包含格列酮和nrf2激活剂的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包含PPAR激动剂和Nrf2激活剂的药物组合物和使用的PPAR激动剂和Nrf2激活剂的组合治疗疾病例如银屑病、哮喘、多发性硬化、炎性肠病和关节炎的方法。
【专利说明】包含格列酮和NRF2激活剂的药物组合物
[0001]本文公开了包含PPAR激动剂和Nrf2激活剂(各自为“活性剂”和一起为“活性剂” )的药物组合物和使用PPAR激动剂和Nrf2激活剂的组合治疗疾病例如银屑病、哮喘、多发性硬化、炎性肠病和关节炎的方法。
[0002]过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)通过结合DNA序列元件激活转录，所述DNA序列元件称作过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)，为与类视黄醇X受体(称作RXR)的异二聚体形式。已经鉴定了人PPAR的3种亚型并且描述为:PPARa、PPAR y (PPAR y )和PPAR 8 (或NUC1)。PPAR a主要在肝中表达，而PPAR 8是普遍存在的。PPAR y是3种亚型中研究最深入的。例如，参见“Differential Expression of PeroxisomeProliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of HumanKeratinocytes”, Michel Rivier 等人,J.1nvest.Dermatol, 111, 1998,第 1116-1121 页，其中举出了大量涉及PPAR型受体的文献参考。还可以在如下标题为“The PPARs:From orphanreceptors to Drug Discovery，，的报告中提及:Timothy M.Willson, Peter J.Brown, DanielD.Sternbach 和 Brad R.Henke, J.Med.Chem.，2000，第 43 卷，第 527-550 页。启示 PPAR y在调节脂肪细胞分化方面起至关重要的作用，其中它得到广泛表达。它还在全身脂质体内稳定中起关键作用。
[0003]已经报道噻唑烷二酮类化合物(所谓的格列酮类)包括罗格列酮、马来酸罗格列酮、吡格列酮、盐酸吡格列酮、曲格列酮和环格列酮和或其盐形式是有效的和选择性的PPAR- y激活剂(所谓的PPAR y激动剂)，并且直接结合PPAR- y受体(J.M.Lehmann等A , J.Biol.Chem.12953-12956，270 (1995))，从而提供了 PPAR- y 是可能的噻唑烷二酮类的治疗作用靶标的证据。由于这一观察结果，所以证实激活这种核激素受体具有多向性代谢和非降血糖作用。这些活性剂在治疗2型糖尿病(或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))中的应用与对胰岛素 的降血糖作用敏感和胰岛素在靶组织中的其它生物作用增强相关。当作为单一疗法使用时，有导致容积扩张的液体潴留的报道，并且在一些患者中，存在临床水肿。水肿的发生率在这些活性剂与胰岛素组合应用时显示增加(NestoR.W.等人，2003，Circulation, 108，2941-2948)。然而，尚未描述涉及这些作用的机制，而呈现的性质启示包括对肾盐和水平衡的作用的生理学应答整合。已经在肾集合管中发现了 PPARy受体(GuanY.等人；2001，Kidney Int.60，14-30)，因此，PPAR y激动剂可能直接涉及肾导管代谢或可能对盐和水的体内稳态具有继发作用。已经启示PPARy激动剂吡格列酮作为治疗银屑病的方法，例如 British Journal of Dermatology 2005 152,第 176-198 页。
[0004]核因子红色-2相关因子2或核因子E2p45_相关因子(Nrf2)是帽和环(cap-and-collar)基础亮氨酸拉链转录因子，其调节维持细胞氧化还原体内稳态的转录程序并且防止细胞氧化性损伤(Rangasamy T等人，J Clin Invest 114, 1248 (2004)；Thimmulappa R K 等人 Cancer Res 62，5196 (2002) ；So H S 等人 Cell Death Differ (2006))。NRF2通过特异性结合在那些基因启动子中发现的抗氧化剂应答元件(ARE)激活其靶基因转录。