酰胺类化合物、组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本公开涉及为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂的取代的酰胺类化合物，它们的立体异构体、互变异构体、前药、多晶型物、溶剂化物、药学上可接受的盐，以及包含它们的药物组合物。这些化合物在治疗、防治、预防、控制或辅助治疗与脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制有关的所有医学病况方面是有用的，所述医学病况例如疼痛，包括急性和术后痛、慢性痛、癌痛、癌症化疗引起的疼痛、神经痛、伤害感受性痛、炎性痛、背痛、由如以下各种来源的疾病引起的疼痛：糖尿病性神经病、涉及人类免疫缺陷病毒(HIV)的嗜神经型病毒性疾病、带状疱疹如后疱疹神经痛；多神经病、神经毒性、机械神经损伤、腕管综合症、免疫学机理如多发性硬化症；睡眠障碍、焦虑和抑郁症、炎性疾病、体重和饮食失调、帕金森氏病、瘾病、痉挛、高血压或其它疾病。本公开还涉及所述酰胺类化合物的制备方法。式(1)。本公开还涉及此类化合物的制备方法，并涉及包含它们的药物组合物。
【专利说明】酰胺类化合物、组合物及其应用
【技术领域】
[0001]本公开涉及为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂的取代的酰胺类化合物，它们的立体异构体、互变异构体、前药、多晶型物、溶剂化物、药学上可接受的盐，和包含它们的药物组合物。所提供的这些化合物、药物组合物和方法在治疗、防治、预防、控制或辅助治疗与脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制有关的所有医学病况方面是有用的。
【背景技术】
[0002]内源性大麻素系统由两种G蛋白偶联受体CBl和CB2 ;它们的内源性配体如N-花生酸基乙醇胺(arachidonoyl ethanolamine)(花生四烯酸乙醇胺(Anandamide), AEA)和2-花生酰基甘油(2-AG);参与它们的生物合成和生物降解的酶构成(Fowler，C.J.等，Clin.Pharmacol,2006,20, 549-562 ；Pacher, P.，等 Pharmacol.Rev.,2006,58,389-462)。脂肪酸酰胺信号转导作用的强度和持续时间主要通过单独的降解酶，脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)在体内调节(Cravatt，B.F.等，Nature，1996，384，83)。脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)为整合膜蛋白，其属于已知以酰胺酶为代表的分类(signature class)的一大类酶(Chebrou, H.等，Biochim.Biophys.Acta.,1996,1298,285-293)。FAAH 敲除数据表明，FAAH的选择性抑制代表了疼痛治疗的理想靶标以及其它相关的标志，但没有由直接CBl激动引起的副反应。
[0003]除了花生四烯酸乙醇胺和2-AG外，Λ 9_四氢大麻酚(THC，大麻的精神活性成分)也激活 CBl 和 CB2 (Mechoulam, R.等，Boca Raton, FL:CRC Press)。THC 和其它 CBl 激动剂已公认拥有有益的治疗性质。然而，这些试剂还产生副作用，包括认知损伤、运动控制，这限制了其广泛临床应用。花生四烯酸乙醇胺已显示拥有大麻素样止痛性质，并且通过刺激神经而释放。花生四烯酸乙醇胺的水平提高导致疼痛缓解，而没有运动和认知副作用。与此一致的是，提高花生四烯酸乙醇胺水平的FAAH抑制剂已证实了在疼痛(Litchman，A.H.，等 J.Pharmacol.Exp.Ther.2004, 311,441-448)，炎症(Jayamanne 等，Br.J.Pharmacol.，2006，147,281-288)、焦虑(Kathuria, S.等，Nat.Med.2003，9，76-81)和抑有(Piomelli,D.，等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA,2005,102，18620-18625)的动物模型中的效力。
[0004]已经知晓几类脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂(Deng, H.,等，Expert.0pion.Drug Discv.，2010，5，961-993)。基于作用机理，这些抑制剂广义上可分为共价不可逆抑制剂、共价可逆抑制剂、非共价可逆抑制剂。α -酮杂环类(ketoheterocycles) (Boger, D.L.,等 Proc.Natl.Acad.Sc1.USA2000,97,5044-5049 ；Leung, D.等，Nat.Biotechnol.2003，21，687-691)的实例属于共价可逆抑制剂。一系列N-哌啶/N-哌嗪甲酰胺类(尿素衍生物)(Ahn, K.等 Biochem，2007，46，13019-13030 ；Ahn, K.等，Chem.Biol.，2009，16，411-420 ；Johnson, D.S.,等,Bioorg.Med.Chem.Lett.，2009,19, 2865-2869 ；Keith, J.M.等，Bioorg.Med.Chem.Lett., 2008,18,4838-4843)、氨基甲酸酯(Timmons, A.,等,Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18，2109-13 ；Tarzia, G.等，J.Med.Chem.，2003，46，2352-2360 ；Mor, M.等，J.Med.Chem.，2004，47，4998-5008)属于共价不可逆抑制剂。酮苯并吡唑类(Min, X.等，Proc.Natl Acad.Sc1.USA, 2011,108, 7379-7384)的实例代表非共价可逆抑制剂。
[0005]国际(PCT)公布号W02009/127943公开了哌啶类尿素衍生物作为脂肪酸酰胺水解酶抑制剂。国际(PCT)公布号W02006/054652涉及哌嗪类尿素衍生物作为脂肪酸酰胺水解酶抑制剂用于治疗睡眠障碍、脑血管疾病。国际(PCT)公布号W02006/074025公开了哌嗪基和哌啶基尿素作为脂肪酸酰胺水解酶的调节剂。
[0006]仍需要发现新的化合物作为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂用于治疗由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)介导的疾病状态(包括疼痛、炎症)。
【发明内容】
[0007]本公开提供式(I)的化合物，它们的互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，包含它们的药物组合物，以及治疗由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制介导的病况和疾病的方法，
[0008]
【权利要求】
1.一种式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，它们的药物组合物，
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，或它们的药物组合物，其中， 环A选自杂芳基或杂环基； L不存在或为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S (O) P-、-N (R) -、-C (O)-或(CRaRb)-所替代； 环B选自芳基、杂芳基或杂环基； 环C为环烷基；
Z 选自-C (Y) NR- (CRaRb) q-或-NRC (Y) -C (RaRb) q ； Y选自 0、S*N(R" !)； R和R"'独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基； 环D选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
R1、R2、R3 和 R4 独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb) n0R6、- (CRaRb) nC (O) R6、- (CRaRb)nSR6、- (CRaRb) nC00R6、-(CRaRb)nNR7R8, - (CRaRb) nC (0) NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O) OR6, - (CRaRb)nNR7C (0) NR7R8、-NR7S (0) 2R6、-S (0) pR6、-SO3H, -S (0) 2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C^6 烷基、氰1基烷基、氰1基烷基擬基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烧氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基； 其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb) n0R6、- (CRaRb) nC00R6、- (CRaRb) nNR7R8、- (CRaRb)nC (0) NR7R8、-S (0) pRb 或-SO3H 的取代基取代； R5选自龜*、卤素、卤代烷基、氰1基、C^6烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R6 选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb) n0R6、- (CRaRb) nC00R6、- (CRaRb) nC (O) R6、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基； R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb) n0R6、- (CRaRb) nC (O) R6、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或 R7和R8共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR6, -(CRaRb)nSR6, -(CRaRb)nNR7R8、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基取代； Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自0、N或S的另外的杂原子； m独立地选自0、1、2、3或4 ; η为整数且选自0、1、2、3或4 ; P为选自0、1或2的整数；和 q为选自0、1、2、3或4的整数。
