罗米地辛和5-阿扎胞苷在治疗淋巴瘤中的应用的制作方法
【专利摘要】本文公开了治疗、预防或控制淋巴瘤的方法。所述方法包括HDAC抑制剂罗米地辛和DNA去甲基化剂5-阿扎胞苷(也称为)的给药。还公开了适合在本文所提供的方法中使用的药物组合物和单一单位剂量形式。
【专利说明】罗米地辛和5-阿扎胞苷在治疗淋巴瘤中的应用
[0001] 相关申请的引用
[0002] 本专利申请主张2011年9月23日提交的美国临时专利申请序列号 No. 61/538, 734和2012年9月7日提交的美国临时专利申请序列号No. 61/698, 441的优先 权，以上专利申请的公开内容以它们的全部内容作为参考并入本文。
【技术领域】
[0003] 提供了利用组蛋白去乙酰化酶（HDAC)抑制剂和DNA去甲基化剂的组合来治疗淋 巴瘤的方法。在一种实施方式中，所述HDAC抑制剂为罗米地辛。在另一种实施方式中，所 述DNA去甲基化剂为5-阿扎胞苷。在另一种实施方式中，所述淋巴瘤为皮肤T-细胞淋巴 瘤（CTCL)。
[0004] 发明背景
[0005] 淋巴瘤是免疫系统淋巴细胞中的癌。通常，淋巴瘤作为淋巴样细胞的实体瘤存在。 这些恶性细胞通常起源于淋巴结，作为淋巴结的肿大（即肿瘤）存在。它还会影响其他器 官，在此情况下，其被称为结外淋巴瘤。结外位点包括皮肤、脑、肠和骨。淋巴瘤与淋巴细 胞性白血病密切相关，淋巴细胞性白血病也发生于淋巴细胞，但通常仅涉及循环血液和骨 髓而通常不形成静态肿瘤（Parham, P. The immune system. New York:Garland Science, p. 414, 2005)。治疗包括化疗并且在一些情况下包括放射疗法和/或骨髓移植，并且取决于 疾病的组织学、类型和阶段，是可以可治愈的（Parham，P.，如上）。
[0006] 淋巴瘤的分类是复杂的。技术人员最能接受的分类是将淋巴瘤定义为成熟B细胞 淋巴瘤、成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和免疫缺陷相关性淋巴组织增 生病症。
[0007] 皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL)是成熟T细胞的癌并且是由这些细胞的突变引起的。体 内的恶性T细胞起初迁移至皮肤，导致出现多种病变。这些病变随疾病发展而改变形状，通 常开始出现时是非常痒的皮疹并且在转移至身体其他部分前最终形成斑块和肿瘤。
[0008] CTCL中的肿瘤细胞经常显示出染色体异常（多至50 %的情况），并且一般 存在以PCR可检测的TCR基因重排为特征的克隆群体（Dummer等人，Arch Dermatol Res291 (6):307-311，1999;Schwab 等人，Br J Haematolll8(4):1019-1026, 2002)。 已进行了几项研究来鉴定染色体畸变；然而，所显示的异常具有中等程度的复发 (Caprini 等人，Cancer Res69 (21):8438-8446, 2009 ;Pham_Ledard 等人，J Invest Dermatoll30(3):816-825,2010;Van Doom 等人，Bloodll3(l):127-136,2009;Vermeer 等人，Cancer Res68(8) :2689-2698, 2008)。对CTCL肿瘤细胞的高通量基因表达谱 的研究为哪些分子可在疾病发展中起作用提供有用的目标（Van Doom等人，Cancer Res64 (16) :5578-5586, 2004 ;Booken 等人，Leukemia22 (2) :393-399, 2008 ;Mao 等人， BloodlOl (4) :1513-1519, 2003 ;Mao 等人，J Invest Dermatoll26 (6) :1388-1395, 2006)。这 种观察结果导致产生了 CTCL病理发生中表观控制作用的概念。
[0009] 最近，甲基化的方式已经成为重要的研究主题。研究发现在正常组织中基因的甲 基化主要定位在编码区，其缺乏胞嘧啶-磷酸酯-鸟嘌呤（CpG)的。相对而言，基因的启动 子区是未甲基化的，但在该区域中具有高密度的CpG岛。
