包含亚氨基亚磺酰基的二取代的5-氟嘧啶衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的包含亚氨基亚磺酰基的二取代的5-氟嘧啶衍生物，及其制备方法、其用于治疗和/或预防病症、特别是过度增殖性病症和/或病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病的用途。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)的化合物的中间体化合物。
【专利说明】包含亚氨基亚磺酰基的二取代的5-氟嘧啶衍生物
[0001]本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的包含亚氨基亚磺酰基(sulfoximinegroup)的二取代的5-氟嘧啶衍生物，及其制备方法、其用于治疗和/或预防病症、特别是过度增殖性病症和/或病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病的用途。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)的化合物的中间体化合物。
[0002]细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族包含是细胞分裂周期的关键调节子的成员(细胞周期CDK)、涉及基因转录调节的成员(转录CDK)以及具有其他功能的成员组成的。CDK需要与调节性细胞周期蛋白亚基相关的激活。细胞周期CDK，即CDKl/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D，以相继顺序被激活，从而使细胞进入并通过细胞分裂周期。转录CDK，即CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H，通过磷酸化羧基端结构域(CTD)来调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b (P-TEFb)是CDK9的异二聚体且是四种细胞周期蛋白伴侣(细胞周期蛋白Tl、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一。
[0003]然而，⑶K9 (NCBI基因库基因ID1025)仅涉及转录调节，⑶K7此外作为⑶K-激活性激酶(CAK)参与细胞周期调节。
[0004]通过在启动子区域组装预起始复合物以及由CDK7/细胞周期蛋白H磷酸化CTD的Ser5和Ser7，从而启动藉由RNA聚合酶II的基因转录。对于大部分基因，RNA聚合酶II在沿DNA模板移动20-40个核苷酸之后停止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近端中止由负向延长因子介导，并且被认为是调节响应各种刺激的迅速诱导基因的表达的主要控制机制(Cho等人，Cell Cycle2010, 9，1697)。通过磷酸化CTD的Ser2以及通过磷酸化和激活负向延长因子，P-TEFb关键性地涉及克服RNA聚合酶II的启动子近端中止和向生产性伸长状态(productive elongation state)的转换。
[0005] P-TEFb自身的激活由多种机制调节。约一半的细胞P-TEFb存在于与7SK小核RNA(7SK snRNA)、La-相关蛋白7 (LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺可诱导蛋白1/2的惰性复合物中(HEXM1/2，He等人，Mol.Cell2008, 29，588)。剩余的一半P-TEFb存在于包含溴结构域蛋白Brd4的活性复合物中(Yang等人,Mol.Cell2005, 19, 535)。Brd4通过与乙酰化组蛋白相互作用将P-TEFb募集至准备基因转录的染色质区域。通过交替地与其正和负调节子相互作用，P-TEFb被保持为功能平衡:与7SK snRNA复合物结合的P-TEFb表现为可以根据细胞转录和细胞增殖的需要从其释放活性P-TEFb的储库(Zhou&Yik, Microbiol.Mol.Biol.Rev.2006，70，646)。
[0006]此外，通过包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化的转录后修饰来调节P-TEFb的活性(综述于 Cho 等人，Cell Cycle2010, 9，1697)。
[0007]P-TEFb异二聚体的⑶K9激酶活性的活性失调与多种人类病理学情形如过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒引起的感染性疾病或心血管疾病相关。
[0008]癌症被认为是由增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增殖性病症。高水平的抗细胞凋亡Bcl-2-家族蛋白见于各种人类肿瘤中，并导致肿瘤细胞的存活延长和治疗抗性。P-TEFb激酶活性的抑制表现为降低RNA聚合酶II的转录活性，导致短暂抗细胞凋亡蛋白、尤其是Mcl-1和XIAP的降低，重新设置肿瘤细胞经历细胞凋亡的能力。与转化肿瘤表型(例如Myc、NF-kB反应性基因转录物、有丝分裂激酶)相关的多种其他蛋白是短暂蛋白或被短暂转录物(其对由P-TEFb抑制介导的降低的RNA聚合酶II活性敏感)编码(综述于 Wang&Fischer, Trends Pharmacol.Sc1.2008, 29, 302)。
[0009]许多病毒依赖于宿主细胞的转录机构以转录其自身的基因组。对于HIV_1，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR内的启动子区域。病毒转录激活子(Tat)蛋白结合新生的病毒转录物并通过募集P-TEFb (其转而促进转录伸长)来克服启动子近端RNA聚合酶II中止。此外，Tat蛋白通过取代7SK snRNA复合物内的P-TEFb抑制蛋白HEXM1/2来增加活性P-TEFb的分数。最近的数据表明，抑制P-TEFb的激酶活性足以在对宿主细胞无毒的激酶抑制剂浓度下阻断HIV-1复制(综述于Wang&Fischer, Trends Pharmacol.Sc1.2008, 29，302)。同样，对于其他病毒已报道了由病毒蛋白募集P_TEFb，例如其中核抗原EBNA2与P-TEFb相互作用的B-细胞癌症相关的爱-巴病毒(Epstein-Barr virus)(Bark-Jones等人，0ncogene2006, 25, 1775)和其中转录激活子Tax募集P-TEFb的人类T-嗜淋巴细胞病毒 I 型(HTLV-1) (Zhou et al.，J.Virol.2006，80，4781)。
