激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是p38MAPK抑制剂，其可在呼吸道疾病以及其它疾病的治疗中用作抗炎剂，其中R2、W、A、Y和R1如在本说明书中所定义。
【专利说明】激酶抑制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及作为P38MAPK抑制剂的化合物和组合物，它们在呼吸道疾病以及其它疾病的治疗中用作抗炎剂。
【背景技术】
[0002]促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)构成针对脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化来活化它们的底物。P38MAP激酶存在4种已知的人类同种型:ρ38α、Ρ38β、ρ38y和ρ38 δ。ρ38激酶(它们也称作细胞因子抑制性的抗炎药物结合蛋白(CSBP)、应激活化蛋白激酶(SAPK)和RK)负责磷酸化(Stein等人，Ann.R印.MedChem.，1996，31，289-298)和活化转录因子(诸如ATF-2、MAX、CHOP和C/ERPb)以及其它激酶(诸如MAPKAP-K2/3或MK2/3)，且它们自身被物理和化学应激(例如紫外线、渗透性应激)、促炎细胞因子和细菌脂多糖(LPS)活化(Herlaar E.&Brown Z., Molecular MedicineToday, 1999，5，439-447)。已经证实，p38磷酸化的产物会介导炎性细胞因子(包括肿瘤坏死因子a (TNFa)、白介素-(IL-)-l和环加氧酶-2(C0X_2))的生成。还已知IL-1和TNF a会刺激其它促炎细胞因子(诸如IL-6和IL-8)的生成。
[0003]IL-1和TNFa是由多种细胞(诸如单核细胞或巨噬细胞)生成的生物物质。已经证实，IL-1会介导多种被认为对于免疫调节和其它生理状态(诸如炎症)而言重要的生物活性(例如Dinarello等人,Rev.1nfect.Disease, 1984, 6, 51)。过度的或失调的TNF生成(尤其是TNF α )已经牵涉介导或加重许多疾病，且认为，TNF可以造成或促成一般的炎症效应。IL-8是由几种细胞类型(包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质化细胞)生成的趋化因子。它从内皮细胞的生成是由IL-UTNF或脂多糖(LPS)诱导。IL-8在体外会刺激许多功能。已经证实，它对于嗜中性粒细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞具有化学引诱物性质。IL-8生成的增加也会引起嗜中性粒细胞向体内炎症部位的趋化性。
[0004]几种其它促炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF、C0X-2、胶原酶和溶基质蛋白酶)的合成和/或作用也需要通过ρ38(以及上述的IL-1、TNF和IL-8)来抑制信号转导，预期是用于调节免疫系统的过度和破坏性活化的高度有效的机制。该预期得到了关于ρ38激酶抑制剂所描述的有效且不同的抗炎活性的支持(Badger等人，J.Pharm.Exp.Thera.，1996，279，1453-1461 ；Griswold 等人，Pharmacol.Comm.，1996，7，323-229)。具体地，已经将P38激酶抑制剂描述为类风湿性关节炎的潜在治疗剂。除了 p38活化与慢性炎症和关节炎之间的联系以外，也有数据提示P38在气道疾病(尤其是CCffD和哮喘)的发病机制中的作用。应激刺激(包括烟草烟雾、感染或氧化产物)可以造成肺环境内的炎症。已经证实，P38的抑制剂会抑 制LPS和卵白蛋白诱导的气道TNF-a、IL-1 β、IL_6、IL_4、IL_5和 IL-13 (Haddad 等人,Br.J.Pharmacol., 2001, 132 (8), 1715-1724 ；Underwood 等人,Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.2000, 279, 895-902 ；Duan 等人,2005Am.J.Respir.Crit.CareMed., 171, 571-578 ；Escott 等人 Br.J.Pharmacol., 2000, 131, 173-176 ；Underwood 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，293，281-288)。此外，它们在LPS、臭氧或香烟烟雾动物模型中显著抑制嗜中性粒细胞增多症和MMP-9的释放。还有大量临床前数据证实了与肺有关的抑制p38激酶的潜在益处(Lee等人，Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200)。因而，P38活化的治疗性抑制可能在气道炎症的调节中是重要的。
[0005]P.Chopra等人已经综述了 p38MAPK途径在不同疾病中的牵涉(Expert Opinion onInvestigational Drugs, 2008, 17 (10)，1411-1425)。据信，本发明的化合物可用于治疗 p38介导的疾病，诸如:慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、慢性或急性支气管收缩、支气管炎、急性肺损伤及支气管扩张、肺动脉高压(pulmonary artery hypertension)、肺结核、肺癌、一般性炎症(例如炎性肠病)、关节炎、神经炎症、疼痛、发热、纤维变性疾病、肺障碍及疾病(例如，氧过多肺泡损伤)、心血管疾病、缺血后再灌注损伤及充血性心脏衰竭、心肌病、中风、缺血、再灌注损伤、肾再灌注损伤、脑水肿、神经创伤以及脑创伤、神经变性障碍、中枢神经系统障碍、肝疾病及肾炎、胃肠病症、溃疡疾病、局限性回肠炎、眼疾病、眼科病症、青光目艮、眼睛组织的急性损伤以及眼创伤、糖尿病、糖尿病性肾病、皮肤有关的病症、因为感染引起的肌痛、流行性感冒、内毒素性休克、中毒性休克综合征、自身免疫疾病、移植物排斥、骨吸收疾病、多发性硬化、银屑病、湿疹、女性生殖系统的障碍、病理(但非恶性)病症(诸如，血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤及骨缺血性坏死)、良性及恶性肿瘤/瘤形成(包括癌症、白血病、淋巴瘤)、系统性红斑性狼疮(SLE)、血管生成(包括瘤形成)、出血、凝固、辐射损伤和/或转移。