[0010] 癌症的特征在于"甲基化不平衡"，其中基因组范围的低甲基化伴随着局部高甲 基化和DNA甲基转移酶的表达增加（Chen等人，Nature395 (6697) :89-93, 1998)。由于有 证据表明基因组范围的低甲基化能够导致染色体不稳定性和突变率提高，因此细胞中整 体的甲基化状态也可能是致癌作用的诱发因素（Baylin等人，Adv.Cancer Res.72:141-96, 1998)。
[0011] 染色质结构通过DNA甲基化和组蛋白修饰（如组蛋白乙酰化）来维持和调节 (Eden等人，Nature394(6696) :842, 1998)。甲基化的DNA延伸吸引组蛋白去乙酰化酶，这 反过来又导致染色质重塑和基因表达改变（Jones等人，Nat Genetl9 (2) :187-191, 1998 ; Cameron 等人，Nat Genet21 (1) : 103-107, 999 ;Witt 等人，Cancer Lett277 (1) : 8-21，2009 ; Marks等人，Adv Cancer Res91:137-168, 2004)。就基因表达的调控（释放/抑制） 而言，体外实验显示了 HDAC抑制剂和去甲基化剂协同作用。另外，对于两种试剂类 型作为造血组织肿瘤中的单一疗法均已观察到临床上有前景的效果（Wu等人，Arch Dermatol147(4):443-449, 2011)。
[0012] 当前在临床实践中HDAC对CTCL治疗的成功促使采取组合疗法以提高响应率。在 存在较少治疗替代方法的癌症类型中，有效并且安全的组合疗法将是很有价值的。
[0013] 发明概述
[0014] 在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防或控制患者中淋巴瘤的方法，包括向所 述患者给予有效量的HDAC抑制剂以及DNA去甲基化剂。
[0015] 在本文所提供的方法中有用的HDAC抑制剂包括，但不限于，曲古抑菌素 A(TSA)、 伏立诺他（SAHA)、丙戊酸（VPA)、罗米地辛和MS-275。在一种实施方式中，所述HDAC抑制剂 为罗米地辛。
[0016] 在本文所提供的方法中有用的DNA去甲基化剂包括，但不限于，5-氮杂胞苷（氮杂 胞苷）、5_脱氧氮杂胞苷（地西他滨）、折布拉林（zebularine)和普鲁卡因。在一种实施方 式中，所述DNA去甲基化剂为5-氮杂胞苷。
[0017] 通过本文所提供的方法治疗的血液恶性肿瘤包括，但不限于，淋巴瘤、白血病、多 发性骨髓瘤、浆细胞源性癌、复发性血液恶性肿瘤和难治性血液恶性肿瘤。在一种实施方 式中，可以通过本文所提供的方法治疗的淋巴瘤包括，但不限于，成熟B细胞淋巴瘤、成熟T 细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和免疫缺陷相关性淋巴组织增生病症。在另一 种实施方式中，可以通过本文所提供的方法治疗的淋巴瘤包括，但不限于，小淋巴细胞淋巴 瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B细胞淋巴母细 胞性淋巴瘤、小裂细胞性B细胞淋巴瘤（small cleaved B-cell lymphoma)、无裂B细胞淋 巴瘤（non-cleaved B-cell lymphoma)、皮肤T-细胞淋巴瘤（CTCL)和外周T细胞淋巴瘤 (PTCL)。在一种实施方式中，淋巴瘤为Τ细胞淋巴瘤。在另一种实施方式中，Τ细胞淋巴瘤 为皮肤Τ-细胞淋巴瘤（CTCL)。
[0018] 在另一种实施方式中，本文提供了用于治疗、预防或控制患者中淋巴瘤的药物组 合物，所述药物组合物包含HDAC抑制剂和DNA去甲基化剂。在一种实施方式中，所述HDAC 抑制剂为罗米地辛。在另一种实施方式中，所述DNA去甲基化剂为5-氮杂胞苷。
[0019] 在另一种实施方式中，本文提供了包含HDAC抑制剂和DNA去甲基化剂的单一单位 剂量形式、剂量方案和试剂盒。在一种实施方式中，所述HDAC抑制剂为罗米地辛。在另一 种实施方式中，所述DNA去甲基化剂为5-氮杂胞苷。
【专利附图】
【附图说明】
[0020] 图1示出了利用不同浓度的罗米地辛和5-阿扎胞苷的CTCL细胞系的单独和组合 治疗对细胞凋亡的影响（通过膜联蛋白V+/PI-)。用提高浓度的5-阿扎胞苷预处理CTCL 细胞系SeAx48小时，然后加入罗米地辛24小时。
[0021] 图2A和图2B示出了在用罗米地辛和5-阿扎胞苷组合处理CTCL细胞系SeAx后 的p21和DNMT1的表达水平。