[0010]心脏肥大，即对机械过载和压力(血液动力学压力，例如高血压、心肌梗死)的心脏适应性反应，长期可导致心衰和死亡。心脏肥大表现为与心肌细胞中增加的转录活性和RNA聚合酶II CTD磷酸化有关。发现P-TEFb通过从惰性7SK snRNA/HEXMl/2络合物解离而被激活。这些发现提示药理学抑制P-TEFb激酶活性作为治疗心脏肥大的治疗方法(综述于 Dey 等人，Cell Cycle2007, 6，1856)。
[0011]总之，多个证据线索表明选择性抑制P-TEFb异二聚体的⑶K9激酶活性(=⑶K9和四种细胞周期蛋白伴侣(细胞周期蛋白Tl、细胞周期蛋白T2、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一)代表了用于治疗诸如癌症、病毒疾病和/或心脏疾病的疾病的新方法。CDK9属于至少13个密切相关的激酶的家族，其中细胞周期CDK的亚组在调节细胞增殖中履行多种作用。因此，预期细胞周期CDK(CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共同抑制影响正常增殖组织，例如肠粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。为使⑶K9激酶抑制的治疗余裕最大化，因此需要对CDK9具有高选择性的分子。
[0012]一般的⑶K抑制剂以及⑶K9抑制剂在多个不同公开中描述:
[0013]W02008129070和W02008129071均一般性地描述了作为CDK抑制剂的2，4 二取代氨基嘧啶。还分别宣称这些化合物中的一些可以用作选择性⑶K9抑制剂(W02008129070)和 CDK5 抑制剂(W02008129071)，但没有提供具体的 CDK9IC5(I (W02008129070)或CDK5IC5(i (W02008129071)。
[0014]W02008129080公开了 4，6 二取代氨基嘧啶，并阐述这些化合物表现出对多种蛋白激酶如⑶K1、⑶K2、⑶K4、⑶K5、⑶K6和⑶K9的抑制作用，并优选⑶K9抑制(实施例80)。
[0015]EP1218360B1描述了作为激酶抑制剂的三嗪衍生物，但未公开有效的或选择性的CDK9抑制剂。
[0016]W02008079933公开了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物，以及它们作为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8 或 CDK9 抑制剂的用途。
[0017]W02011012661描述了可用作⑶K抑制剂的氨基吡啶衍生物。[0018]Wang 等人(Chemistry&Biology2010, 17, 1111-1121)描述了 2_ 苯胺基 _4_(噻唑-5-基)嘧啶转录CDK抑制剂，其在动物模型中表现出抗癌活性。
[0019]W02004009562公开了取代的三嗪激酶抑制剂。对于所选化合物，提供了⑶Kl和CDK4测试数据，但没有CDK9数据。
[0020]W02004072063描述了作为蛋白激酶如ERK2、GSK3、PKA或CDK2的抑制剂的杂芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯。
[0021]W02010009155公开了作为组蛋白脱乙酰酶和/或细胞周期蛋白依赖性激酶(⑶K)的抑制剂的三嗪和嘧啶衍生物。对于所选化合物，描述了 CDK2试验数据。
[0022]W02003037346(对应于 US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸酰基转移酶β (LPAAT-β)活性和/或诸如肿瘤细胞的细胞的增殖。
[0023]W02008025556描述了具有嘧啶核的氨基甲酰基亚砜亚胺(sulfoximide)，其可用作激酶抑制剂。没有提供CDK9数据。
[0024]W02002066481描述了作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的嘧啶衍生物，没提及⑶K9且没提供⑶K9数据。
[0025]W02008109943涉及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及其用作激酶抑制剂的用途，特别是用作JAK2激酶抑制剂的用途。具体实施例集中在具有嘧啶核的化合物上。
[0026]W02009032861描述了用作JNK激酶抑制剂的取代的嘧啶基胺。具体实施例集中在具有嘧啶核的化合物上。
[0027] W02011046970涉及作为TBKL和/或IKK ε的氨基嘧啶化合物。具体实施例集中在具有嘧啶核的化合物上。
[0028]尽管事实是各种CDK抑制剂已为人所知，但仍需要用于治疗诸如过度增殖性疾病、病毒疾病和/或心脏疾病的疾病的选择性CDK9抑制剂，其与现有技术已知的化合物相比提供一种或多种优势，例如:
[0029]改进的活性和/或效力，
[0030]根据各自的治疗需要提供有益的激酶选择性谱，
[0031]改善的副作用谱，例如更少的不期望的副作用，
[0032]更低的副作用强度，或降低的(细胞)毒性，
[0033]改善的物理化学性质，例如在水和体液中的溶解度，
[0034]改善的药代动力学性质，允许例如剂量降低或更简易的剂量方案，
[0035]和/或更简易的药品制造，例如通过更短的合成途径或更简易的纯化。
[0036]本发明的一个特别的目的是提供这样的⑶Κ9激酶抑制剂，其相比于现有技术已知的化合物，表现出与CDK2/细胞周期蛋白E相比对CDK9/细胞周期蛋白TI增加的选择性。
[0037]本发明的另一目的是提供这样的CDK9激酶抑制剂，其与现有技术已知的化合物相比，表现出增加的抑制⑶Κ9活性的效力(由对⑶K9/Cyc Tl更低的IC5tl值来证明)。
[0038]本发明的另一目的是提供这样的CDK9激酶抑制剂，其与现有技术已知的化合物相比，表现出在高ATP浓度下增加的抑制CDK9活性的效力。
[0039]本发明的另一目的是提供这样的CDK9激酶抑制剂，其与现有技术已知的化合物相比，表现出在某些肿瘤细胞系如HeLa中改善的抗增殖活性。[0040]此外，本发明的目的还是提供这样的CDK9激酶抑制剂，其相比于现有技术抑制的化合物，与CDK2/细胞周期蛋白E相比对CDK9/细胞周期蛋白Tl有高选择性，和/或其表现出增加的抑制CDK9活性的效力(由对CDK9/Cyc Tl更低的IC5tl值证明)，和/或其表现出在某些肿瘤细胞系如HeLa中改善的抗增殖活性，和/或其与现有技术已知的化合物相比表现出在高ATP浓度下增加的抑制CDK9活性的效力。