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，或它们的药物组合物，其中， 环A选自芳基或环烷基； L不存在或为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S (O) P-、-N (R) -、-C (O)-或-(CRaRb)-所替代； 环B选自芳基、杂芳基 或杂环基； 环C为环烷基；
Z 选自-C (Y) NR- (CRaRb) q-或-NRC (Y) -C (RaRb) q ； Y选自 0、S*N(R" !)； R和R"'独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基； 环D选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
R1、R2、R3 和 R4 独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb) n0R6、- (CRaRb) nC (O) R6、- (CRaRb)nSR6、- (CRaRb) nC00R6、-(CRaRb)nNR7R8, - (CRaRb) nC (0) NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O) OR6, - (CRaRb)nNR7C (0) NR7R8、-NR7S (0) 2R6、-S (O)pR6^-SO3H, -S (0) 2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1^ 烷基、氰1基烷基、氰1基烷基擬基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烧氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基； 其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb) n0R6、- (CRaRb) nC00R6、- (CRaRb) nNR7R8、- (CRaRb)nC (0) NR7R8、-S (0) PR6 或-SO3H 的取代基取代； R5选自龜*、卤素、卤代烷基、氰?基、C^6烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R6 选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb) n0R6、- (CRaRb) nC00R6、- (CRaRb) nC (O) R6、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基； R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb) n0R6、- (CRaRb) nC (O) R6、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或 R7和R8共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1-4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)nOR6, -(CRaRb)nSR6, -(CRaRb)nNR7R8、氧基、烷基磺酰基、-(CRaRb)nC00R6、- (CRaRb) nC (O) NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基取代； Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的且任选地具有选自0、N或S的另外的杂原子； m独立地选自0、1、2、3或4 ; η为整数且选自0、1、2、3或4 ; P为选自0、1或2的整数；和 q为选自0、1、2、3或4的整数。
4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，或它们的药物组合物，其中， 环A选自芳 基、环烷基、杂芳基或杂环基； L为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-N (R) -、-C (O)-或-(CRaRb)-所替代； 环B选自芳基、杂芳基或杂环基； 环C为环烷基；
Z 选自-C (Y) NR- (CRaRb) q-或-NRC (Y) -C (RaRb) q ； Y选自 0、S*N(R" !)； R和R"'独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基； 环D选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
R1、R2、R3 和 R4 独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb) n0R6、- (CRaRb) nC (O) R6、- (CRaRb)nSR6、- (CRaRb) nC00R6、-(CRaRb)nNR7R8, - (CRaRb) nC (0) NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O) OR6, - (CRaRb)nNR7C (0) NR7R8、-NR7S (0) 2R6、-S (O)pR6^-SO3H, -S (0) 2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1^ 烷基、氰1基烷基、氰1基烷基擬基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烧氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基； 其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb) n0R6、- (CRaRb) nC00R6、- (CRaRb) nNR7R8、- (CRaRb)nC (0) NR7R8、-S (0) PR6 或-SO3H 的取代基取代； R5选自氢*、卤素、卤代烷基、氰1基或Cu烷基； R6 选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb)n0R6、- (CRaRb)nC00R6、- (CRaRb)nC (O) R6 或氨基羰基；R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRaRb) n0R6、- (CRaRb) nC (O) R6、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基组成的组； Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或 Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的； m独立地选自0、1、2、3或4 ; η为整数且选自0、1、2、3或4 ; P为选自0、1或2的整数；和 q为选自0、1、2、3或4的整数。
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，或它们的药物组合物，其中， 环A选自:
6.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，或它们的药物组合物，其中， 环A选自吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪； 环B选自苯基、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪； 环C选自环戊基、环己基、二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷或二环[2.2.2]辛烷；环D选自苯基、吡咯、噻唑、异噻唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、批啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吲哚、噻唑并吡啶、噻吩并吡啶或吡咯并吡啶； L为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-N (R) -、-C (O)-或-(CRaRb)-所替代；
Z 选自-C (Y) NR- (CRaab) q-或-NRC (Y) -C (RaRb) q ； Y选自 0、S*N(R" !)； R和R"'独立地选自氢、烷基或卤代烷基；