NRF2-调节的转录程序包括广谱基因，包括抗氧化剂，例如谷氨酰半胱氨酸合成酶修饰亚单位(GCLm)、谷氨酰半胱氨酸合成酶催化亚单位(GCLc)、血红素加氧酶-1、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽还原酶(GSR)、谷胱甘肽过氧化物酶、硫氧还蛋白、硫氧还蛋白还原酶、过氧化氧化还原蛋白(PRDX)、半胱氨酸/谷氨酸转运蛋白(SLC7A11) (7，8)]、11期代谢解毒酶[NADP(H)醌氧化还原酶1 (NQ01)、GST、UDP-葡糖醛酸基转移酶(Rangasamy T等A J Clin Invest 114:1248(2004) ;Thimmulappa R K 等人 Cancer Res 62:5196 (2002))和几种 ATP-依赖性药物流出泵，包括 MRP1、MRP2 (Hayashi A,等人 Biochem Biophy Res Commun310:824 (2003)) ;Vollrath V 等人 Biochem J(2006)) ;Nguyen T 等人，Annu Rev PharmacolToxicol 43:233(2003)]。
[0005]与Nrf2互连的是KEAP1，其为Nrf2的胞质锚定物，该锚定物也作为Cul3_依赖性E3遍在蛋白连接酶复合物的底物衔接蛋白起作用以维持稳态水平的NRF2和NRF2-依赖性转录(Kobayashi 等人，Mol Cell Biol 24:7130 (2004) ;ZhangD 等人 Mol Cell Biol24:10491 (2004)) 0 Keapl基因位于人染色体基因座19pl3.2上。KEAP1多肽具有3个主要结构域:(1) N-末端Broad复合物、Tramtrack和Bric-a-brac (BTB)结构域；(2)中心介入区(IVR);和(3) —系列6个C-末端Kelch重复单兀(Adams J等人Trends Cell Biol10:17(2000))。KEAP1的Kelch重复单元结合Nrf2的Neh2结构域，而IVR和BTB结构域是通过该区中自始至终存在的一系列反应性半胱氨酸对Nrf2的氧化还原-敏感性进行调节所需的(ffakabayashi N 等人 Proc Natl Acad Sci USA 101:2040 (2004)) ? KEAP1 以组成型方式在无应激的存在下抑制Nrf2活性。氧化剂、异生物质和亲电体阻碍KEAP1-介导的Nrf2蛋白酶体降解，导致核蓄积增加且由此转录诱导确保细胞存活的靶基因(WakabayashiN等人Nat Genet.35:238(2003))。已经证实KEAP1的一种新的结合伴侣前胸腺素a是NRF2-KEAP1复合物的核内解离因子并且可以上调Nrf2靶基因的表达(Karapetian R N等人Mol Cell Biol 25:1089 (2005))。已经启示了 Nrf2与PPAR Y之间的一些相互作用，例如Am J Respir Crit Care Med 2010 ; 182:170-182。
[0006]本发明的Nrf2激活剂是在施用后导致Nrf2蛋白核易位受到刺激和/或增加并且导致随后基因产物增加的活性剂，所述的基因产物使细胞毒性代谢物解毒并且消除它们。本发明的Nrf2激活剂可以直接对Nrf2、KEAP1、NRF2-KEAP1复合物和/或其它起作用。本发明的Nrf2激活剂可以包括:迈克尔加成受体；一种或多种富马酸酯，即富马酸一-和/或二酯，其优选选自富马酸一烷基酯和富马酸二烷基酯，例如富马酸一甲酯、富马酸二甲酯、富马酸一乙酯和富马酸二乙酯，还有依他尼酸；甲基巴多索隆(2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1,9(11) 二烯-28-酸甲酯)；异硫氰酸酯，例如莱菔硫烷；1，2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮，例如奥替普拉；3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯、3-羟基香豆素或上述活性剂的药理学活性衍生物或类似物。
[0007]用于与本发明的PPAR y激动剂组合应用的极为优选的Nrf2激活剂是甲基巴多索隆和富马酸酯。
[0008] 富马酸酯在德国经批准用于治疗银屑病，其正在美国评价用于治疗银屑病和多发性硬化，并且已经提出用于治疗广泛的免疫学、自身免疫和炎性疾病和病症。