[0041]本发明涉及通式(I)的化合物，或它们的对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物、或溶剂合物的盐，
[0042]
【权利要求】
1.通式(I)的化合物，或者其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物、或溶剂合物的盐，
2.如权利要求1所述的通式(I)的化合物，或者其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物、或溶剂合物的盐，其中 R3表不选自齒原子、氰!基、_SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基_的基团，并且 R4表不氢。
3.如权利要求1所述的通式(I)的化合物，或者其盐、溶剂合物、或溶剂合物的盐，其中 R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基_、杂环基_、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-或杂芳基-C1-C3-烷基-的基团， 其中所述基团任选地被一个、两个或三个取代基相同或不同地取代，所述取代基选自羟基、氰基、?"素、?'代-C1-C3-烷基-X1-C6-烷氧基-X1-C3-氟烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基_、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺； R2表示选自下列的基团
4.如权利要求1所述的通式(I)的化合物，或者其盐、溶剂合物、或溶剂合物的盐，其中 R1表不选自C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基_的基团，其中所述基团任选地被一个或两个取代基相同或不同地取代，所述取代基选自羟基、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-; R2表示选自下列的基团
5.如权利要求1所述的通式(I)的化合物，或者其盐、溶剂合物、或溶剂合物的盐，其中R1表不选自C1-C6-烷基-、C3_C5-环烷基_的基团，其中所述基团任选地被一个或两个取代基相同或不同地取代，所述取代基选自C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-; R2表示选自下列的基团
6.如权利要求1所述的通式(I)的化合物，或者其盐、溶剂合物、或溶剂合物的盐，其中 R1表不C1-C3-烷基或环丙基； R2表示选自下列的基团
7.如权利要求1所述的通式(I)的化合物，或者其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物、或溶剂合物的盐，其中 R1表不选自C1-C3-烷基_或环丙基的基团， R2表示选自下列的基团
8.如权利要求1所述的通式(I)的化合物，或者其盐、溶剂合物、或溶剂合物的盐，其中 R1表不甲基； R2表示选自下列的基团
9.如权利要求1所述的化合物，或者其盐、溶剂合物、或溶剂合物的盐，其选自: 0^)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸乙酯 (rac) -5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)-N- {3- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺 (rac)-{[3-({4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫基}氨基甲酸乙酯 (rac)-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺 (rac)-[(3-{[4-(3，4-二氢-2H-色烯-8-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸乙酯 (rac) -4- (3，4- 二氢-2H-色烯-8-基)_5_氟-N- {3- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺 (rac)-{[3-({4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)苄基](甲基)氧代-λ 6-亚硫基}氨腈 (rac)-1-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ 6-亚硫基]-3-甲基脲 (rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸乙酯 (rac) -5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)-N- {3-氟-5- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体I 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2 4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体I 4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N- {3-氟-5- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体I 5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)-N- {3-氟-5- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2 (rac)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶_2_基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ 6-亚硫基]氨腈 [(3- {[5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ 6-亚硫基]氨腈；对映异构体I