R1、R2、R3 和 R4 独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb) n0R6、- (CRaRb) nC (O) R6、- (CRaRb)nSR6、- (CRaRb) nC00R6、-(CRaRb)nNR7R8, - (CRaRb) nC (0) NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O) OR6, - (CRaRb)nNR7C (0) NR7R8、-NR7S (0) 2R6、-S (O)pR6^-SO3H, -S (0) 2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1^ 烷基、氰1基烷基、氰1基烷基擬基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烧氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基； 其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb) n0R6、- (CRaRb) nC00R6、- (CRaRb) nNR7R8、- (CRaRb)nC (O) NR7R8、-S (0) PR6 或-SO3H 的取代基取代； R5选自氢、卤代烷基或CV6烷基； R6选自氢、烷基或卤代烷基； R7和R8独立地选自由氢、烷基和卤 代烷基组成的组； Ra和Rb独立地选自由氢、-OR6、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；或 Ra和Rb共同形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的； m独立地选自0、1、2、3或4 ; η为整数且选自0，1、2、3或4 ;和 P为选自0、1或2的整数。
7.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶物或其药学上可接受的盐，其选自由下述化合物组成的组: N-(5-氯噻唑-2-基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-哒嗪-3-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-(5-氟噻唑-2-基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-吡嗪-2-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-(3-吡啶基甲基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-(3-吡啶基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己烷甲酰胺盐酸盐及其(+)和(_)对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己基]吡嗪_2_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻吩-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； . 2,2-二氟-2-(2-吡唳基)-N-[4-[[3-[[5-( 二氟甲基)_2_吡唳基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]乙酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡嗪-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； `6-(三氟甲基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡唳_3_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； `5-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]异P惡唑-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 叔丁基(2S)-2-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡咯烷-1-羧酸酯及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-( 三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； `2-(3-吡啶基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]乙酰胺及其⑴和㈠对映异构体； `6-氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； `5-氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； `1-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-2H-三唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； `5-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1，`3，4-噁二唑-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； `2-乙基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； ` 6-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡唳基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]批啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； `5-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体；6-( 二甲氨基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡唳_3_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； 2-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 2-氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-氰基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 2-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 3-(三氟甲基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 5-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和㈠对映异构体； 叔丁基N-[3-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-4-吡啶基]氨基甲酸酯及其⑴和㈠对映异构体； 5-氯-N-[4-[[3-[[5- (三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 3-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]三唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]苯甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 3，5-二甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-[吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 5-甲基-3-(三氟甲基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 2，6-二甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 5-异丙基-3-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 5-异丙基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡唳基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 3-(羟甲基)-5-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]异噁唑-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-环丙基-N-[4-[[3-[[5_(三氟甲基)-2_吡唳基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-乙基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； .5-乙基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； .3-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； .3-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]异P惡唑-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； . 