四氢甲基嘧啶羧酸的治疗应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种停有四氢甲基嘧啶羧酸、羟基四氢甲基嘧啶羧酸和/或这些化合物的盐、酰或酰胺的组合物，其用于抑制抗凋亡信号作用于中性粒细胞和其它参与炎症的细胞。嗜中性粒细胞的延迟凋亡是各种类型的炎症中的主要组成。通过通用四氢甲基嘧啶羧酸，至少部分地实现了恢复正常凋亡率，这和炎症现象的对应改善有关。
【专利说明】四氢甲基嘧啶竣酸的治疗应用
[0001]本发明涉及停有四氢甲基嘧啶羧酸(ectoine)、羟基四氢甲基嘧啶羧酸(hydroxyectoine)或相关盐、酯和酰胺的组合物。
[0002]来自嗜极微生物的渗透物或相容性溶质构成一组已知的低分子量保护性物质。嗜极生物(etremophile)是相当特别的微生物，因为它们在高盐浓度(高达200g NaCl/I)和高温(60-110°C)下最优地生长，而所述高盐浓度和高温在中温(正常)有机体的情况下将导致细胞结构被大规模破坏。近年来，已经进行了广泛的研究工作以鉴别使细胞结构实现显著稳定化的生化组分。虽然来自超嗜热微生物的许多酶即使在高温下也是稳定的，但是通常并不能认为嗜热和超嗜热有机体的细胞结构在高温下是稳定的。细胞结构的高温稳定性——在很大程度上——是因为胞内环境中存在低分子量有机物质(相容性溶质，渗透物)。近年来，已经在嗜极微生物中首次鉴别出了各种新颖的渗透物。在一些情况下，可以清楚地显示，这些化合物有效地帮助保护细胞结构(首先是所有的酶)抵御热和干燥(K.Lippert, E.A.Galinski, Appl.Microbiol.Biotech.1992，37，61-65;P.Louis, H.G.Triiper, E.A.Galinski, Appl.Microbiol.Biotech.1994, 41, 684-688; Ramos 等人,Appl.Environm.Microbiol.1997，63，4020-4025;Da Costa, Santos, Galinski, Adv.1nBiochemical Engineering Biotechnology,61， 117-153)。
[0003]对于许多的相容性溶质来说，已经在医学、化妆品和生物领域中发现了有用的应用可能性。四氢甲基嘧啶羧酸(2-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-4-羧酸)和其衍生物被认为是最重要的溶质。在公开案EP0887418A2中，例如，描述了使用四氢甲基嘧啶羧酸和羟基四氢甲基嘧啶羧酸(5-羟基-2-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-4-羧酸)治疗皮肤病或作为对生物活性剂和细胞进行低温保护的有效添加物。DE102006056766A1提供了关于四氢甲基嘧啶羧酸用于治疗血管渗漏综合征(VLS)的信息。其它实例是使疫苗稳定(DE10065986A1)或在皮肤病学上用于治疗神经性皮炎(DE10330243A1)。
[0004]天然L-四氢甲基嘧啶羧酸((S) -2-甲基-1，4，5，6_四氢嘧啶_4_羧酸)的结构展
示如下:
[0005]
【权利要求】
1.一种停有四氢甲基嘧啶羧酸、羟基四氢甲基嘧啶羧酸和/或这些化合物的盐、酯或酰胺的组合物，其用于抑制抗凋亡信号作用于中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、上皮样细胞、树突状细胞或其它参与炎症的细胞。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述抗凋亡信号的所述抑制在炎症的活疗或预防中发生。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述炎症是慢性炎症。
4.根据权利要求2或3所述的组合物，其特征在于所述炎症涉及肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、ARDS、囊肿性纤维化、肺纤维化、硅肺病、结节病、过敏症或支气管高反应性。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的组合物，其特征在于所述组合物停有至少一种皮质类固醇。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于所述皮质类固醇是糖皮质激素。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于所述糖皮质激素是地塞米松(dexamethasone)> 布地奈德(budesonide)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龙(triamcinolone)、氟可龙(fluocortolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、地夫可特(deflazacort)、泼尼松龙(prednisolone)、强的松(prednisone)、氯泼尼醇(cloprednole)、可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)、氟可丁(fluocortine)、氯可托龙(clocortolone)、氯倍他松(clobetasone)、阿氯米松(alc1methasone)> 氟米松(flumethasone)、氟泼尼定(fluoprednidene)、氟氢缩松(fluorandrenolone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、莫米松(mometasone)、甲泼尼龙、氟替卡松(fluticasone)、齒米松(halome`tasone)、氟轻松(fluocinolone)、双氟拉松(diflorasone)、去轻米松(desoximetasone)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟氢可的松(fludrocortisone)、地夫可特、利美索龙(rimexolone)、氯泼尼醇、安西奈德(amcinonide)、哈西奈德(halcinonide)、双氟可龙(diflucortolone)、氯倍他索(clobetasoI)或上述化合物之一的盐、酯、酰胺、溶剂化物或水合物。
8.一种停有四氢甲基嘧啶羧酸、羟基四氢甲基嘧啶羧酸和/或这些化合物的盐、酯或酰胺的组合物，其用于治疗或预防除了可由于空气中颗粒物的影响而引起的肺病之外的肺病。
9.一种停有四氢甲基嘧啶羧酸、羟基四氢甲基嘧啶羧酸和/或这些化合物的盐、酯或酰胺以及皮质类固醇的组合物，其用于应用在肺病的预防和/或治疗中。
10.根据权利要求8或9所述的组合物，其特征在于所述肺病是肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、ARDS、囊肿性纤维化、肺纤维化、硅肺病、结节病、过敏症或支气管高反应性。
11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的组合物，其特征在于所述组合物是可吸入性组合物。
12.一种用于在肺病的预防和/或治疗中应用的组合物的组合制剂，其中所述组合物是被提供用于在窒的时间范围内施用的，所述组合制剂至少由以下组合物组成: -第一组合物，停有四氢甲基嘧啶羧酸、羟基四氢甲基嘧啶羧酸和/或这些化合物的盐、酯或酰胺，和 -第二组合物，停有皮质类固醇。
13.—种具有以下结构式的化合物
14.一种停有根据权利要求13所述的化合物和/或盐、酯或酰胺的组合物，其用作药剂。
15.一种停有根据权利要求13所述的化合物和/或盐、酯或酰胺的组合物，其用于抑制抗凋亡信号作用于中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、上皮样细胞、树突状细胞或其它参与炎症的细胞。
【文档编号】A61K31/56GK103857394SQ201280049557
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年9月7日 优先权日:2011年9月9日
【发明者】K·翁弗里德, U·赛德里克, J·克鲁特曼, A·比尔施泰因 申请人:比托普股份公司