[0022] 图3A和图3B示出了用罗米地辛和5-阿扎胞苷组合处理CTCL细胞系SeAx后的 p21、pl5的诱导水平和H3的乙酰化水平。
[0023] 图4A和图4B示出了罗米地辛和5-阿扎胞苷单独和组合治疗对MyLa(4A)和 SeAx(4B)细胞系中细胞存活力的影响。
[0024] 图5A-图?示出了 DMS0(5A)、5_阿扎胞苷（5B)、罗米地辛（5C)以及罗米地辛和 5_阿扎胞苷的组合（5D)对细胞凋亡的影响（基于通过流式细胞术测量的膜联蛋白V测 定）。
[0025] 图6示出了基于使用罗米地辛和氮杂胞苷的单独和组合治疗，β_肌动蛋白和 DNMT1的诱导水平以及Η3的乙酰化水平。
[0026] 图7示出了使用罗米地辛和5-氮杂胞苷的单独和组合治疗对负责细胞周期调控 的基因（ρ21、ρ15和β-肌动蛋白）表达的影响。
[0027] 图8Α-图8D示出了基于免疫组织化学测定，使用DMSO (8Α)、5-阿扎胞苷（8Β)、罗 米地辛（8C)以及罗米地辛和5-阿扎胞苷的组合（8D)的治疗对细胞周期调控基因 ρ16的 表达的影响。
[0028] 图9示出了使用5-阿扎胞苷、罗米地辛和它们的组合的治疗对半胱天冬氨酸 酶-级联细胞凋亡调控途径的影响。
【具体实施方式】
[0029] 定义
[0030] 应理解，上述一般性说明以及下文中的详细说明仅是示例性和说明性的，而不是 对所主张的任何主题的限制。在本发明申请中，除非另外具体说明，否则单数的使用包括复 数。应注意除非上下文中明确规定，否则如本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式 的"一种"和"所述"包括复数对象。还应注意除非另外说明，否则"或"的使用表示"和/ 或"。此外，术语"包括"以及其他形式的使用不是限制性的。
[0031] 如本文所使用的术语"治疗"表示与病症或疾病（例如，癌症或肿瘤综合征）有关 的症状完全或部分减轻，或者那些症状的进一步发展或恶化的减缓或停止。
[0032] 如本文所使用的术语"预防"表示完全或部分地预防疾病或病症（例如，癌症）或 其症状的发生、复发或扩散。
[0033] 与HDAC抑制剂有关的术语"有效量"表示能够在具有癌症风险的受试者中完全或 部分减轻与病症（例如癌症）有关的症状，或者减缓或停止那些症状的进一步发展或恶化， 或者预防或提供癌症的预防的量。例如，药物组合物中HDAC抑制剂的有效量可以是将实现 所期望效果的水平；例如，对于口服给药和肠胃外给药，为单位剂量中约〇. 〇〇5mg/kg受试 者体重至约l〇〇mg/kg受试者体重。如对本领域技术人员将是显而易见的，预期本文所公开 的HDAC抑制剂的有效量可以根据要治疗的指征的严重性而变化。
[0034] 如本文所使用的，术语"可药用载体"表示参与将主题化合物从一个器官或身体部 分的给药位点携带或递送至另一器官或身体部分或者参与体外测定系统的可药用材料、组 合物或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与制剂的另一种成 分相容的意义上，每种载体必须是"可接受的"并且对被给药的受试者是无害的。可接受的 载体也不应改变主题化合物的特定活性。
[0035] 术语"可药用的"是指当向人给药时，是生理学耐受的并且通常不产生过敏症或类 似不良反应（如胃不适、眩晕等）的分子实体和组合物。
[0036] 术语"可药用盐"涵盖了该术语所提及的化合物的无毒的酸和碱加成盐。可用的无 毒酸加成盐包括来源于本领域中已知的有机和无机酸或碱的那些，包括例如盐酸、氢溴酸、 磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、 水杨酸、邻苯二甲酸、扑酸、庚酸等。
[0037] 性质为酸性的化合物能够与多种可药用的碱形成盐。可用于制备这些酸性化合 物的可药用的碱加成盐的碱是形成无毒的碱加成盐的那些，即含有药理学可接受的阳离子 的盐，例如但不限于碱金属盐或碱土金属盐，并且具体地，钙、镁、钠或钾盐。适合的有机碱 包括但不限于N，N_二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲葡糖 胺）、赖氨酸和普鲁卡因。
