类固醇激素递送系统及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及类固醇激素递送系统及其制备方法。具体地，提供的类固醇激素递送系统包含含有一种或多种脂质体、脂质颗粒、胶束、乳液或囊泡形式的疏水性类固醇激素酯的一级构建体，该一级构建体然后配制成用于给药的二级构建体。示例性的二级构建体包含用于舌下或口颊给药的膜。
【专利说明】类固醇激素递送系统及其制备方法
发明领域
[0001]本发明提供了类固醇激素递送系统及其制备方法。具体地，提供的类固醇激素递送系统包含包括一个或多个脂质体、脂质颗粒、胶束、乳液或囊泡(niosome)形式的疏水性类固醇激素酯的一级构建体(primary construct),其中一级构建体被配制成二级构建体(secondary construct)用于给药。在一个实施方式中，二级构建体是适于向粘膜表面例如口腔、阴道、直肠、鼻或眼部表面给药的膜的形式。特别有用的粘膜表面是口颊和舌下表面。在另一个实施方式中，二级构建体是适于肠道和/或胃肠外给药的液体悬浮液的形式。
[0002]相关技术背景
[0003]存在对给予类固醇激素的根据医疗指示的递送系统的需求，其具有有利的药代动力学特性，在其给药期间促进患者顺应性增加和/或增加患者舒适度。例如，理想的是类固醇激素的缓释的非注射制剂。存在对相对于现有的递送方法能够实现在血液中激素的大体稳态水平的类固醇激素递送系统的特别需求。
【发明内容】
[0004]本发明提供了类固醇激素递送系统及其制备方法，其克服了与现有递送系统相关的问题。具体地，提供的类固醇激素递送系统具有包括一个或多个脂质体、脂质颗粒、胶束、乳液或囊泡形式的疏水性类固醇激素酯的一级构建体，其中一级构建体被配制成含有至少一种药学上可接受的赋形剂的二级构建体。二级构建体理想地是固体剂型或半固体剂型或液体剂型，如悬浮液。另外，本发明提供了形成类固醇激素长效剂(depot)的方法。
[0005]较佳地，这样的递送系统利用了类固醇激素的疏水性质并且，大体上提供了递送系统内的递送系统，其在给药后具有有利的药物动力学特征。
【专利附图】
【附图说明】
[0006]图1显示三头小型猪在8mg庚酸睾酮(TE)膜和Smg十一酸睾酮(TU)膜的口颊给药之后12小时内的血浆睾酮水平图。
[0007]图2显示三头小型猪在局部给予20mg FORSTESTA? (睾酮胶)之后一段时间内的血浆睾酮水平图。
[0008]发明详述
[0009]本文使用的术语“构建体”表示用于释放活性物的递送系统。在本发明的内容中，“一级”构建体是指用一种或多种疏水性类固醇激素配制的递送系统，其中一级构建体本身被用作配制“二级”构建体的“组分”，二级构建体还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。换句话说，含有活性物的递送系统本身被用作配制更高级递送系统的组分。 [0010]在一个方面，本发明提供了以下组分的类固醇激素递送系统:含有一种或多种疏水性类固醇激素和一种或多种以下组分的一级构建体:脂质体、油、聚合物或表面活性剂；其中该一级构建体是胶束、脂质体、脂质颗粒、乳液或囊泡的形式；以及包含该一级构建体和至少一种药学上可接受的赋形剂的二级构建体。[0011]在一个实施方式中，一级构建体包含表面活性剂并且该一级构建体是胶束的形式。在一个实施方式中，一级构建体包含聚合物并且该一级构建体是胶束的形式。在一个实施方式中，一级构建体包含脂质并且该一级构建体是脂质体的形式。在一个实施方式中，一级构建体包含脂质和表面活性剂并且该一级构建体是脂质颗粒的形式。在一个实施方式中，一级构建体包含表面活性剂和油并且该一级构建体是乳液的形式。在一个实施方式中，一级构建体包含表面活性剂并且该一级构建体是囊泡的形式。
[0012]在一个实施方式中，二级构建体是液体悬浮液的形式。在一个实施方式中，二级构建体是膜的形式。在一个实施方式中，二级构建体是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。
[0013]在另一个方面，本发明提供了制备以下组分的类固醇激素递送系统的方法:制备含有一种或多种疏水性类固醇激素和一种或多种以下组分的一级构建体:脂质体、油、聚合物或表面活性剂；其中该一级构建体是胶束、脂质体、脂质颗粒、乳液或囊泡的形式；以及制备二级构建体，其中一级构建体和至少一种药学上可接受的赋形剂被配制成用于给药的剂型。
[0014]在另一方面，本发明提供了形成类固醇激素长效剂的方法，其中本发明的液体悬浮液经胃肠道外给予。
[0015]在另一方面，本发明提供了形成类固醇激素长效剂的方法，其中本发明的膜经舌下、口颊、阴道或直肠给予。
[0016]在一些实施方式中，本发明的递送系统提供了类固醇激素至少3小时-约4小时，至少12小时或至少24小时的释放。在一个实施方式中，递送系统提供了类固醇激素超过7天、至少14天或至少21天的缓释。
[0017]合适的疏水性类固醇激素包含，但不限于用于睾酮递送的睾酮酯。具体地，合适的睾酮酯包含，但不限于庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、十一酸睾酮、丙酸睾酮、甲酸睾酮、乙酸睾酮、丁酸睾酮、戍酸睾酮、己酸睾酮、异己酸睾酮、庚酸(heptanoate)睾酮、辛酸睾酮、壬酸睾酮、癸酸睾酮或上述两种或更多种的组合。
[0018]适于制备脂质体的脂质包含，但不限于胆固醇、胆固醇硫酸酯、磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇磷酸酯、磷脂酰肌醇二磷酸酯、磷脂酰肌醇三磷酸酯、神经酰胺磷酰胆碱、神经酰胺磷酰乙醇胺、神经酰胺磷酰甘油或上述两种或更多种的组合。