已经提出FAE和其它富马酸衍生物用于治疗各种疾病和病症，包括免疫学、自身免疫和/或炎性过程，包括银屑病(Joshi 和 Strebel, W01999/49858 ；US 6，277，882 ；Mrowietz和 Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111(1), 43-48 ；以及 Yazdi 和 Mrowietz, ClinicsDermatology 2008, 26，522-526);哮喘和慢性阻塞性肺疾病(Joshi 等人，W0 2005/023241和US2007/0027076);心功能不全，包括左心室功能不全、心肌梗死和心绞痛(Joshi等人，W0 2005/023241 Joshi等人，US 2007/0027076);线粒体和神经变性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、色素性视网膜病变(retinopathia pigmentosa)和线粒体脑肌病(Joshi 和 Strebel, TO2002/055063、US 2006/0205659、US 6，509，376、US6，858，750 和 US7, 157，423);移植(Joshi 和 Strebel, WO 2002/055063、US 2006/0205659、US 6，359，003、US 6，509，376 和 US 7，157，423 ；和 Lehmann 等人，Arch Dermatol Res2002，294，399-404)；自身免疫疾病(Joshi 和 Strebel, W02002/055063, US 6，509，376、US 7，157,423 和 US 2006/0205659)，包括多发性硬化(MS)(Joshi 和 Strebel, WO1998/52549 和 US 6，436，992 ；ffent 和 Lieberburg, US 2008/0089896 ；Schimrigk 等人，EurJ Neurology 2006, 13, 604-610 ；和 Schilling 等人,Clin Experimental Immunology2006，145，101-107);局部缺血和再灌注损伤(Joshi等人，US 2007/0027076) ;AGE_诱导的基因组损伤(Heidland，WO 2005/027899);炎性肠病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；关节炎等(Nilsson 等人，TO 2006/037342 和 Nilsson 和 Muller, TO 2007/042034)。可以使用本发明的组合治疗治疗或预防所有这些适应证和疾病。
[0009]Fumaderm?，即包含富马酸一乙酯和富马酸二甲酯的盐混合物的肠溶包衣片，其可快速地水解成富马酸一甲酯，该片剂在德国在1994年批准用于治疗银屑病。以1-2克/天TID施用Fumaderm?,用于治疗银屑病。
[0010]Biogen Idee Inc.是目前评价的产品名称为BG-12的富马酸二甲酯，其用于治疗复发_缓解性多发性硬化。该药物在美国和欧洲管理机构进行评审。
[0011]已经尝试研发:富马酸衍生物(Joshi和Strebel, W0 2002/055063、US2006/0205659和US 7，157，423 (酰胺化合物和蛋白质-富马酸酯结合物)Joshi等人，W0 2002/055066 以及 Joshi 和 Strebel, US 6，355，676 ( — 和二烷基酯)Joshi 和Strebel, W0 2003/087174(碳环和氧杂碳环化合物)Joshi 等人，W0 2006/122652 (硫代琥珀酸酯)Joshi等人，US 2008/0233185( 二烷基和二芳基酯)和盐(Nilsson等
人，US 2008/0004344)，以克服目前使用富马酸酯治疗的缺陷。Nilsson和M.1311er在冊2007/042034中公开了包含富马酸酯的控释药物组合物。Nielsen和Bundgaard, J PharmSci 1988，77 (4)，285-298 和 W02010/022177 描述了前药。
[0012]详细描述
[0013]优选地，术语“烷基”特别地旨在包括具有任意饱和度或水平的基团，即仅具有碳_碳单键的基团、具有一个或多个碳_碳双键的基团、具有一个或多个碳_碳三键的基团和具有碳-碳单键、双键和三键的组合的基团。如果预期特定的饱和水平，则使用术语烷基、烯基和炔基。在一些实施方案中，烷基可以具有1-20个碳原子(C1-20)，在一些实施方案中，具有1-10个碳原子(C1-10)，在一些实施方案中，具有1-8个碳原子(C1-8)，在一些实施方案中，具有1-6个碳原子(C1-6)，在一些实施方案中，具有1-4个碳原子(C1-4)，以及在一些实施方案中，具有1-3个碳原子(C1-3)。术语“烷氧基”是指基团0-烷基，其中烷基具有上述含义。术语“全氟烷基”是指烷基，其中全部氢原子被氟代替。
[0014]任意疾病的 “治疗”是指逆转、缓解、阻止或改善疾病或至少一种疾病的临床症状，降低获得疾病或至少一种疾病的临床症状的风险，抑制疾病或至少一种疾病的临床症状进展或降低发生疾病或至少一种疾病的临床症状的风险。“治疗”还指在身体(例如稳定可辨别的症状)、生理学(例如稳定身体参数)方面或以上两方面抑制疾病和抑制至少一种在患者中可以分辨或不能分辨的身体参数。在一些实施方案中，“治疗”是指延迟患者疾病或至少一种或多种其症状发作，所述患者接触或易感疾病，尽管，该患者未经历或展示出疾病症状。