[0038] 术语"前药"是指可以在生物条件（体外或体内）下水解、氧化或发生反应以提供 所述化合物的化合物的衍生物。前药的实例包括，但不限于，包含可生物水解部分（如可生 物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解酰脲 和可生物水解磷酸酯类似物）的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药的其他实例包括 本发明的免疫调节化合物的衍生物，其含有-NO、-N0 2、-0N0或-0N02部分。通常可以使用公 知方法制备前药，如 lBurger，s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 94 9-982 (Manfred E. Wolff 主编，第 5 版，1995)，和 Design of Prodrugs (H.Bundgaard 主编， Elselvier，New Yorkl985)中所述的那些。
[0039] 当用于表示治疗性组合物时，术语"单位剂量"是指适合作为单一剂量用于人的物 理上分离的单元，每个单元含有与所需稀释剂（即载体（carrier)或运载体（vehicle))结 合的计算产生所需治疗效果的预定量的活性材料。
[0040] 术语"单位剂量形式"是指如本领域中已知的，适合向人和动物受试者给药并且单 独包装的物理上分离的单元。每个单位剂量含有与所需的药物载体或赋形剂相结合足以产 生所需治疗效果的预定量的活性成分。可以部分或多次给药单位剂量形式。单位剂量形式 的实例包括安瓿瓶、注射器和单独包装的片剂和胶囊。
[0041] 术语"多剂量形式"是包装在单个容器中以分离的单位剂量形式给药的多个相同 的单位剂量形式。多剂量形式的实施包括片剂或胶囊的小瓶、瓶，或者品脱瓶或加仑瓶。 [0042] 术语"肿瘤"是指所有新生细胞的生长和增殖，无论是恶性或良性的，并且是指所 有的癌前和癌细胞及组织。如本文所使用的，术语"新生的"是指任何形式的失调或无限制 的细胞生长，无论是恶性或良性的，从而造成异常组织生长。因此，"新生细胞"包括具有失 调或不受控的细胞生长的恶性和良性细胞。
[0043] 术语"癌症"包括但不限于实体瘤和血源性肿瘤。术语"癌症"是指皮肤组织、器 官、血液和脉管的疾病，包括但不限于，膀胱癌、骨癌或血癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胸癌、结 肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、口腔癌、颈癌、卵巢癌、 胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌和子宫癌。
[0044] 术语"增殖性"病症或疾病是指多细胞生物中一种或多种细胞亚型的不希望的细 胞增殖，这种细胞增殖导致了所述多细胞生物的损害（即，不适或期望寿命缩短）。例如，如 本文所使用的，增殖性病症或疾病包括肿瘤性病症及其他增殖性病症。
[0045] 术语"复发"是指在治疗后具有癌症症状缓解的受试者中癌细胞恢复的情况。
[0046] 术语"难治性"或"耐受性"是指即使在强化治疗后，受试者体内仍具有残留癌细 胞的情况。
[0047] 术语"淋巴瘤"是指在免疫系统的淋巴细胞中发生的一类癌，包括但不限于成熟B 细胞淋巴瘤、成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和免疫缺陷相关性淋巴组 织增生病症。
[0048] 术语"皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL)"是指皮肤的淋巴瘤。它由T细胞引起，不是单 一一种疾病，而是主要影响皮肤的一组不同的淋巴瘤。这些疾病包括阿利贝尔氏病、赛谢综 合征、皮肤网状细胞肉瘤等。
[0049] 术语"活性成分"和"活性物质"是指单独或与一种或多种可药用的赋形剂结合给 药至受试者以用于治疗、预防或改善病况、病症或疾病的一种或多种症状的化合物。如本文 所使用的，"活性成分"和"活性物质"可以是本文所述的化合物的旋光异构体或同位素变 体。
[0050] 术语"药物"、"治疗剂"和"化疗剂"表示给药于受试者以用于治疗、预防或改善病 况、病症或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