[0019]用于聚合胶束制备的合适的聚合化合物包含，但不限于来自以下类别的聚合化合物的聚合化合物--聚(环氧乙烷)_b-聚(环氧丙烷)、聚(环氧乙烷)-b-聚(酯)和聚(环氧乙烷)-b-聚(氨基酸)。也可考虑的是来自上述的相同聚合类别或不同聚合类别的两种或更多种聚合化合物的组合。
[0020]用于制备胶束的合适的表面活性剂包含，但不限于十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯
(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯或上述的两种或更多种的组合。
[0021]用于制备乳液的合适的油包含，但不限于液状石蜡、植物油、橄榄油、鳄梨油、杏仁油、蓖麻油、芝麻油、霍霍巴油、小麦胚芽油、葵花籽油、矿物油、肉豆蘧酸异丙酯或上述两种或更多种的组合。
[0022]乳液(例如，微乳液和纳米乳液)包含一种或多种表面活性剂和一种或多种油。另外，能任选地采用一种或多种助表面活性剂。如下面的表1所示，用于制备乳液的合适的组分包含，但不限于一种或多种表面活性剂、一种或多种油和一种或多种任选的助表面活性剂。
[0023]
【权利要求】
1.一种类固醇激素递送系统，其包含: 包含一种或多种疏水性类固醇激素和一种或多种以下组分的一级构建体:脂质、油、聚合物或表面活性剂；其中所述一级构建体是胶束、脂质体、脂质颗粒、乳液或囊泡的形式；以及 包含所述一级构建体和至少一种药学上可接受的赋形剂的二级构建体。
2.如权利要求1所述的类固醇激素递送系统，其特征在于，一种或多种疏水性类固醇激素是睾酮酯。
3.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述睾酮酯选自庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、十一酸睾酮、丙酸睾酮、甲酸睾酮、乙酸睾酮、丁酸睾酮、戊酸睾酮、己酸睾酮、异己酸睾酮、庚酸睾酮、辛酸睾酮、壬酸睾酮、癸酸睾酮或上述两种或更多种的组合。 3.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述聚合物选自聚(环氧乙烷)-b_聚(环氧丙烷)、聚(环氧乙烷)_b-聚(酯)和聚(环氧乙烷)-b-聚(氨基酸)。
4.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯或上述的两种或更多种的组合。
5.如权利要 求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述脂质选自胆固醇、胆固醇硫酸酯、磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇 磷酸酯、磷脂酰肌醇二磷酸酯、磷脂酰肌醇三磷酸酯、神经酰胺磷酰胆碱、神经酰胺磷酰乙醇胺、神经酰胺磷酰甘油或上述两种或更多种的组合。
6.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述一级构建体包含表面活性剂并且其中所述一级构建体是胶束的形式。
7.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述一级构建体包含聚合物并且其中所述一级构建体是胶束的形式。
8.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述一级构建体包含脂质并且其中所述一级构建体是脂质体的形式。
9.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述一级构建体包含脂质和表面活性剂，并且其中所述一级构建体是脂质颗粒的形式。
10.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述一级构建体包含表面活性剂和油，并且其中所述一级构建体是乳液的形式。
11.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述一级构建体包含表面活性剂并且其中所述一级构建体是囊泡的形式。
12.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述二级构建体是液体悬浮液的形式。
13.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述二级构建体是膜的形式。
14.如权利要求1所述的类固醇递送系统，其特征在于，所述二级构建体是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。
15.一种制备类固醇激素递送系统的方法，所述方法包含:制备包含一种或多种疏水性类固醇激素和一种或多种以下组分的一级构建体:脂质、油、聚合物或表面活性剂；其中所述一级构建体是胶束、脂质体、脂质颗粒、乳液或囊泡的形式；以及 制备二级构建体，其中所述一级构建体和至少一种药学上可接受的赋形剂被配制成用于给药的剂型。
16.一种形成类固醇激素长效剂的方法，所述方法包含权利要求12所述的液体悬浮液的胃肠道外给药。
17.一种形成类固醇激素长效剂的方法，所述方法包含权利要求13所述的膜的舌下给药。
18.一种形成类固醇激素长效剂的方法，所述方法包含权利要求13所述的膜的口颊给药。
19.一种形成类固醇激素长效剂的方法，所述方法包含权利要求13所述的膜的阴道给 药。
20.一种形成类固醇激素长效剂的方法，所述方法包含权利要求13所述的膜的直肠给药。
【文档编号】A61K9/14GK103889404SQ201280051034
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年8月17日 优先权日:2011年8月18日
【发明者】E·戴迪, A·M·斯高贝尔 申请人:莫诺索尔克斯有限公司