6-氯-5-硝基-N-[4-[[3-[[5_(三氟甲基)-2_吡唳基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡唳_3_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； . 2，6-二氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 叔丁基4-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]哌啶-1-羧酸酯及其(+)和(_)对映异构体； .4-甲基-5-(3-吡啶基)-N-[4-[[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； . 5-(2-吡啶基)-N-[4-[[3-[[5-三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； . 6-(3，5_二甲基吡唑-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； . 6-(1Η-吡唑-3-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； .6-(1Η-吡唑-4-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； .6-(4-甲基吡唑-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； .5-吡唑-1-基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡唳_3_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； .6-(4-氯吡唑-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； .6-(3-甲基吡唑-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； . 5-甲基-6-吡唑-1-基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； . 6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 乙基-1-[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-2-吡啶基]吡唑-4-羧酸酯及其⑴和㈠对映异构体；6-(I，2，4-三唑-4-基)-N-[4-[[3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-(三唑-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-(三唑-2-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺 乙基-1-[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-2-吡啶基]吡唑-3-羧酸酯及其(+)和(_)对映异构体； 2-吡唑-1-基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和㈠对映异构体； 6-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-(3-环丙基-1H-吡 唑-4-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-(3-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和㈠对映异构体； 6-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6- [1- (2-羟基乙基)吡唑-4-基]-N- [4- [ [3- [ [5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-甲氧基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-羟基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 5-羟基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 2-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 2-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-氨基-5-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6_(羟甲基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 5-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡嗪_2_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； 6-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪_3_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]咪唑并[1，2_a]吡唳-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1及其⑴和㈠对映异构体；2-a]吡啶-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]咪唑并[1, 2-b]咕嗪-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吲哚-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吲哚-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-喹啉-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 1-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰及其⑴和㈠对映异构体； 1-乙基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 2-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环戊基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]苯基]]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； N-[4-[[3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； N-[4-[[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]-6-氟-吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-氨基-N-[4-[[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和㈠对映 异构体； 6-氯-N-[(2E)-2-[[3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]_5_ 二环[2.2.2]辛烷基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(_)对映异构体； N-[4-[[2-氟-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[2-氟-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-6-吡唑-1-基-吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-6-吡唑-1-基-吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-氨基-N-[4-[[3-[(5-氯-6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-氨基-N-[4-[[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-氨基-N-[4-[[3-[[6-环丙基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-氨基-N-[4_[ [3_[ [6-氯-5-(三氟甲基)-2_吡唳基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡唳_3_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； 6-氨基-N-[4-[[3-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体；2-氨基-N-[4-[[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6- 