[0015]“治疗有效量”是指在对个体施用以治疗疾病或至少一种疾病的临床症状时足以影响疾病或其症状的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以根据例如化合物、疾病和/或疾病症状、疾病和/或疾病或障碍的症状的严重性、所治疗患者的年龄、体重和/或健康状况以及开据处方的临床医师的判断的不同而改变。在任意指定情况中的适合的量可以由本领域技术人员确定或能够通过常规试验确定。
[0016]“治疗有效剂量”是指提供患者有效治疗疾病或障碍的剂量。治疗有效剂量可以根据化合物与化合物和患者与患者的不同而改变并且可以取决于因素例如患者的病症和递送途径。治疗有效剂量可以根据本领域技术人员已知的常规药理学方法确定。
[0017]在本说明书上下文中，术语“分离的Nrf2激活剂”优选是指Nrf2激活剂，如果天然存在，其基本上与天然伴随相应的Nrf2激活剂的其它组分和其它分子分离。该术语包括Nrf2激活剂，将它通过纯化步骤从其天然存在环境或其天然状态中取出，所述纯化步骤分离与之天然结合的其它分子，例如通过已知的常规方法，例如色谱法、结晶和蒸馏。术语“分离的Nrf2激活剂”优选允许 Nrf2激活剂是与不同量水的混合物，例如至多约20重量％。术语“分离的Nrf2激活剂”优选不包括这样的Nrf2激活剂，仍然在其天然状态下，例如，仍然包含在其原始来源或其部分中，例如植物，与这种原始的来源是否干燥无关。此外，术语“分离的Nrf2激活剂”优选是指天然或合成制备的分子，其具有的纯度高于70重量％，优选高于80重量％，并且更优选高于90重量例如约95重量％、约97重量％或约99重量然后配制成药物组合物，只要有这样的期望。在Nrf2激活剂是天然存在的情况中，例如作为天然产物，它优选是分离的Nrf2激活剂，即不是例如草药制剂的形式。
[0018]在PPARy激动剂是天然存在的情况中，例如作为天然产物，它优选是分离的PPARy激动剂，即不是例如草药制剂的形式。
[0019]现在详细地涉及一些化合物、组合物和方法的实施方案。所公开的实施方案不预以限制权利要求。
[0020]根据本发明，当PPAR激动剂且优选PPAR y激动剂和Nrf 2激活剂以组合用于治疗疾病时，与用单独的PPAR y激动剂或Nrf2激活剂治疗相比，在治疗自身免疫和/或炎性疾病中得到强有力改善的治疗效果。共同施用PPARy激动剂和Nrf2激活剂或施用固定剂量的PPAR y激动剂和Nrf2激活剂的组合与分别施用作为单一疗法施用的PPAR y激动剂和Nrf2激活剂相比导致治疗作用改善，可以高于累加的效果。
[0021]特别地，已经发现在因使用具有PPAR y激动和Nrf2激活作用的化合物例如地塞米松在炎性和/或自身免疫疾病中导致的有利治疗效果可以匹配乃至超过本发明的组合治疗，其中使用各自具有PPARy激动或Nrf2激活作用的至少两种单独和不同的化合物。因此，包含至少一种PPARy激动剂和至少一种Nrf2激活剂的组合治疗与分别施用作为单一疗法施用的这样的PPAR y激动剂和这样的Nrf2激活剂相比产生改善和协同的治疗作用，所述至少一种PPARy激动剂可能对Nrf2不具有显著的或仅有最小的调节或激活作用，所述至少一种Nrf2激活剂可能对PPAR Y不具有显著的或仅有最小的调节或激活作用。使用这种组合通常使协同作用更显著，其中所用的活性剂主要是PPARy激动剂或Nrf2激活剂，它们各自对相应的另一种靶标不具有显著的活性。尽管如此，但是甚至在一种或两种活性剂同时展示出显著的PPAR y激动和Nrf2激活作用的情况中，例如在地塞米松和15-脱氧(12，14)-前列腺素J(2) (15d-PGJ(2))的情况中，本发明的组合治疗可以导致治疗效果比单一疗法改善。对靶标PPAR y和Nrf2具有双重作用的化合物不能显示对两种靶标的治疗用途的理想分布效果。通过应用本发明，可以分别解决每种靶标并且使用适合和合适浓度的相应活性剂激活它们。
[0022]因此，优选这样的实施方案，其中至少一种活性剂不同时是PPARy激动剂和Nrf2激活剂。
[0023]优选本发明的组合治疗和固定剂量组合，其包含至少两种不同的活性剂，其在用于该组合中的浓度下具有PPAR y激动或Nrf2激活作用。
[0024]本发明涉及组合治疗，包含本发明活性剂组合和相关固定剂量组合的组合物，其中PPAR激动剂例如PPAR y激动剂和Nrf2激活剂是不同的化合物，它们优选具有不同的化学结构，例如在碳原子方面具有至少3个碳原子、优选至少5个或至少10个碳原子的差别并且不属于相同的化学类型。在本说明书上下文中，如果不另外指示，则单数的应用也包括复数。 [0025]优选的PPAR激动剂是具有PPAR y激动作用、而不显著激活Nrf2的化合物。它们优选是在生理条件下不能与有机硫醇基团例如与谷胱甘肽形成共价键的化合物。因此，优选的PPARY激动剂是这样的化合物，它们与例如15-脱氧-5 (12，14)-前列腺素J(2)(15d-PGJ(2))相反，不能通过例如迈克尔加成反应与PPA受体共价结合。最优选的PPAR激动剂是格列酮、格列扎和沙坦。
