作为gpbar1激动剂的1-哒嗪基-羟基亚氨基-3-苯基-丙烷类的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的1-哒嗪基-羟基亚氨基-3-苯基-丙烷类，以及其药用盐，其中R1至R7如说明书中和权利要求书中所定义。这些化合物是GPBAR1激动剂并且可以因此用作用于治疗疾病如II型糖尿病的药物。
【专利说明】作为GPBAR1激动剂的1 -哒嗪基-羟基亚氨基-3-苯基-丙
烷类
发明领域
[0001]本发明涉及新的具有药物活性的1-哒嗪基-羟基亚氨基-3-苯基-丙烷类，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的潜在用途。
[0002]本发明的化合物是GPBARl受体的调节剂或配体。更具体地，所述化合物是有效的GPBARl激动剂并且可以用于治疗和预防代谢和炎性疾病，尤其是II型糖尿病。
[0003]糖尿病是对人类健康日益增加的威胁。例如，在美国，当前估计保持约1600万人患有糖尿病。II型糖尿病也已知为非胰岛素依赖型糖尿病，占糖尿病病例的约90-95%，每年导致约230，000美国居民死亡。II型糖尿病是所有死亡的第七大原因。在西方社会，II型糖尿病目前影响6%的成人群体，世界范围内的频率预计以每年6%增加。尽管存在某些会遗传的特性可能使得特定个体易于发展II型糖尿病，但是该疾病当前发病率的增加背后的驱动因素是在发达国家现在普遍的增加的久坐生活方式，饮食，和肥胖症。患有II型糖尿病的约80%糖尿病患者明显超重。此外，日益增加数量的年轻人正在发展该疾病。II型糖尿病现在被国际认可为21世纪对人类健康的主要威胁之一。
[0004]II型糖尿病表现为不能充分地调节血糖水平并且可能特征在于胰岛素分泌缺陷或胰岛素抗性。即，患有II型糖尿病的患者具有太少的胰岛素或不能有效地利用胰岛素。胰岛素抗性是指身体组织不能适当地响应内源性胰岛素。胰岛素抗性的发展是因为多种因素，包括遗传，肥胖症，年龄增加和在长时期内具有高血糖。II型糖尿病，有时称为成熟型糖尿病，可以在任何年龄发展，但是最常见的是在成年期间显现。然而，II型糖尿病在儿童中的发病率正在增加。在糖尿病患者中，葡萄糖水平在血液和尿中累积，导致多尿，口渴，饥饿和与脂肪和蛋白质代谢有关的问题。如果置之不处理，糖尿病可以导致威胁生命的并发症，包括失明，肾衰竭和心脏病。
[0005]II型糖尿病目前在数个水平上治疗。第一水平的治疗是通过饮食和/或锻炼，其为单独的或与治疗剂组合。该治疗剂可以包括胰岛素或降低血糖水平的药物。约49%的患有II型糖尿病的个体需要口服药物，约40%需要胰岛素注射或者胰岛素注射和口服药物的组合，并且10%仅使用饮食和锻炼。
[0006]当前的治疗包括:胰岛素促分泌素，如磺脲类，其增加从胰腺细胞的胰岛素生成；降糖效应物，如二甲双胍，其减少来自肝脏的葡萄糖生成；过氧化物酶体增殖体激活受体Y (PPARy)的活化剂，如噻唑烷二酮类，其增强胰岛素作用；和α-葡糖苷酶抑制剂，其干扰肠葡萄糖生成。然而，存在与当前可用治疗相关的缺陷。例如，磺脲类和胰岛素注射可能与低血糖事件和体重增加相关。此外，随时间过去患者经常丧失对磺脲类的响应。二甲双胍和α-葡糖苷酶抑制剂经常导致胃肠道问题，PPAR Y激动剂趋于导致体重增加和浮肿。
[0007]胆汁酸(BA)是两性分子，其在肝脏中从胆固醇合成，并且贮存在胆囊中直至分泌至十二指肠和肠中以在饮食脂肪和脂溶性维生素的增溶和吸收中发挥重要作用。约99%的BA在回肠末端通过被动扩散和主动运输再次吸收，并且通过门静脉转运回至肝脏(肠肝循环)。在肝脏中，BA如下降低它们自身从胆固醇的生物合成:通过激活法尼醇X受体a (FXRa)和小异源二聚体伴侣(SHP)，导致胆固醇7 α -羟化酶的转录抑制，其是从胆固醇生物合成BA的限速步骤。
[0008]GPBAR1，在文献中也称为TGR5，M-BAR或BG37，最近鉴定为响应于BA的G-蛋白偶联受体(GPCR) (Kawamata 等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440 ；Maruyama 等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2002,298,714-719)。GPBARl是G( a ) s-偶联的GPCR，通过配体结合的刺激导致腺苷酸环化酶活化，其导致胞内cAMP的升高和下游信号转导途径的随后活化。人受体与牛，兔，大鼠和小鼠受体分别共有86，90，82，和83%的氨基酸同一性。GPBARl在肠道，单核细胞和巨噬细胞，肺，脾，胎盘中大量表达(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440)。在表达GPBARl的HEK293和CHO细胞中，BA诱导受体内化，胞内cAMP生成和胞外信号调节激酶的激活。