[(3- {[5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ 6-亚硫基]氨腈；对映异构体2 (rac)-[乙基(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)氧代-λ 6-亚硫基]氨腈 (rac) -N- {3- [ (S-乙基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基} _5_氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺 N- {3- [ (S-乙基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基} -5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；对映异构体I N- {3- [ (S-乙基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基} -5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；对映异构体2 (rac)-[(2, 3-二氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶_2_基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ 6-亚硫基]氨腈 (rac)-N-{3，4- 二氟-5-[(S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基} -5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺 N- {3，4- 二氟-5- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基} -5-氟-4- (4-氟_2_甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；对映异构体I N- {3，4- 二氟-5- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基} -5-氟-4- (4-氟_2_甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；对映异构体2 (rac)-[(3-溴-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶_2_基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ 6_亚硫基]氨腈 (rac) -N- {3-溴-5- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基} -5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺N- {3-溴-5- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基} -5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；对映异构体I N- {3-溴-5- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基} -5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；对映异构体2 (rac)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶_2_基]氨基}-5-甲氧基苄基)(甲基)氧代-λ 6-亚硫基]氨腈 (rac) -5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)-N- {3-甲氧基-5- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺 5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)-N- {3-甲氧基-5- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体I 5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)-N- {3-甲氧基-5- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2 (rac)-[(3-{[4-(2-乙氧基_4_氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}_5_氟苄基)(甲基)氧代-λ 6_亚硫基]氨腈
(rac) -4- (2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N- {3-氟-5- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺 4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N- {3-氟-5- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体I 4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N- {3-氟-5- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2 (rac)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}_5_(三氟甲基)苄基](甲基)氧代-λ 6-亚硫基}氨腈 (rac)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3_[ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺 (rac)-[乙基(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)氧代-λ 6_亚硫基]氨腈 (rac) -N- {3- [ (S-乙基亚氨基亚磺酰基)甲基]_5_氟苯基} -5-氟-4- (4-氟_2_甲氧基苯基)嘧啶-2-胺 N-{3-[(S-乙基亚氨基亚磺酰基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；对映异构体I