活性TNF的慢性释放可造成恶病质及厌食，并且TNF可以致命。TNF也已经牵涉感染性疾病。这些疾病包括，例如，疟疾、分枝杆菌感染及脑膜炎。这些也包括病毒感染，例如HIV、流行性感冒病毒和疱疹病毒(包括I型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、非洲淋巴细胞瘤病毒、人类疱疹病毒6 (HHV-6)、人类疱疹病毒7 (HHV-7)、人类疱疹病毒8 (HHV-8));假性狂犬病及鼻气管炎
坐寸ο
[0006]G.J.Hanson (Expert Opinions on Therapeutic Patents，1997，7，729-733)、JHynes 等人(Current Topics in Medicinal Chemistry，2005，5，967-985)、C.Dominguez等人(Expert Opinions on Therapeutics Patents，2005，15，801-816)以及 L H.Pettus和 R.P.Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistry，2008，8，1452-1467)已经综述了已知的P38激酶抑制剂。含有三唑并吡啶基序的P38激酶抑制剂是本领域已知的，例如TO07/091152、W004/072072、W006/018727。
[0007]W02010/094956公开了式(I)的三唑并吡啶衍生物作为p38MAP激酶抑制剂:
[0008]
【权利要求】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(Ia)的化合物，其中在连接至基团W且在下文中用编号(I)标识的环A的亚环烷基部分上的碳立体中心具有下文表示的绝对构型:
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(Ib)的化合物，其中在连接至基团W和Y且在下文中分别用编号(I)和(2)标识的环A的亚环烷基部分上的碳立体中心具有下文表示的绝对构型:
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是选自以下的基团:
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是NH或O。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-S (O)p-、基团-O(CR3R4)n-、-(CR5R6)n_、或基团-NR7-卬是 O 且 η 是 O、I 或 2。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是式(IVb)的残基:
8.根据权利要求1-6中的任一项所述的式(I)的化合物，其中R2是式(IVb)的残基:
9.根据权利要求1-6中的任一项所述的式(I)的化合物，其中R2是式(IVb)的残基:
10.一种药物组合物，其包含在前述权利要求1-9中的任一项中要求保护的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
11.权利要求1-9中的任一项中要求保护的化合物，用于治疗受益于Ρ38ΜΑΡ激酶活性抑制的疾病或病症。
12.权利要求1-9中的任一项中要求保护的化合物，用于治疗根据权利要求11所述的受益于Ρ38ΜΑΡ激酶活性抑制的疾病或病症，其中所述疾病或病症是:慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，哮喘，C0PD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，因其它药物治疗所发生的气道高反应性的恶化，或与肺性闻血压有关的气道疾病。
13.一种治疗人受试者中受益于Ρ38ΜΑΡ激酶活性抑制的疾病或病症的方法，所述方法包括:给这样的有此需要的受试者施用在权利要求1-9中的任一项中要求保护的化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病或病症是:慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，哮喘，C0PD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，因其它药物治疗所发生的气道高反应性的恶化，或与肺性高血压有关的气道疾病。
15.在权利要求1-9中的任一项中要求保护的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗受益于Ρ38ΜΑΡ激酶活性抑制的疾病或病症。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述疾病或病症是:慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，哮喘，C0PD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，因其它药物治疗所发生的气道高反应性的恶化，或与肺性高血压有关的气道疾病。
【文档编号】A61K31/437GK103974953SQ201280060504
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2012年12月5日 优先权日:2011年12月9日
【发明者】M·B·范尼尔, N·C·雷伊, L·阿尔卡拉斯, T·A·潘查尔, A·S·R·詹宁斯, E·阿尔马尼, A·P·克里德兰德, C·赫尔利 申请人:奇斯药制品公司