[0026]PPAR激动剂是PPAR激活剂(例如PPAR y激动剂是PPAR y激活剂)。本发明的定义“PPAR激动剂”和“PPAR y激动剂”优选包括这样的激动剂，即直接结合PPA受体并且具有激动即激活作用的化合物，以及所谓的生理学PPAR激动剂和生理学PPARy激动剂，它们不一定结合PPAR受体，但通过其它途径导致PPAR激活，例如通过增加内源性PPAR y激动剂15-脱氧-8 (12，14)-前列腺素J (2) (15d-PGJ⑵)的浓度。
[0027]已知大量天然和合成的PPAR激动剂(例如，参见Michalik等人(2006)Pharmacological Reviews 58:726-725 ；Gilde 等人(2003)Circulation Research 92(5):518-524 ；Peraza 等人(2005)Toxicological Sciences 90(2):269-295 ；和 Desvergne &Wahli (1999) Endocrine Reviews20 (5): 649-688)。这些已知的激动剂的一些对单一 PPAR 同种型具有特异性，同时其它的靶向多种PPAR亚型。优选PPAR激动剂，条件是PPAR激动剂对PPARy或同时对PPAR Y和PPAR a的激活强于对其它同种型。
[0028]在一个实施方案中，PPAR激动剂可以选自PPARy激动剂，例如格列酮；和双重PPARa/Y激动剂，例如格列扎。在另外的实施方案中，格列酮可以选自曲格列酮、批格列酮、罗格列酮、环格列酮、恩格列酮、达格列酮、萘格列酮、伊沙列酮(isaglitazone)、MC-555、巴格列酮、利格列酮等。在另外的实施方案中，格列扎可以选自莫格列他、那格列扎、替格列扎、拉格列扎、瑞格列扎和法格列扎。在另外的实施方案中，PPAR激动剂选自小檗碱、K-lll、INT-131、MBX-102(metaglidisen)、MBX-2044、FK614、GSK-376501、GW 1929、S26948、ps1-膺靛素等，例如公开在US5002953、US4687777和US5965584中的那些。极为优选吡格列酮和罗格列酮，并且最优选盐酸吡格列酮和马来酸罗格列酮。
[0029]在本发明的另一个优选的实施方案中，PPARy激动剂选自他汀类或HMG-CoA还原酶抑制剂，优选选自阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀和匹伐他汀。他汀是用于通过抑制酶HMG-CoA还原酶降低胆固醇水平的药物类型，所述HMG-CoA还原酶在肝中胆固醇产生中起重要作用。胆固醇水平增加与心血管疾病相关，并且他汀由此用于预防这些疾病。还启示他汀用于治疗多发性硬化(例如US2004/0013643)。尽管认为他汀仅间接激活 PPARy (Circ Res.2007 ; 100:1442-1451)，但是作为生理学PPAR y激动剂，它们包括在用于本发明目的的PPAR y激动剂的定义中。
[0030]在本发明的另一个优选的实施方案中，PPARy激动剂选自如下化学类型:沙坦，也称作血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)或AT1-受体拮抗剂。沙坦，例如缬沙坦、氯沙坦、阿齐沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、坎地沙坦和依普罗沙坦是调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物类型。用于本发明的优选的沙坦选自氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和坎地沙坦，已经证实它们结合并且激活PPAR y (Drug DevelopmentResearch 67:579-581, 2006)。已经启示使用沙坦治疗改善了多发性硬化。沙坦主要用于治疗高血压、糖尿病肾病(因糖尿病导致的肾损伤)和慢性肾疾病以及充血性心力衰竭，并且在与本发明的Nrf2激活剂组合时，也优选用于这些疾病和病症。
[0031]在本发明的另一个优选的实施方案中，PPARy激动剂选自具有PPARy激活特性的非留体抗炎药(NSAID),优选H引哚美辛、氟芬那酸、非诺洛芬和布洛芬(The Journal ofBiological Chemistry,第 272 卷，第6 期，第 7 号，第 3406-3410 页，1997)。就本发明的目的而言，NSAID包括在PPARy激动剂定义中，因为它们可以直接结合PPAR或作为生理学PPARy激动剂起作用 。在一个实施方案中，优选非阿司匹林的NSAID。