[0009]发现GPBARl在人和兔的单核细胞/巨噬细胞中大量表达(Kawamata等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2003，278，9435-9440)，并且在表达GPBARl的兔肺泡巨噬细胞和人THP-1细胞中，BA处理抑制LPS诱导的细胞因子生成。这些数据提示胆汁酸可以通过活化GPBARl来抑制巨噬细胞功能。在肝脏中有功能的GPBARl被发现在以下的质膜中:肝巨噬细胞，介导LPS诱导的细胞因子表达的抑制(Keitel, Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2008，372，78-84);和窦内皮细胞，其中胆汁盐导致胞内cAMP的增加和内皮氧化氮(NO)合酶的激活和增强表达(Keitel，！fepatology (肝脏病学)2007，45,695-704)。此外，已经在大鼠肝脏的胆管上皮细胞(cholangiocytes)中检测到GPBARl (Keitel, Bioch em.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2008, 372,78-84)。疏水性胆汁酸，如牛磺石胆酸，增加胆管上皮细胞中的cAMP，提示GPBARl可能调节胆道分泌和胆汁流量。实际上，与环腺苷酸局部化GPBARl染色调节氯离子通道囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)和顶端钠依赖性胆汁盐摄取转运蛋白(ASBT)。使用GPBARl激动剂已经显示GPBARl与氯化物分泌物和胆汁流的功能性结合(Keitel等,Hepatology2009, 50,861-870 ；Pellicciari 等，J.Med.Chem.2009，52 (24)，7958-7961)。总之，GPBARl 激动剂可能在胆汁郁积的肝脏中引发保护性的以及治疗性的机制。
[0010]GPBARl在人源(NC1-H716)和鼠源(STC-1，GLUTag)的肠内分泌细胞系中表达(Maruyama 等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2002,298,714-719)。BA对GPBARl的刺激促进了在NC1-H716细胞中的cAMP生成。cAMP的胞内增加提示BA可能诱导胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)的分泌。的确，BA对GPBARl的激活促进了在 STC-1 细胞中 GLP-1 的分泌(Katsuma 等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)2005，329，386-390)。通过RNA干扰实验已经证明受体特异性，这揭示了GPBARl的减少表达导致GLP-1的分泌减少。存在非常有说服力的证据表明=GPBARl-介导的GLP-1和PYY从肠L-细胞的释放延伸至体内。在分离的血管灌注的大鼠结肠中，已经显示BA 引发 GLP-1 分泌(Plaisancie 等，J.Endocrin.(内分泌杂志)1995，145，521-526)。使用药理学和遗传的功能获得和功能失去的体内研究的结合，显示GPBARl信号传导诱导GLP-1释放，从而在肥胖小鼠中导致改善的肝脏和胰腺功能以及提高的葡糖耐量(Thomas等，CellMetabolism, 2009,10，167-177)。在人中，结肠内施用去氧胆酸盐显示GLP-1和共分泌的PYY的血浆水平的显著提高(Adrian等，Gut (肠)1993，34，1219-1224)。[0011]GLP-1是从肠内分泌L细胞中分泌的肽，已经显示在人中以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素释放(Kreymann等，Lancet (柳叶刀)1987,2,1300-1304),在实验动物中的研究证明该肠降血糖素激素对于正常的葡萄糖体内稳态是必需的。此外，GLP-1可以在糖尿病和肥胖症中发挥数种有益效果，包括I)增加葡萄糖处理，2)抑制葡萄糖生成，3)减少胃排空，4)减少食物摄取和5)体重减轻。更近地，许多研究已经集中在使用GLP-1治疗诸如以下的疾病和病症:糖尿病，应激，肥胖症，食欲控制和过饱，阿尔茨海默病，炎症，和中枢神经系统疾病(参见，例如，Bojanowska等，Med.Sc1.Monit.(医药科学监视)2005，8，RA271-8 ；Perry 等，Current Alzheimer Res.(当前阿尔茨海默病研究)2005, 3, 377-385 ;和 Meier等，Diabetes Metab.Res.Rev.(糖尿病代谢研究综述)2005, 2,91-117)。然而，将肽用于临床治疗是受限的，因为难以施用以及体内稳定性。因此，直接模拟GLP-1的效果或增加GLP-1分泌的小分子可以用于治疗上述各种疾病或病症，即糖尿病。