N-{3-[(S-乙基亚氨基亚磺酰基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；对映异构体2 (rac)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}_5_(五氟乙基)苄基](甲基)氧代-λ 6-亚硫基}氨腈 (rac)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3_[ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]-5_(五氟乙基)苯基}嘧唳-2-胺 (rac)-[环丙基(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶_2_基]氨基}苄基)氧代-λ 6-亚硫基]氨腈 (rac) -N- {3- [ (S-环丙基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基} -5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺 (rac)-[环丙基(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶_2_基]氨基}苄基)氧代-λ 6_亚硫基]氨腈 (rac) -N- {3- [ (S-环丙基亚氨基亚磺酰基)甲基]_5_氟苯基} -5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺 N- {3- [ (S-环丙基亚氨基亚磺酰基)甲基]-5-氟苯基} -5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；对映异构体I N- {3- [ (S-环丙基亚氨基亚磺酰基)甲基]-5-氟苯基} -5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；对映异构体2 (rac)-[(3-{[4-(2, 3- 二氢-1-苯并呋喃_7_基)_5_氟嘧啶_2_基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸乙酯 (rac) -5-氟-4- {4-氟-2- [ (4-氟苄基)氧基]苯基} -N- {3- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺 (rac)-[(3-氯-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ 6_亚硫基]氨腈 (rac) -N- {3-氯-5- [ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基} -5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺 (rac)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}_5_甲基苄基)(甲基)氧代-λ 6-亚硫基]氨腈 (rac)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲基-5-[(S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺 (rac) - {[3- {[5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶_2_基]氨基} _5_ (五氟-λ 6-硫基)苄基](甲基)氧代-λ 6_亚硫基}氨腈 (rac)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3_[ (S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]_5_ (五氟-λ 6-硫基)苯基}嘧唳-2-胺 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]-5-(五氟-λ 6-硫基)苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体I 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚氨基亚磺酰基)甲基]-5-(五氟-λ 6-硫基)苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2 2-甲氧基乙基[(3-氟-5- {[5-氟-4- (4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶_2_基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ 6_亚硫基]氨基甲酸酯，单一对映异构体。
10.如权利要求1至9中任一权利要求所述的通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病。
11.如权利要求1至9中任一权利要求所述的通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防肺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤或卵巢癌。
12.药物组合，其包含权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物与至少一种或多种其他活性成分。
13.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物与惰性无毒的药学上适当的辅剂。
14.如权利要求12所述的药物组合，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病。
15.如权利要求13所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病。
16.通式(11)的化合物
17.通式(12)的化合物
18.通式(4)的化合物
【文档编号】A61P35/00GK103930399SQ201280056261
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年9月13日 优先权日:2011年9月16日
【发明者】U·吕金, D·科泽蒙德, A·肖尔茨, P·利瑙, G·西迈斯特, U·伯默, R·博尔曼 申请人:拜耳知识产权有限责任公司