[0051] 除非另外说明，否则术语"共给药"和"与……组合"包括在无具体期限内，同时、并 行或顺序给药两种或更多种治疗剂。在一种实施方式中，所述试剂同时存在于细胞中或受 试者体内并且同时发挥它们的生物学或治疗效果。在一种实施方式中，所述治疗剂在相同 组合物或单位剂量形式中。在其他实施方式中，所述治疗剂在单独的组合物或单位剂量形 式中。在某些实施方式中，可以在第二治疗剂的给药之前（例如，5分钟、15分钟、30分钟、 45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2 周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前），与第二治疗剂的给药基本同时，或者在第二治 疗剂的给药之后（例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12 小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后） 给予第一试剂。
[0052] 如本文所使用的，并且除非另外说明，否则术语"组合物"、"制剂"和"剂量形式"旨 在涵盖包含指定成分（指定的量，如果指明）的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分 的组合所产生的任何产品。
[0053] 在本文中所提及的胞苷类似物旨在涵盖胞苷类似物的游离碱，或其盐、溶剂化物、 水合物、共晶体、复合物、前药、前体、代谢产物和/或衍生物。在某些实施方式中，在本文中 所提及的胞苷类似物涵盖了胞苷类似物的游离碱，或其盐、溶剂化物、水合物、共晶体或复 合物。在某些实施方式中，在本文中所提及的胞苷类似物涵盖了胞苷类似物的游离碱，或其 可药用的盐、溶剂化物或水合物。
[0054] 术语"水合物"是指本文所提供的化合物或其盐，其进一步包含通过非共价分子间 作用力结合的化学计量的或非化学计量的量的水。
[0055] 术语"溶剂化物"表示由一种或多种溶剂分子与本文所提供的化合物结合所形成 的溶剂化物。术语"溶剂化物"包括水合物（例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合 物、四水合物等）。
[0056] 如本文所使用的并且除非另外说明，否则本文所述的化合物旨在涵盖所有可能的 立体异构体，除非指定了具体的立体化学。当化合物的结构异构体通过低能垒可互换时，所 述化合物可以作为单个互变异构体或者作为互变异构体的混合物存在。在（例如）含有芳 香部分的化合物中，这可以采取质子互变异构的形式；或者所谓的价互变异构的形式。
[0057] 在一种实施方式中，本文所述的化合物旨在涵盖同位素富集的类似物。例如，化合 物中的一个或多个氢位置可以富含氘和/或氚。可以在化合物特定位置富集的其他适合的 同位素包括，但不限于，C-13、C-14、N-15、0-17和/或0-18。在一种实施方式中，本文所述 的化合物可以在不止一个位置富集相同或不同的同位素。
[0058] 术语"约"或"大约"表示如本领域的技术人员所确定的特定值的可接受误差，其部 分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方式中，术语"约"或"大约"表示在1、2、3或4 个标准偏差内。在某些实施方式中，术语"约"或"大约"表示给定值或范围的50 %，20 %、 15%，10%，9%，8%，7%，6%，5%，4%，3%，2%，1%，0.5%或0.05%之内。
[0059] 罗米地辛
[0060] 罗米地辛是日本藤泽制药（Fujisawa Pharmaceuticals)从青紫色素杆菌 (Chromobacterium violaceum)分离的天然产物（公开的日本专利申请No. 64872,1990年 12 月 11 日授权的美国专利 4,977, 138, Ueda 等人，J.Antibiot(Tokyo)47:301-310, 1994 ; Nakajima 等人，Exp Cell Res241:126-133, 1998;和 W002/20817;每篇文献作为参考并入 本文）。它是由四个氨基酸残基（D-缴氨酸、D-半胱氨酸、脱氢酪氨酸（dehydrobutyrine) 和L-缴氨酸）和一种含有酰胺键和酯键的新型酸（3-羟基-7-巯基-4-庚烯酸）组成的 双环肽。除了利用发酵由青紫色素杆菌（C. violaceum)制备之外，罗米地辛也可以通过合 成或半合成方法来制备。Kahn等人报道的罗米地辛的全合成涉及14个步骤，并且以18% 的总收率获得罗米地辛（Kahn 等人，J. Am. Chem. Soc. 118:7237-7238, 1996)。
