新苯甲酰胺衍生物及其用途
【专利摘要】本发明涉及新苯甲酰胺衍生物及其药剂学用途，更详细而言，涉及具有化学式1的结构式的新苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐、包含其的痛症或瘙痒症的预防及治疗用组合物。本发明的新苯甲酰胺衍生物及其在药学上可接受的盐显示出优秀的痛症抑制效果，不仅是神经性动物模型，在诸如福尔马林模型的其它痛症诱发模型中也表现出痛症抑制效果，能够用于抑制伤害感受性痛症、慢性痛症等多样的痛症。而且，对于应用了在痛症中确立的机制与治疗概念的瘙痒症模型，也确认具有止痒效能，因此，作为抗瘙痒症组合物，抑制并治疗初始发痒阶段，阻止挠痒阶段以后的皮肤损伤或炎症反应，从而能够用于过敏的根本性治疗，所以非常有用。
【专利说明】新苯甲酰胺衍生物及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及新苯甲酰胺衍生物及其药剂学用途，更详细而言，涉及具有化学式I的结构式的新苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐、包含其的痛症或瘙痒症的预防及治疗用组合物。
【背景技术】
[0002]对痛症的神经病理学研究如火如荼，并进行了对治疗方法的各种研究，但迄今为止，痛症治疗的大部分依赖于过去已经开发的麻药性镇痛剂。
[0003]迄今开发的痛症缓解剂作用于末梢神经或中枢神经，发挥缓解痛症的作用，代表性的可以分为非甾体抗炎药(NSAID)、C0X-2抑制剂、阿片剂(Opiate)及吗啡类似作用剂(morphinomimetics)、氣批氛酯(flupirtin)等。[0004]对乙酰氨基酚作为代表性的非甾体抗炎药(NSAID)，推测其作用于中枢神经系统，阻碍环加氧酶(Cyclooxygenase)，抑制前列腺素生产，从而在缓解痛症的同时还使炎症得到缓解。对乙酰氨基酚虽然副作用小，比较安全，但存在当服用推荐量以上时，对肝诱发致命损伤的问题，特别是NSAIDs系列药物,与此同时还有听觉异常、过敏反应(allergy)、视觉障碍、胃炎等副作用。
[0005]另一方面,在被认为是NSAIDs之祀标(target)的环加氧酶(Cyclooxygenase)的C0X-1及C0X-2中，C0X-2被认为作用于痛症，C0X-2抑制剂正是靶向(target) C0X-2的物质，代表性的有(罗非考昔)(rofecoxib (Vioxx))及塞来昔布(celecoxib)。C0X-2抑制剂与NSAIDs相比，虽然表现出相同的痛症缓解效果，具有副作用小的特征，但可能导致心脏及脑血管系统异常，塞来昔布(celecoxib)因而被禁止上市销售，在安全性方面倍受争议。
[0006]在阿片剂(Opiate)及吗啡类似作用剂(morphinomimetics)中，代表性地可以例举吗啡(arcetypal opioid)和可待因(codeine)、轻考丽(oxycodone)、氧可丽(hydrocodone)、二氢吗啡(dihydromorphine)、哌替唳(pethidine)等。所述药物作用于大脑的阿片受体(opioid receptor),显示出痛症缓解效果。作为该系列药物的曲马多(Tramadol)在结构上比可待因(codeine)更接近文拉法辛(venlafaxine),但其特征是具有对阿片受体(opioid receptor)的活性作用和血清素(serotonin)及去甲肾上腺素(norepinephrine)再吸收抑制效果。就所述系列的药物而言,痛症缓解效果虽然非常优秀，但给药后会诱发呕吐、瘙痒、便秘，过多服用时，有失调、呼吸性抑郁症、惊厥等副作用。
[0007]氟吡氨酯(flupirtin)是具有作为NMDA拮抗(antagonist)剂的活性的钾离子通道开放剂(K+channel opener)，被认为是无中毒性的药剂，此外，代表性地使用阿米替林(amitriptyline)、奈福泮(Nefopam)、氨甲酰氮罩(Carbamazepine)、加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)等,但对于一部分药剂,作用机制尚不明确，另外，由于作用的靶标(target)与神经系统相关，因而除缓解痛症之外，还被用作对癫痫、失眠症、PTSD (post-traumatic stress disorder,外伤性神经症)、抑郁症、夜尿症、惊厥等附带症状的治疗剂，相应药物可能诱发的副作用报告有低血压、惊厥、视力减退、瞌睡、肌肉痉挛、食欲变化、体重变化等。
[0008]因此，为了解决所述通常的痛症缓解剂所具有的多种副作用及中毒性问题，急需开发一种能够特异性地缓解痛症症状的药剂。
[0009]另一方面，痛症的分子生物学机制与基于其的药物靶标的功能已比较明确地得到阐明，但对于引起瘙痒症的机制的理解尚有许多不足。虽然在末梢组织与脊髓水平的痛症与瘙痒作用机制方面观察到相当类似的形态，但是大部分的痛症治疗剂对瘙痒症完全无效果，而麻药性镇痛剂被认为反而诱发瘙痒症。
