糖浆、浆、悬浮液、喷雾剂、雾化剂或栓剂。
13.权利要求1~10之任一项的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用作药物。
14.权利要求1~10之任一项的化合物作为具有针对FPRl受体的拮抗活性的药学活性物质的用途。
15.权利要求1~10之任一项的化合物，或权利要求11或12的组合物，用于治疗或预防以下方面的疾病或病情的用途:炎性疾病、过敏性病情、免疫学病症、神经炎症、神经学病症、疼痛、朊病毒-介导的疾病、淀粉样-介导的疾病、阻塞性气道疾病、感染性疾病、心血管病症和增殖病症诸如癌。
16.制备权利要求1~10之任一项的化合物的方法，其包括: Ca)将适当官能化的固体支持物与在期望的终产物中位于以上定义的位置T1或T2或P1~P14的氨基酸的适当N-保护的衍生物偶联；可存在于所述N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样被适当保护； (b)自步骤(a)中获得的产物去除N-保护基； (c)将由此获得的产物与在期望的终产物中位于下一元件(T或P)的位置的氨基酸的适当N-保护的衍生物，通过根据通式(I)的序列的逆时针方向或顺时针方向，以-COOH至_册12取向偶联；可存在于所述N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样被适当保护； (d)自由此获得的产物去除N-保护基； Ce)重复步骤(c)及(d)直到已导入全部氨基酸残基； (f)如果需要，对存在于分子中的一个或几个被保护的官能团选择性地去保护，并化学转化由此释放的反应性基团；(g)自固体支持物分开由此获得的产物； (h)将自固体支持物切割的产物环化； (i)去除存在于氨基酸残基链的任何成员的官能团上的任何保护基，且如果需要，除上述保护基之外可存在于分子中的任何保护基； (J)如果需要，在P4和P11含有残基的巯基之间形成二硫桥； (k)如果需要，实施存在于分子中的一个或更多反应性基团的另外的化学转化；以及 (I)如果需要，将由此获得的产物转变为药学可接受的盐或将由此获得的药学可接受的或无法接受的盐转变为对应游离的式(I)的化合物或转变为不同的药学可接受的盐。
17.权利要求1~10之任一项的化合物用于制备治疗或预防以下方面的疾病或病情的药物的用途:炎性疾病、过敏性病情、免疫学病症、神经炎症、神经学病症、疼痛、朊病毒-介导的疾病、淀粉样-介导的疾病、阻塞性气道疾病、感染性疾病、心血管病症和增殖病症诸如癌。
18.治疗与FPRl受体关联的疾病或病症的方法，所述与FPRl受体关联的疾病或病症尤其诸如急性和慢性肺发炎、COPD,哮喘、肺气肿、消化道发炎、炎性肠疾病(IBD)、克罗恩病、急性皮肤发炎、特应性皮炎、湿疹、银屑病、酒渣鼻、痤疮、嗜中性粒细胞皮肤病、嗜中性粒细胞病症、嗜酸性粒细胞病症、单核细胞/巨噬细胞关联的疾病、Jobs综合征、Chediak-Higashi综合征、慢性肉芽肿性疾病、白细胞粘接缺乏、囊性纤维化、腹膜炎、牙周炎、脓毒症、肺炎、细菌感染、及增殖病症诸如癌，包括给有需求的受试者施用药学可接受的量的权利要求1~12之任一项的化合物或药物组合物。
【文档编号】A61K38/04GK103842373SQ201280048985
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年10月2日 优先权日:2011年10月7日
【发明者】F·郑, D·奥布雷赫特, R·勒韦, J·齐默曼, G·勒梅西埃, E·舍瓦利耶 申请人:波利弗尔股份公司