氨基-5-甲基-N-[4-[[3-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-氨基-N-[4-[[3-[[6-乙基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-氨基-N-[4-[[3-[(5-氯-6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-氨基-N-[4-[[2-甲基-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 2-氨基-N-[4-[[3-[(5-氯-6-甲基-2吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-氨基-N-[4-[[3-[[6-氰基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[(5E)-5-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]降冰片-2-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[(5-氯-6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[(5-氯-6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]-6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]-环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]-6-氟-吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-氨基-N-[4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； (2S)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]-环己基]吡咯烷-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-哌啶-4-甲酰胺及其(+)和㈠对映异构体； 4-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和㈠对映异构体； 6_氨基-5-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2_吡唳基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡唳_3_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； 6-氨基-N-[4-[[3-[(5-环丙基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-( 二甲氨基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚甲基]环己基]吡唳_3_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； 6-(甲基氨基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡唳_3_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； 6-吡咯烷-1-基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-[[(IR)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基]-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-吗啉代-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-哌嗪-1-基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡唳_3_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； 6-吡唑-1-基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡唳_3_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； 6-[乙基(甲基)氨基]-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3- 甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6- [ (2-羟基-1-甲基-乙基)氨基]-N- [4- [ [3- [ [5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-(2, 2, 2-二氟乙基氨基)-N-[4_[ [3_[ [5_( 二氟甲基)-2-吡唳基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-(环丙基氨基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6- [ (2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]-N- [4- [ [3- [ [5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-乙氧基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-(2，2，2_三氟乙氧基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 乙基-2-[3-(三氟甲基)-4-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡唑-1-基]乙酸酯及其⑴和㈠对映异构体； 乙基-2-[4-[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酸酯及其⑴和㈠对映异构体； 乙基-2-[4-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡唑-1-基]乙酸酯及其⑴和㈠对映异构体； 乙基-2-[3-[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酸酯及其⑴和㈠对映异构体； 2- [3-(三氟甲基)-4- [ [4- [ [3- [ [5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]_苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡唑-1-基]乙酸及其⑴和㈠对映异构体；2-[4-[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酸及其⑴和㈠对映异构体； 2-[4-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡唑-1-基]乙酸及其⑴和㈠对映异构体； 2-[3-[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酸及其⑴和㈠对映异构体； 1-[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡唳基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-2-吡啶基]吡唑-4-羧酸及其⑴和㈠对映异构体； 1-[5-[[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡唳基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]氨甲酰基]-2-吡啶基]吡唑-3-羧酸及其⑴和㈠对映异构体； 6-(1-甲基吡唑-4-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 1-(2-羟基丙基)-3-(三氟甲基)-N-[4-[[3-[ [5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6- [1- (2-羟基丙基)吡唑-3-基]-N- [4- [ [3- [ [5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6- [1- (2-羟基乙基)吡唑-3-基]-N- [4- [ [3- [ [5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 5_氨基-6-氯-N-[4-[ [3-[ [5-(三氟甲基)-2-吡唳基]氧基]-苯基]亚甲基]环己基]吡唳_3_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； 6-(1H-四唑-5-基)-N- [4- [ [3- [ [5-(三氟甲基)_2_吡啶基]氧基]-苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-(2-氧基吡咯烷-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 