[0010]因此，为了开发缓解痛症并同时治疗瘙痒症的药物，需要进一步提高对两种机制的生理学、药理学机制的差异的理解。当然，虽然有把已经广泛用作神经性痛症治疗剂的加巴喷丁(gabapentin)用作神经性瘙痒症，即原因不明的瘙痒症(pruritus ofunknown origin)治疗剂并成功的案例(M.A.Rose&P.C.A.Kam, Anaesthesia, 57:451, 2002 ；Yesudian PD&ffilson NJ, Arch.Dermatol.，141(12):1507, 2005)，但所谓神经性瘙痒症，是因中枢神经系统的异常而发生的症状，与通常的瘙痒症存在根本性差异。
[0011]而且，过敏性(atopy)皮肤炎由于发病原因不明确，被认为与遗传性、环境性、免疫学因素等有关。现在使用的过敏(atopy)治疗剂主要是用于缓解症状的治疗剂，因而迫切需要开发一种根本性、飞跃性的治疗剂。开发一种能够抑制初始发痒阶段并加以治疗，防止挠痒阶段后皮肤损伤 或炎症反应的药物，会成为从根本上治疗过敏(atopy)的方法。
[0012]另一方面，许多痛症治疗剂已经被开发为TRPVl (Transient ReceptorPotential Vanilloid Receptorl, VR-1)的拮抗剂(antagonist),但是，在临床上表现出无疗效或如体温上升等严重毒性，大部分的研究开发以失败告终(ClinicalTrials.gov ID:NCT00878501 ；Gavva, N.R.et al.(2008)Pharmacological blockade of thevanilloid receptor TRPVlelicits markedhyperthermia in humans.Painl36, 202-210 ；Lehto,S.G.et al.(2008)Antihyperalgesic effects of (R, E)-N- (2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-1nden-4-yl)-3-(2-(piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)phenyl)-acrylamide(AMG8562), a novel transient receptor potential vanilloidtypelmodulator that does not cause hyperthermia in rats.J.Pharmacol.Exp.Ther.326,218-229)。另外，在作为其它痛症治疗剂靶标的CB2或NKl中，也因与此相似的结果而失败(Hill，R.(2000)NKl (substance P)receptor antagonists-why arethey not analgesic in humans ? Trends Pharmacol.Sc1.21, 244-246 ；Rahn, E.J.andHohmann, A.G.(2009)Cannabinoids as pharmacotherapies for neuropathic pain:fromthe bench to the bedside.Neurotherapeutics6, 713-737)。如此，痛症治疗剂的开发最终因未表现出效果而失败的理由是因为，各个靶标(target)只是痛症机制的一部分而非全部，因此暗示，只有同时作用于多个靶标的药物才能控制全部痛症机制(Pang et al.，Aseries of case studies!practical methodology for identifying antinociceptivemult1-target drugs, 2012, Drug Discovery Today, vol17，425-434)。
[0013]GlyT2 (Glycine transporter type II，甘氨酸转运体 II 型)作为与Na+/Cl_离子输送相关的生电性载体(electrogenic carrier),集中分布于成为痛症原因的脊髓部位，在脊髓水平的痛症信号传递方面发挥重要作用，这种事实已经广为所知。
[0014]5HT2a被认为是分布于初级感觉神经元(neuron)与脊髓神经元(neuron)，与末梢疼痛感受器(peripheral nociceptor)和脊髓神经元的末梢/中枢敏化(peripheral/central sensitization)均相关的痛症信号传递相关受体。
[0015]因此，本发明人为了开发作用于多重靶标(target)的痛症治疗剂，经过锐意努力，结果确认，本发明的新苯甲酰胺衍生物和其在药学上可接受的盐不仅作为GlyT2的拮抗剂而发挥作用，而且也作为5HT2a的拮抗剂而发挥作为，从而两种靶标的效果引起相乘作用，对痛症或瘙痒症的预防及治疗表现出优秀效能，从而完成了本发明。
[0016]在本【背景技术】部分记载的所述信息，只是用于提高对本发明的背景的理解，因而可能不包括对于本发明所属【技术领域】的技术人员而言，形成已知在先技术的信息。
【发明内容】
[0017]所要解决的技术问题