[0012]PYY是随着用餐与GLP-1从肠L-细胞一起分泌的。PYY的二肽基二肽酶_IV (DPP4)的裂解产物为 PYY [3-36] (Eberlein 等，P印tides (多肽)1989，10，797-803) Grandt 等 RegulP印t (多肽调控)1994，51，151-159)。该片段占人和犬的肠提取物中总PYY类免疫反应性的约40%以及在空腹状态下占总血浆PYY免疫反应性的约36%，随着用餐略超过50%。PYY[3-36]据报道是Y2和Y5受体的选择性配体。据报道，PYY的外周给药减少胃酸分泌，胃能动性，外分泌胰腺的分泌(Yoshinaga等，Am.J.Physiol.(美国生理学杂志)1992,263，G695-701)，胆囊收缩和肠能动性(Savage等，Gut (肠)1987，28，166-170)。已经证明PYY3-36的内弓状核(intra-arcuate) (IC)或腹膜内(IP)注射减少大鼠的进食，并且作为长期治疗，减少体重增加。静脉内(IV)输注(0.8pmol/kg/min)90分钟的PYY3-36在24小时内减少了肥胖和正常人类受试者的食物摄入33%。这些发现表明PYY系统可以作为治疗肥胖的治疗靶点(Bloom 等，Nature (自然)2002，418，650-654)。
[0013]此外，GPBARl的激活可能有益于治疗肥胖症和代谢综合征。喂养了含有0.5%胆酸的高脂肪饮食(HFD)的小鼠体重的增加要少于单独HFD的对照小鼠，而与食物摄取无关(Watanabe等，Nature (自然)2006，439，484-489)。这些效果独立于FXR-α，并且可能是由BA与GPBARl的结合所导致。提出的GPBARl-介导的机制导致随后的2型cAMP-依赖性甲状腺激素活化酶(D2)的诱导，所述2型cAMP-依赖性甲状腺激素活化酶将无活性的T3转变为活性的T4，导致甲状腺激素受体的刺激并且促进能量消耗。缺乏D2基因的小鼠对于胆酸诱导的体重减轻具有抗性。在啮齿动物和人两者中，该机制特异性靶向产热最重要的组织(棕色脂肪组织和骨骼肌)，因为它们共表达D2和GPBARl。BA-GPBARl-cAMP_D2信号转导途径因此是对于微调能量体内稳态而言关键性的机制，其可以被靶向以改善代谢控制。
[0014]因此，本发明的一个目的是提供选择性的直接作用的GPBARl激动剂。该激动剂用作治疗活性物质，特别是在治疗和/或预防与GPBARl的激活有关的疾病中用作治疗活性物质。
[0015]本发明的新化合物超过了本领域中已知的化合物，因为它们是小分子并且它们非常有效地结合和选择性地激活GPBAR1。预计它们与本领域已经已知的化合物相比具有增强的治疗潜力，并且可以用于治疗糖尿病，肥胖症，代谢综合征，高胆固醇血症，异常脂血症和广泛多样的急性和慢性炎性疾病。
【发明内容】
[0016]本发明涉及下式的1-哒嗪基-羟基亚氨基-3-苯基-丙烷
[0017]
【权利要求】
1.下式的化合物
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是哒嗪-4-基，所述哒嗪-4-基是未被取代的或被独立地选自由以下各项组成的组的一个、两个或三个基团取代的4_7-烷基，卤素，卤素-Cu-烷基，羟基，羟基-。卜7_烷基，C^7-烷氧基和(V7-烷氧基-。卜7-烷基。
3.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基，所述6-氧代-1，6- 二氢哒嗪-3-基是未被取代的或被独立地选自由以下各项组成的组的一个、两个或二个基团取代的:Ci_7-烷基，卤素，卤素-(V7-烷基,羟基,羟基-Cu-烷基,Cu-烧氧基和Ci_7-烷氧基-Cu-烷基。
4.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基，所述3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基是未被取代的或被独立地选自由以下各项组成的组的一个、两个或二个基团取代的:Ch_烷基，1?素，素-(V7-烷基，羟基，羟基-Cu-烷基，C^7-烷氧基和(V7-烷氧基 -Cu-烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式I的化合物，其中R2是未取代的苯基或被独立地选自由以下各项组成的组的一，二或三个基团取代的苯基:(V7-烷基，卤素，卤素-C1--烷基，卤素-。