3_(三氟甲基)-N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚乙基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 3_(三氟甲基)-N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-苯基]亚乙基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-(甲磺酰氨基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 6-氨基-2-氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡唳_3_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； 2-氨基-6-氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]吡唳_3_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； N-[4-[[3-[(5-氰基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚甲基]-环己基]-吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； [5-[ [4-[ [3-[ [5-(三氟甲基)-2-吡唳基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]氨甲酰基]吡咯并[2及其⑴和㈠对映异构体；3-b]吡啶-1-基]甲基磷酸氢二钠及其⑴和(-)对映异构体；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]-环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-(3-吡啶基)-2-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]二环[2.2.2]辛烷-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[苯基-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[2-氯-1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[l-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[(3E)-3-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； (3E)-N-(3-吡啶基)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[(3E)-3-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N- [ (3E) -3- [1- [3- [ [5- ( 二氟甲基)-2_吡唳基]氨基]苯基]亚乙基]环戍基]批啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环戊基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； Ν-[(3Ε)-3-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环戊基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； (3E)-N-(3-吡唳基)-3_[1-[3-[[5_( 二氣甲基)_2_吡唳基]氧基]苯基]亚乙基]环戊烷甲酰胺及其(+)和(_)对映异构体； Ν-[(3Ε)-3-[1-[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚乙基]环戊基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-(3-吡啶基)-3-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚丙基]降菔烷-6-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[(5E)-5-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]降冰片_2_基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[(5E)-5-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]降冰片-2-基]批P定-3-硫代甲酸胺及其(+)和(-)对映异构体； N'-氰基-N-[(5E)-5-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]降冰片_2_基]吡啶-3-碳脉及其(+)和(-)对映异构体； N-[(5Z)-5-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚丙基]降冰片-2-基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-(3-吡啶基)-6-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]降菔烧-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； (2E) -N- (3-批卩定基)-2_[[3-[[5-( 二氟甲基)-2_批卩定基]氨基]苯基]亚甲基]二环[2.2.2]辛烷-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； (4E)-N-(3-吡啶基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]降菔烧-1-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； N-[(4Z)-3-甲基-4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]吡唳_3_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； Ν-[(2Ζ)-2-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]_5_ 二环[3.2.1]辛烷基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； (3E) -N- (3-吡啶基甲基)-3- [ [3- [ [5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环戊烷甲酰胺及其(+)和(_)对映异构体； . 4-甲基-2-(3-吡啶基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； (2E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]二环[2.2.2]辛烷-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己基]吡嗪-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； (3E)-N-嘧啶-2-基-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； .2-甲基-N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环戊基]四唑-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[(2E)-2-[[3-[[5-(二氟甲基)-2_批P定基]氨基]苯基]亚甲基]_5_ 二环[2.2.2]辛烷基]嘧啶-5-甲酰胺及其(+)和(_)对映异构体； N-(1H-吡唑-3-基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； . 5-甲基-N-[(3E)-3-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； . 