用于甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性的新疗法
【专利摘要】提供了一种用于在预防和/或治疗甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性中使用的儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂。还提供了一种与另一种COMT抑制剂、一种苯并噁唑衍生物、碘代二氟尼柳、二氟尼柳、白藜芦醇、牛熊去氧胆酸、多西环素或表没食子儿茶素-3-没食子酸酯处于联合治疗的儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，用于在预防和/或治疗甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性中使用。
【专利说明】用于甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性的新疗法
【技术领域】
[0001]本发明与淀粉样蛋白病的领域相关，并且具体地，与用于预防和/或治疗甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性的新化合物相关。
【背景技术】
[0002]淀粉样变性是指其中淀粉样蛋白不正常地沉积在器官和/或组织中的多种病症。这些淀粉样蛋白有时以不正常的纤维样形式(被称作淀粉样蛋白原纤维或淀粉样沉着物)存在，该不正常的纤维样形式积累并且渐进地干扰遍及全身的受影响的器官的结构和功能。不同的蛋白质与不同类型的淀粉样蛋白病有关，并且治疗取决于具体的淀粉样蛋白。[0003]甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性是一组特异性地与甲状腺素运载蛋白不正常的错折叠、聚集(原纤维形成)以及随后的沉积相关的淀粉样蛋白病的一般名称。甲状腺素运载蛋白(TTR)蛋白质是甲状腺激素甲状腺素和视黄醇的血清和脑脊液载体。位于人类染色体18ql2.1-11.2上的TTR基因的突变有时导致TTR蛋白的不稳定，这导致不正常的聚集和甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样蛋白病。已知超过80种类淀粉蛋白形成的TTR的变体，其中最常见的被称作TTR V30M。
[0004]家族性淀粉状蛋白多神经病(FAP)(也被称作甲状腺素运载蛋白相关的遗传性淀粉样变性、甲状腺素运载蛋白淀粉样变性或科利诺安德拉德氏病(Corino de Andrade’sdisease)是一种常染色体显性神经退行性疾病。通常在20岁与40岁之间自身显现，其特征是疼痛、感觉异常、肌无力以及自主神经机能异常。在其晚期状态，累及肾脏和心脏。FAP特征是TTR蛋白的类淀粉蛋白变体的全身性沉积(尤其是在周围神经系统中)，这导致进行性的感觉和运动多神经病。到目前为止，这种疾病是全世界最常见类型的遗传性淀粉样变性。
[0005]其他类型的甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性是由类淀粉蛋白TTR在心脏中沉积导致的家族性类淀粉蛋白心肌病和老年系统性淀粉样变性，以及在柔脑膜血管壁、在软膜蛛网膜并且还在软膜下的空间沉积中发现TTR的淀粉样沉积物的柔脑膜淀粉样变性。后一种病症与显现为痴呆、共济失调、以及痉挛状态的中枢神经系统损伤的临床状况相关。
[0006]然而，到目前为止，仍没有阻断类淀粉蛋白沉积或加速其清除的治疗，淀粉样蛋白病的治疗的目的在于支持衰竭器官的功能。由于TTR蛋白主要在肝脏中产生，所以肝移植通常被用作甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性(特别是FAP)的治疗。用制造正常的甲状腺素运载蛋白蛋白质的肝脏替换包含突变的TTR基因的肝脏的目的在于阻止另外的类淀粉蛋白的形成并且可以稳定该疾病。已经为患有FAP的患者进行了肝移植，其中在许多病例中是非常成功的。然而，肝移植不总是一个可供使用的选择，并且此外，随着经验增加，越来越清楚地是用于FAP的肝移植应该在已经对神经或心脏造成太多损害之前进行。悲哀地是，后者可以在不引起任何症状的情况下出现。
[0007]极少的化合物已经被描述为发挥对抗原纤维形成以及随后的TTR的沉积的抑制活性。在这些中间，碘代二氟尼柳(iododiflunisal)已经被Gales (盖尔斯)等人报道为有效力的体外类淀粉蛋白抑制剂(盖尔斯L, Macedo-Ribeiro (马塞_里贝罗)S，Arsequell(阿斯奎丽)G, Valencia (瓦伦西亚)G, Saraiva (萨莱瓦)MJ, Damas (达马斯)AM.“Humantransthyretin in complex with iododiflunisal: structural features associatedwith a potent amyloid inhibitor (与碘代二氟尼柳处于络合物形式的人甲状腺素运载蛋白:与有效力的类淀粉蛋白抑制剂相关的结构特征)”，BioChem J (生物化学杂志)，2005，第388卷，第615 -621页)。此外，专利申请W02005/113523披露了用于稳定TTR淀粉样蛋白，从而阻止TTR类淀粉蛋白原纤维的形成的苯并噁唑化合物。声称这些化合物可用于治疗甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样蛋白病。
[0008]特别地，一种被称作氯苯唑酸((2-(3, 5- 二氯苯基)_1，3-苯并噁唑_6_羧酸)的苯并噁唑衍生物已经被描述为抑制TTR的不正常聚集和原纤维形成，并且正经历用于FAP的治疗的临床试验。尽管是一种有前途的远景，但是氯苯唑酸仍处于主要的官方药品注册办事处的评估之下。因此，氯苯唑酸的临床相关性仍需阐明。
[0009]尽管在该领域中已经做出了相当大的努力，但是到目前为止还没有用于FAP的治疗的有效的药理学疗法。所以，提供用于FAP以及其他甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性的治疗的替代性化合物是令人希望的。
【发明内容】
[0010]诸位发明人已经出人意料地发现儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂可用于预防和/或治疗TTR-相关的淀粉样变性。
[0011]如在下面的实例中 所示，COMT抑制剂托卡朋具有针对TTR类淀粉蛋白形成的高的抑制活性。托卡朋的良好的抑制活性由其低IC5tl值和高百分数的淀粉样变性减少(RA%)值揭示。
[0012]因此，本发明的一个第一方面涉及一种用于在预防和/或治疗TTR-相关的淀粉样变性中使用的COMT抑制剂。可以用COMT抑制剂用于制备预防和/或治疗TTR-相关的淀粉样变性的药物的用途的形式来重新阐述这一方面。
[0013]一种用于预防和/或治疗TTR-相关的淀粉样变性的方法也形成本发明的一部分，该方法包括向一位对其有需要的受试者给予一种COMT抑制剂。在一个具体实施例中，对预防和/或治疗有需要的受试者是一种哺乳动物，包括人。在一个另外的优选实施例中，该哺乳动物是人。