[0018]本发明的目的在于提供一种新苯甲酰胺衍生物及其在药学上可接受的盐。
[0019]本发明的另一目的在于提供一种包括所述苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐从而表现出优秀的镇痛或止痒效能的药学组合物。
[0020]解决问题的方案
[0021]为达成所述目的，大体上而言本发明提供新苯甲酰胺衍生物及其用途。
[0022]具体而言，本发明提供下述化学式I所表示的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐:
[0023]
[化学式I]
【权利要求】
1.一种以下述化学式I表示的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于， 所述化学式I的R2为氢或甲氧基(-OCH3)，R3为氢、甲基(-CH3)、甲氧基(-OCH3)或三氟甲基(-CF3), R4 为氢、氨基(-NH2)、丁氧基(-O(CH2)3CH3)或节氧基(-OCH2C6H5), R5 为氢、甲基(-CH3)、甲氧基(-OCH3)或氯(-Cl)。
3.根据权利要求1所述的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于， 所述R1为NHR6, R2为氢,R3及R5为甲氧基(-OCH3)，R4为丁氧基(-O(CH2)3CH3)或苄氧基(-OCH2C6H5)。
4.根据权利要求3所述的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于， 所述化学式I的化合物选自下述化学式2至化学式46表示的组，
5.根据权利要求1所述的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述 R1 为 NHR6, R2, R3 及 R5 为氢，R4 为丁氧基(-O(CH2)3CH3)或苄氧基(-OCH2C6H5)。
6.根据权利要求5所述的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述化学式I的化合物选自下述化学式47至化学式62表示的组，
7.根据权利要求1所述的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于， 所述R1为NHR6, R2为氢，R3及R5为甲基(-CH3)，R4为丁氧基(-O(CH2)3CH3)或苄氧基(-OCH2C6H5)。
8.根据权利要求7所述的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于， 所述化学式I的化合物选自下述化学式63至化学式75表示的组，
9.根据权利要求1所述的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为NHR6, R2为甲氧基(-OCH3)，R3为氢，R4为氨基(-NH2)，R5为氯(-Cl)。
10.根据权利要求9所述的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述化学式1的化合物选自下述化学式76至化学式80表示的组，
11.根据权利要求1所述的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于， 所述R2、R4及R5为氢，R3为三氟甲基(-CF3)。
12.根据权利要求11所述的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于， 所述化学式I的化合物选自下述化学式81至化学式83表示的组，
13.根据权利要求1所述的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于， 所述R1为
14.根据权利要求13所述的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于， 所述化学式I的化合物选自下述化学式155至化学式157表示的组，
15.根据权利要求1至14中任意一项所述的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐同时具有GlyT2 (GlycineTransported,甘氨酸转运蛋白2)的拮抗剂(antagonist)活性及5HT2 (5-hydroxytryptamine subtype2, 5_轻色胺子型2)受体的拮抗剂活性。
16.包含权利要求1至14中任意一项 所述的苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐的用于痛症或瘙痒症的预防及治疗的药学组合物。
【文档编号】A61K31/47GK103958477SQ201280058674
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年11月29日 优先权日:2011年11月29日
【发明者】李斗铉 申请人:(株)威沃尊