[0032]NSAID的类型包括如下化合物:水杨酸化合物，例如阿司匹林(乙酰水杨酸)、二氟尼柳、双水杨酯、丙酸衍生物例如布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、乙酸衍生物例如n引哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、萘丁美酮、烯醇酸(昔康)衍生物例如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、伊索昔康、灭酸衍生物(芬那酸)例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、选择性COX-2抑制剂(昔布)例如塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、芦米考昔、依托考昔、非罗考昔、硫酰替苯胺例如尼美舒利等例如利考非隆、赖氨酸氯尼辛。
[0033]Nrf2_激活化合物可以基于其化学结构分类:联苯酚、迈克尔反应受体、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、三价砷剂、1，2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮、氢过氧化物、邻位二硫醇、重金属和聚烯。此外，Nrf2激活剂(i)均为化学反应性的；(ii)几乎均为亲电体；(iii)大部分是谷胱甘肽转移酶的底物；和(iv)均可以通过烷基化、氧化或还原修饰巯基(PNAS2004 年 2 月 17 日，第 101 卷，第 7 期，2040-2045，Mol.Cell.Biol.2009，29(2):493)。可以通过已知方法鉴别化合物的活性。
[0034]优选的Nrf2激活剂是没有显著PPAR y激动作用的化合物。这些是优选的化合物，它们可以与PPA受体共价结合，也可以不与PPA受体共价结合，但不能将PPAR且优选PPA y受体的构象改变至可以导致PPA受体激活的程度。根据本发明，这些优选的Nrf2激活剂是小的和低分子量的。这些化合物优选缺乏非共价结合PPA受体的结构元件，结果是PPA受体构象改变和激活。在优选的实施方案中，Nrf2激活剂可能能够与PPA受体共价结合，例如通过与PPA受体硫醇基团的迈克尔反应，但不会导致PPA受体构象改变。然而，这些优选的Nrf2激活剂因其有限的大小而可能不能防止PPAR激动剂且特别是PPAR y激动剂、尤其是格列酮、例如吡格列酮或罗格列酮与PPA受体非共价结合，结果是构象改变。
[0035]在一个极为优选的实例中，Nrf2激活剂例如富马酸一甲酯或富马酸二甲酯的共价结合和PPAR Y激动剂例如格列酮如吡格列酮或罗格列酮的非共价结合导致协同和强有力改善的治疗结果。
[0036]在一个实施方案中，优选Nrf2激活剂，其选自具有不超过1个或2个5-或6-元碳环或带有1、2或3个N-、0或S-原子作为环原子的5-或6-元杂环的有机化合物，所述环可以彼此稠合或优选无或仅有1个碳环或杂环和/或小于35、优选小于30、更优选小于25并且最优选小于20或甚至小于15或小于10个碳原子和/或具有小于400、优选小于300并且最优选小于200g/mol或小于170g/mol的分子量，并且选自迈克尔反应受体、酚、联苯酚、查耳酮、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、醌、萘醌和1，2 二硫杂环戊二烯-3-硫酮的化学类型，其中一个或多个、优选至多7个H-原子可以被直链或支链烷基和全氟烷基例如甲基、乙基、三氟甲基、卤素例如Br、Cl、F或1、羟基、烷氧基和全氟烷氧基例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基取代。
[0037]在醌化学类型的化合物用作Nrf2激活剂的情况中，可以代替地使用相应的氢醌。然而，优选相应的氧化形式，即相应的醌。可以根据例如JALA2008 ； 13:243-248测定Nrf2活性。甲基巴多索隆和衍生物描述在专利US8129429、US7435755和US2009/0060873中。无定形甲基巴多索隆和适合的制剂公开在W02010/093944中。
[0038]极为优选的Nrf2激活剂能够引起或诱导刺激和/或增加的Nrf2蛋白核易位并且:
[0039]a)选自迈克尔反应受体、酚、联苯酚、查耳酮、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、醌、萘醌和1，2 二硫杂环戊二烯-3-硫酮；和
[0040]b)包含小于35个碳原子；和/或