[0061] 罗米地辛的化学名为（IS, 4S，7Z，10S，16E，21R)-7-亚乙基-4, 21-双 (1-甲基乙基）-2-氧杂-12, 13-二硫-5, 8, 20, 23-四氮杂双环[8. 7. 6]二十三 碳-16-烯-3,6,9，19,22-五酮。经验式为(：24!136队0 632。分子量为540.71。在室温下，罗米 地辛we i白色粉末。
[0062] 其结构如下所示（式I):
[0063]
【权利要求】
1. 一种治疗淋巴瘤的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的 HDAC抑制剂和治疗有效量的DNA去甲基化剂。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述淋巴瘤为T细胞淋巴瘤。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述T细胞淋巴瘤为复发性、难治性或对常 规治疗耐受的。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述T细胞淋巴瘤为皮肤T-细胞淋 巴瘤（CTCL)。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中，CTCL为难治性或复发性CTCL。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述HDAC抑制剂为罗米地辛。
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述DNA去甲基化剂为5-阿扎胞苷。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中，罗米地辛的量为约0. 5至约28mg/m2/天，5-阿 扎胞苷的量为约10至150mg/m2/天。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中，静脉内给药5-阿扎胞苷和罗米地辛。
10. 根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其中，5-阿扎胞苷的量为约50、75或 100mg/m2/ 天。
11. 根据权利要求6-9中任一项所述的方法，其中，罗米地辛的量为约8、10、12或 14mg/m2/ 天。
12. 根据权利要求7所述的方法，其中，罗米地辛的量为约10至约300mg/m2/天，5-阿 扎胞苷的量为约10至150mg/m 2/天。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中，静脉内给药5-阿扎胞苷，口服给药罗米地辛。
14. 根据权利要求12所述的方法，其中，皮下给药5-阿扎胞苷，口服给药罗米地辛。
15. 根据权利要求12所述的方法，其中，口服给药5-阿扎胞苷，静脉内给药罗米地辛。
16. 根据权利要求12所述的方法，其中，口服给药5-阿扎胞苷和罗米地辛。
17. 根据权利要求12-16中任一项所述的方法，其中，罗米地辛的量为约25至约 200mg/m2/ 天。
18. 根据权利要求12-17中任一项所述的方法，其中，所给予的罗米地辛的量为约50、 75 或 100mg/m2/ 天。
19. 根据权利要求12-18中任一项所述的方法，其中，5-阿扎胞苷的量为约50、75或 100mg/m2/ 天。
20. 根据权利要求7-18中任一项所述的方法，其中，在28天的循环中以约50、75或 100mg/m2/天的量给予5-阿扎胞苷，给药约7至约14天，然后是约21至约14天的停止，并 且其中在所述28天循环的第1、8和15天以约10或12mg/m 2/天的量给予罗米地辛。
【文档编号】A61K31/7068GK104114182SQ201280057857
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2012年9月21日 优先权日:2011年9月23日
【发明者】莱因哈德·达默, 西马·罗萨迪 申请人:细胞基因公司