卜7-烷氧基和CV7-烷基横酸基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式I的化合物，其中R2是2-甲基苯基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式I的化合物，其中R3和R7是氢。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式I的化合物，其中R5选自由以下各项组成的组: 卤素，1-- -Cp7-烷基， 氰基，氰基_c卜7-烷基， C1^-烷基，C3_7_烯基,C1^-炔基， C1^7-烷氧基，C^7-烷氧基-(V7-烷基， 羟基，羟基-(V7-烷基，羟基-C3_7_烯基，羟基_C3_7-炔基， 羟基-。卜7-烷氧基， 羧基，羧基-Ch-烷基，羧基-C3_7-烯基，羧基-Cu-炔基， 羧基-Cp7-烷氧基， 四唑基， C1^7-烷氧基羰基， C1^7-烷基磺酰基，CV7-烷基磺酰基氧基， C1^7-烷基磺酰基氨基，c3_7-环烷基磺酰基氨基， 氨基磺酰基，(C^7-烷基)-氨基磺酰基，二 _ (CV7-烷基)-氨基磺酰基，杂环基磺酰基， C1^7-烷基_氨基，二 _ (C^7-烷基)-氨基，C^7-烷氧基_c卜7_烷基-氨基， C1^7-烷氧基-。卜7-烷基-(V7-烷基-氨基，C^7-烷氧基-卤素-。卜7-烷基-氨基，羟基-CV7-烷基-Ci_7-烷基-氨基，通过氨基酸的氨基连接的氨基酸，c3-7-环烷基_氨基，其中c3_7-环烷基是未被取代的或被羟基，羟基-(V7-烷基或羧基取代的， 羧基-Cp7-烷基-氨基擬基，羧基-CV7-烷基-(Ci_7_烷基)-氨基擬基， C1^7-烷氧基擬基-。卜7-烷基-氨基擬基，C1^7-烷基_氨基擬基，二 _ (Ci_7-烷基)-氨基擬基， C1^7-烷基磺酰基-Ch-烷基-氨基羰基， 卤素-Cp7-烷基-氨基擬基，羟基-CV7-烷基-氨基擬基， 羟基-CV7-烷基-Cu-烷基-氨基擬基，卤素-羟基-Cu-烷基-氨基擬基， C1^7-烷氧基-。卜7-烷基-氨基擬基， c3_7-环烷基氨基羰基，其中c3_7-环烷基是未被取代的或被以下各项取代的:羟基，羟基-Ch-烷基或羧基， 杂环基-氨基羰基，其中杂环基是未被取代的或被Ch7-烷基或氧代基取代的， 杂环基-CV7-烷基-氨基羰基，其中杂环基是未被取代的或被Ci_7-烷基或氧代基取代的， 羟基-CV7-烷基-氨基擬基-CV7-烷基， C1^7-烷氧基擬基-Ch-烷基， 二 - ((V7-烷氧基擬基)-(V7-烷基， C1^7-烷基羰基氨基-Ch-烷基氨基羰基， C1^7-烷基羰基氨基，羧基-Ch-烷基羰基氨基， C1^7-烷氧基羰基-Ch-烷基羰基氨基， c3_7-环烷基，其中c3_7-环烷基是未被取代的或被以下各项取代的:羟基，羟基-CV7-烷基或竣基， c3_7-环烷基-CV7-烷基，其中c3_7-环烷基是未被取代的或被以下各项取代的:羟基，羟基-Cu-烷基或羧基， 杂环基，所述杂环基是未被取代的或被以下各项取代的=C11-烷基，卤素，羟基，羟基-CV7-烷基，CV7-烷氧基，氧代基，羧基，羧基-CV7-烷基，C1^7-烷氧基羰基，氨基羰基，(V7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，(V7-烷基羰基，羧基-(V7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基_。卜7_烷基_氨基擬基， 杂环基羰基，所述杂环基是未被取代的或被以下各项取代的:cv7-烷基，卤素，羟基，羟基-Ch-烷基，CV7-烷氧基，氧代基，羧基，羧基-CV7-烷基或CV7-烷基磺酰基， 杂芳基，所述杂芳基是未被取代的或被以下各项取代的:(:"-烷基，C3_7-环烷基，四氢吡喃基，羧基，羧基-Ci_7-烷基，CV7-烷氧基-CV7-烷基或Cu-烷氧基羰基， 苯基氧基，其中苯基是未被取代的或被选自卤素或羧基的一至三个基团取代的，以及苯基，所述苯基是未被取代的或被选自由以下各项组成的组的一至三个基团取代的:卤素，C^7-烷基，羟基，羟基-CV7-烷基，氰基，氰基-CV7-烷基，氨基，C^7-烷氧基,羧基,羧基-Cu-烷基， C1^7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-Ch-烷基-羰基氨基， C1^7-烷氧基-擬基-。卜7-烷基-擬基氨基，C^7-烷基横酸基， C1^7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，CV7-烷基-氨基磺酰基， 二 - ((V7-烷基)-氨基横酸基，杂环基横酸基，C^7-烷氧基擬基-(V7-烷氧基，C^7-烧氧基擬基烷基-氨基擬基，羧基-Ch-烷基-氨基擬基， C1^7-烷氧基擬基-。