5-甲基-N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1，3，4-噻二唑-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； .3-甲基-N-[(3E)-3-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环戊基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； (2E)-N-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-2-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]二环[2.2.2]辛烷-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体；.3，5_ 二甲基-N-[(2E)-2-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]-5- 二环[2.2.2]辛烷基]异噁唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； .6-氨基-N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； .3_(三氟甲基)-N-[(2E)-2-[[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]亚甲基]_5_ 二环[2.2.2]辛烷基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； .2-氨基-N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚丙基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-密啶-5-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； .2-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； .6-氨基-5-甲基-N-[(2E)-2-[1-[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]亚乙基]_5_ 二环[2.2.2]辛烷基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[(2E)-2-[[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]亚甲基]-5-二环[2.2.2]辛烷基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-哒嗪-3-基-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对 映异构体； . 6-吡咯-1-基-N-[(2E)-2-[1-[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]亚乙基]_5_ 二环[2.2.2]辛烷基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； (3E)-N-(6-环丙基-3-吡啶基)-3-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己基]-1H-吲哚-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； . 6-(1Η-吡唑-4-基)-N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； . 6-(3，5- 二甲基-1H-吡唑-4-基)-N- [4- [1- [3- [ [5-(三氟甲基)_2_吡啶基]氧基]苯基]亚丙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-(3-吡啶基)-4-[1-[3-(2-喹啉氧基)苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其⑴和(_)对映异构体； N-[4-[[3-(2-喹啉氧基)苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-(2-吡啶基氧基)苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和(_)对映异构体； N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； . 4-[1-[3-[(5_环丙基-2-吡啶基)氨基]苯基]亚丙基]-N-(3-吡啶基)环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[1-[3-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]苯基]亚丙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 4-[1-[3-[(5_氟-2-吡啶基)甲基]苯基]亚乙基]-N-(3-吡啶基)环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-(3-吡啶基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 4-[[3-(5-乙基嘧啶-2-基)氧基苯基]亚甲基]-N-(3-吡啶基)环己烷甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； N-[4-[1-(3-苯氧基苯基)亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[l-[3-(呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基氨基)苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-(3-吡啶基)-4-[[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_2_基氧基)苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[1-(3-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基氧基苯基)亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[1-[3-(噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基氨基)苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[(3-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基氧基苯基)亚甲基]环己基]吡啶-3-硫代甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N'-氰基-N-[4-[(3-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基氧基苯基)亚甲基]环己基]吡P? _3_碳脉及其(+)和(-)对映异构体； N-(3-吡啶基)-4-[1-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-2-萘基]亚乙基]环己烷甲酰胺； N-[4-[[l-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-3-异喹啉基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[1-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和㈠对映异构体； N-(3-吡啶基)-4-[1-[5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]哒嗪-3-基]亚丙基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]嘧啶-4-基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[1-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]吡嗪-2-基]亚丙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-(3-吡啶基)-4-[1-[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]哒嗪-4-基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-(3-吡啶基)-4-[[2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-4-吡啶基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其(+)和㈠对映异构体；N-(3-吡啶基)-4-[[6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-1H-吲哚-4-基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[1-[7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-5-喹啉基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[1-[5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-2-噻吩基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-2-噻吩基]亚甲基]环己基]吡唳_3_硫代甲酸胺及其(+)和(-)对映异构体； N'-氰基-N-[4-[[5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-2-噻吩基]亚甲基]环己基]吡啶-3-碳脒及其⑴和㈠对映异构体； N-(4-吡啶基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-(4-吡啶基)-4-[[3-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[l-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-4-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 