[0014]与到目前为止作为FAP治疗的最先进的药理学化合物的氯苯唑酸相比，托卡朋具有四倍低的体外IC5tl，这意味着抑制50%的TTR原纤维形成所需的托卡朋的浓度比氯苯唑酸低得多(参见下面的实例)。此外，下面的实例说明托卡朋以比氯苯唑酸更大程度地结合TTR并且阻止TTR-诱导的细胞毒性。根据这些结果，托卡朋比参比氯苯唑酸化合物更有效地减少TTR原纤维形成。除了阻止TTR原纤维形成以外，诸位发明人已经发现托卡朋展示出对现存TTR原纤维的重要的破坏活性。下面呈现的这些结果说明托卡朋的TTR原纤维破坏活性比氯苯唑酸要高。
[0015]COMT抑制剂作为抑制儿茶酚-O-甲基转移酶的作用的化合物在现有技术中是为人熟知的，儿茶酚-O-甲基转移酶是在降解神经递质中涉及的一种酶(Mannisto(曼妮斯托)和Kaakkola (卡口拉),Pharm.Rev.(药学评论)，1999,第51卷,第593-628页)。可以通过本领域已知的方法确定COMT抑制剂活性，例如披露于ZUrcher (许理和)等人(BiomedicalChromatography (生物医学色谱法)，1996,第10卷,第32-36页)中的方法。COMT抑制剂连同多巴胺能试剂(例如L-D0PA)在用于治疗帕金森氏病的药理学领域中是为人熟知的。
[0016]已经描述了若干COMT抑制剂。托卡朋、恩他卡朋、以及硝替卡朋属于所谓的“第二代COMT抑制剂”，已经证明它们是有效力的、具有高度选择性、并且具有口服活性的COMT抑制剂。硝基儿茶酹是这些分子中的关键结构(Pharm.Rev.(药学评论)，1999,第51卷,第593-628页，同上)。因此，在一个实施例中，用于在预防和/或治疗TTR-相关的淀粉样变性中使用的COMT抑制剂是一种硝基儿茶酚化合物。在一个具体实施例中，该硝基儿茶酚化合物具有以下化学式I
[0017]
【权利要求】
1.一种用于在预防和/或治疗甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性中使用的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。
2.根据权利要求1所述的用于使用的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其中所述COMT抑制剂是一种具有化学式I的硝基儿茶酚化合物或其一种药学上可接受的盐；
3.根据权利要求2所述的用于使用的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其中该COMT抑制剂是托卡朋或其一种药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用于使用的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其中该甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性是家族性淀粉状蛋白多神经病。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的用于使用的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其中该甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性是老年系统性淀粉样变性。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的用于使用的儿茶酹-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其中该甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性是柔脑膜淀粉样变性。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的用于使用的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其中该甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性是家族性类淀粉蛋白心肌病。
8.一种与一种选自下组的另外的治疗剂处于联合治疗的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，用于在预防和/或治疗甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性中使用，该组由以下各项组成:另一种COMT抑制剂、一种苯并噁唑衍生物、碘代二氟尼柳、二氟尼柳、白藜芦醇、牛熊去氧胆酸、多西环素(doxocycline)以及表没食子儿茶素_3_没食子酸酯，其中该苯并噁唑衍生物是一种具有化学式V的化合物
9.根据权利要求8所述的用于使用的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其中该苯并噁唑衍生物是一种具有化学式VI的化合物
10.根据权利要求8-9中任一项所述的用于使用的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其中该苯并噁唑衍生物是氯苯唑酸。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的用于使用的儿茶酹-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其中将该COMT抑制剂作为一种可注射的剂型、作为一种口服剂型或作为一种控释剂型来给予。
12.—种儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂和一种选自下组的另外的治疗剂的组合，该组由以下各项组成:另一种COMT抑制剂、一种苯并噁唑衍生物、碘代二氟尼柳、二氟尼柳、白藜芦醇、牛熊去氧胆酸、多西环素以及表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，用于在预防和/或治疗甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性中使用，其中该苯并噁唑衍生物是一种具有化学式V的化合物
13.一种与一种儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂处于联合治疗的选自下组的治疗剂，该组由以下各项组成:一种苯并噁唑衍生物、碘代二氟尼柳、二氟尼柳、白藜芦醇、牛熊去氧胆酸、多西环素以及表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，用于在预防和/或治疗甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性中使用，其中该苯并噁唑衍生物是一种具有化学式V的化合物
【文档编号】A61K31/04GK103889407SQ201280051812
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年10月23日 优先权日:2011年10月24日
【发明者】马克·桑德拉斯卡萨多, 劳尔·因萨博罗纳特, 努利亚·雷格博拉诺, 努利亚·加瓦尔巴塔拉 申请人:索姆创新生物技术公司