卜7-烷基-擬基氨基-CV7-烷基横酸基， 苯基-CV7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基，四唑基-(V7-烷基-氨基羰基和羧基-(V7-烷基-氨基羰基； 并且R4和R6是氢。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物，其中R5选自由以下各项组成的组: 卤素，1-- -Cp7-烷基， 氰基，氰基_c1-7-烷基， C1^-烷基，C3_7_烯基,C1^-炔基， C1^7-烷氧基，C1-7-烷氧基-(V7-烷基， 羟基，羟基-Car-77-烷基，羟基-C3_7_烯基，羟基_C3_7-炔基， 羟基-C1-7-烷氧基， 羧基，羧基-Ch-烷基，羧基-C3_7-烯基，羧基-Cu-炔基， C1^7-烷基磺酰基， 杂环基，所述杂环基是未被取代的或被以下各项取代的=C11-烷基，卤素，羟基，羟基-CV7-烷基，CV7-烷氧基，氧代基，羧基，羧基-CV7-烷基，C1^7-烷氧基羰基，氨基羰基，(V7-烷基磺酰基，氨基磺酰基，CV7-烷基羰基，羧基-CV7-烷基-氨基羰基或羟基磺酰基-Cw-烷基-氨基羰基，和 苯基，所述苯基是未被取代的或被选自由以下各项组成的组的一至三个基团取代的:卤素，C^7-烷基，羟基，羟基-CV7-烷基，氰基，氰基-CV7-烷基，氨基，C^7-烷氧基,羧基,羧基-Cu-烷基， C1-7-烷氧基-羰基，四唑基，羧基-Ch-烷基-羰基氨基， C1-7-烷氧基-擬基-。卜7-烷基-擬基氨基，C^7-烷基横酸基， C1-7-烷基-磺酰基氨基，氨基磺酰基，C^7-烷基-氨基磺酰基， 二 C1-7-烷基)-氨基横酸基，杂环基横酸基，C^7-烷氧基擬基-(V7-烷氧基，C^7-烧氧基擬基烷基-氨基擬基，羧基-Ch-烷基-氨基擬基， C1^7-烷氧基擬基-。C1-7-烷基-擬基氨基-CV7-烷基横酸基， 苯基-CV7-烷基-氨基羰基，四唑基-氨基羰基， 四唑基-CV7-烷基-氨基羰基和羧基-CV7-烷基-氨基羰基； 并且R4和R6是氢。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物，其中R5选自由以下各项组成的组: 卤素，1-- -Cp7-烷基， 羧基，羧基-Ch-烷基，羧基-C3_7-烯基，羧基-Cu-炔基， C1^7-烷基磺酰基， 杂环基，所述杂环基是未被取代的或被羧基或Cu-烷基磺酰基取代的，和 苯基，所述苯基是未被取代的或被羧基取代的； 并且R4和R6是氢。
11.根据权利要求1所述的式I的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组 (R，E) -3- (4-溴苯基)-1-(哒嗪-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟， (E)-4f - (3-(羟基亚氨基)-3-(哒嗪-4-基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸，(E) -3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-1-(哒嗪-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟， (S，E) -3- (4-溴苯基)-1-(3-甲氧基哒嗪-4-基)-3-邻甲苯基丙-1-酮肟， (S，E) -4- (3- (4-溴苯基)-1-(羟基亚氨基)-3-邻甲苯基丙基)哒嗪-3 (2H)-酮， (S，E)-4-(3-(4-溴苯基)-1-(羟基亚氨基)-3-邻甲苯基丙基)-2-甲基哒嗪-3(2H)_ 酮， (R，E)-6-(3-(4-溴苯基)-1-(羟基亚氨基)-3-邻甲苯基丙基)-2-甲基哒嗪-3(2H)_ 酮， (R，E)-6-(1-(羟基亚氨基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-2-甲基哒嗪-3 (2H)-酮， (R，E) -4' - (3-(羟基亚氨基)-3- (1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢哒嗪_3_基)-1-邻甲苯基丙基)联苯-4-甲酸， (R，E)-6-(1-(羟基亚氨基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-2-甲基哒嗪-3(2H)_ 酮， (R，E)-1-(3-甲氧基 哒嗪-4-基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶_4_基)苯基)-3_邻甲苯基丙-1-酮肟， (R，E)-4-(1-(羟基亚氨基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)哒嗪-3(2H)_酮， (R，E)-4-(1-(羟基亚氨基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-3-邻甲苯基丙基)-2-甲基哒嗪-3 (2H)-酮， (S，E)-6-(3-(4-溴苯基)-1-(羟基亚氨基)-3-邻甲苯基丙基)哒嗪-3(2H)_酮，及其药用盐。