5-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡唳基]氨基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-(5-氯噻唑-2-基)-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚丙基]环己基]吡嗪-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚丙基]环己基]嘧啶-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-(1-甲基四唑-5-基)-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-密啶-5-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-(1H-吡唑-3-基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[l-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基 ]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]-1H-吡唑-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； . 5-甲基-N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]-1，.3，4-噁二唑-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； 5-甲基-N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]-1，.3,4-噻二唑-2-甲酰胺及其(+)和(_)对映异构体； N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑并[5，.4_b]吡唳-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； N-[4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]_5，6，7，.8-四氢咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[l-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]环丙基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪_3_甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； N-哒嗪-3-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚乙基]环己基]哒嗪-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； . 3，5_ 二甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]异P惡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体； N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚丙基]环己基]-1，5-萘啶-3-甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-(3-甲基异噻唑-5-基)-4-[1-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯基]亚乙基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体； N-[4-[l-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚乙基]环己基]噻唑并[4，.5_c]吡唳-2-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑并[4，5-c]吡啶-2-硫代甲酰胺及其⑴和㈠对映异构体；和 N'-氰基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑并[4，5-c]吡啶-2-碳脒及其(+)和(-)对映异构体。
8.一种式(IV)的化合物
9.一种式(II)的化合物
10.一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体和药物学有效量的根据权利要求1-7任一项所述的化合物。
11.一种防治、治疗、预防或辅助治疗哺乳动物中的与调节FAAH活性相关的疾病或病况的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-7任一项所述的化合物或根据权利要求10所述的药物组合物。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病或病况选自:疼痛，包括急性和术后痛、慢性痛、癌痛、癌症化疗引起的疼痛、神经痛、伤害感受性痛、炎性痛、背痛、由例如以下各种来源的疾病引起的疼痛:糖尿病性神经病、涉及人类免疫缺陷病毒(HIV)的嗜神经型病毒性疾病、带状疱疹例如后疱疹神经痛；多神经病、神经毒性、机械神经损伤、腕管综合症、免疫学机理如多发性硬化症。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病或病况为疼痛。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病或病况为帕金森氏病。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病或病况为阿尔兹海默病。
16.根据权利要求1-7任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用作药物。
17.根据权利要求1-7任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用作在治疗或防治选自下述的疾病或病况中的药物:疼痛，包括急性和术后痛、慢性痛、癌痛、癌症化疗引起的疼痛、神经痛、伤害感受性痛、炎性痛、背痛、由例如以下各种来源的疾病引起的疼痛:糖尿病性神经病、涉及人类免疫缺陷病毒(HIV)的嗜神经型病毒性疾病、带状疱疹例如后疱疹神经痛；多神经病、神经毒性、机械神经损伤、腕管综合症、免疫学机理如多发性硬化症。
18.根据权利要求1-7任一项所述的化合物在制造用于治疗或预防下述的疾病或病况的医药中的用途:疼痛，包括急性和术后痛、慢性痛、癌痛、癌症化疗引起的疼痛、神经痛、伤害感受性痛、炎性痛、背痛、由例如以下各种来源的疾病引起的疼痛:糖尿病性神经病、涉及人类免疫缺陷病毒(HIV)的嗜神经型病毒性疾病、带状疱疹例如后疱疹神经痛；多神经病、神经毒性、机械神经损伤、腕管综合症、免疫学机理如多发性硬化症。
19.根据权利要求1-7任一项中定义的化合物和另外的药理学活性化合物的组合。
20.根据权利要求19所述的组合，其中所述另外的药理学活性化合物包括阿片样物质止痛剂、非甾体类炎性药物(NSID)、巴比妥酸盐、苯并二氮卓、H1拮抗剂、曲马朵、大麻素受体激动剂或拮抗剂、TRPVl激动剂或拮抗剂、5-HT受体激动剂或拮抗剂、mGluRl拮抗剂、白三烯B4拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、5-HT3拮抗剂、前列腺素E2亚型4拮抗剂、速激肽(NK)拮抗剂、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂、血清素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、PDE抑制剂、C0X-2抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、三环抗抑郁药、抗惊厥药、α -肾上腺素能、焦油止痛剂、安定药、胆碱能止痛剂、α -2- δ配体、钠通道阻断剂钙通道抑制剂N-型、ρ38ΜΑΡ激酶抑制剂、烟酸受体激动剂、血管紧张素II ΑΤ-2受体拮抗剂、β-2肾上腺素受体激动剂、GABAa受体调节剂和抗神经生长因子抗体。
21.根据权利要求1-7任一项所定义的化合物和另外的FAAH抑制剂的组合。
22.根据权利要求21所述的组合，其中所述另外的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂包括 OL-135、PF-3845、PF-04457845、PF-750、JNJ-116101、URB-597、URB-524、URB-937、V-158866、IW-6118、SAR-411298 和 IP1-940。
23.一种式I的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，它们的药物组合物的制备方法，
24.—种式I的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，它们的药物组合物的制备方法，
【文档编号】A61K31/33GK103958473SQ201280057883
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年9月21日 优先权日:2011年9月23日
【发明者】R·卡鲁尔, D·布尼亚, K·A·穆赫塔尔, U·辛格, A·哈扎尔, S·帕蒂尔, L·塔他让, M·塔喀尔 申请人:阿迪维纳斯疗法有限公司