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的式I的化合物，其用作用于治疗与GPBARl活性调节相关的疾病的治疗活性物质。
14.一种用于治疗与GPBARl活性调节相关的疾病的方法，特别是用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病，空腹血糖受损，糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，缺血，心肌梗死，视网膜病变，血管再狭窄，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂血症或闻脂血症，脂质病症如低HDL胆固醇症或闻LDL胆固醇症，闻血压，心绞痛，冠状动脉病，动脉粥样硬化，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，与胃肠外营养相关的紊乱，尤其是在小肠综合征期间与胃肠外营养相关的紊乱，肠易激综合征(IBS)，变态反应疾病，脂肪肝(例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)，肝纤维化(例如，非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，肝硬化，原发性胆汁性肝硬化(PBC)，肝胆汁郁积，肾纤维化，神经性厌食症，神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，精神分裂症和认知受损的方法，所述方法包括向人或动物给药治疗活性量的根据权利要求1至11中任一项所述的式I的化合物。
15.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至11中任一项所述的式I的化合物和药用载体和/或辅剂。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与GPBARl活性调节相关的疾病，特别是用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖尿病，空腹血糖受损，糖耐量减低，胰岛素抗性，高血糖症，肥胖症，代谢综合征，缺血，心肌梗死，视网膜病变，血管再狭窄，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂血症或高脂血症，脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症，高血压，心绞痛，冠状动脉病，动脉粥样硬化，心脏肥大，类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，与胃肠外营养相关的紊乱，尤其是在小肠综合征期间与胃肠外营养相关的紊舌L肠易激综合征(IBS)，变态反应疾病，脂肪肝(例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)，肝纤维化(例如，非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，肝硬化，原发性胆汁性肝硬化(PBC)，肝胆汁郁积，肾纤维化，神经性厌食症，神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病，多发性硬化，精神分裂症和认知受损。
17.一种方法用于制备如权利要求1中所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括: 使式II的酮
18.如上定义的发明。
【文档编号】A61K31/50GK103930406SQ201280055518
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年11月12日 优先权日:2011年11月14日
【发明者】亨丽埃塔·德姆洛, 赖纳·E·马丁, 帕特里齐奥·马太, 乌尔丽克·奥布斯特·森德, 汉斯·里斯特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司