[0041]c)具有小于600g/mol的分子量；和/或
[0042]d)不含或包含不超过1个或2个稠合或单环5-或6-元碳环或杂环,其具有1、2或3个选自N、0或S的环原子。
[0043]在这些优选的Nrf2激活剂中，一个或多个、优选至多7个H-原子可以被直链或支链烷基和全氟烷基例如甲基、乙基、三氟甲基、卤素例如Br、Cl、F或1、羟基、烷氧基和全氟烷氧基例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基取代。
[0044]这些Nrf2激活剂的更优选的实施方案不含环系或仅包含1个或2个环，其可以是碳环和/或杂环。甚至更优选的Nrf2激活剂包含小于30、更优选小于25并且最优选小于20或甚至小于15或小于10个碳原子和/或具有小于400g/mol并且更优选小于300g/mol并且最优选小于200g/mol或小于170g/mol的分子量。另外优选的Nrf2激活剂与Keapl蛋白优选通过蛋白质氨基酸的S-原子共价结合。
[0045]优选的迈克尔反应受体是酮、醛、羧酸酯和羧酸酰胺，它们全部是a，^不饱和的。
[0046]更优选的Nrf2激活剂是如下所示的化合物A至Z，包括其互变异构体和立体异构体:
[0047]
【权利要求】
1.选自格列酮的PPARy激动剂，其用于治疗自身免疫障碍和/或炎性障碍，其中所述PPARy激动剂与如下成分同时、分别或依次施用:a)分离的Nrf2激活剂，其选自富马酸酯、甲基巴多索隆(2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9 (11) 二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2_氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9 (11) 二烯_28_酸乙酯、2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9 (11) 二烯-28-酸(CDD0)、1[2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9 (11) - 二烯-28-酰基]咪唑(0^0-1111)、2-氰基4-甲基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28酰胺(CDD0-甲基酰胺，CDDO-MA)、[(±)-(4bS, 8aR, 10aS)_10a_ 乙炔基 _4b，8，8-三甲基 _3, 7- _-氧代 _3, 4b, 7, 8, 8a, 9, 10, 10a-八氢菲 ~2, 6- 二臆](TBE-31)、2-氛基 _3, 12- _.氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3_叔丁基-4-羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氢醌(tBHQ)、3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2，6- 二-叔丁基-4-亚甲基-2，5-环己二烯-1-酮(2，6- 二-叔丁基醌甲基化物，BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、没食子酸酯、姜黄素、白藜芦醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄红素、鼠尾草酚、莱菔硫烷、奥替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1，2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(ADT)、5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1，2] 二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、花姜酮、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸烷基亚磺酰基烷基酯，例如异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯以及上述提及的活性剂的烷基和烷酰基酯、烷基醚、立体异构体、互变异构体和盐；或13)包含所述分离的Nrf2激活剂的药物组合物， 条件是: 不将羟基脲与PPARy激动剂吡格列酮一起施用用于治疗银屑病，其中将吡格列酮与富马酸酯同时、分别 或依次施用。
2.根据上述权利要求应用的PPARy激动剂，其中自身免疫障碍和/或炎性障碍选自银屑病、硬皮病、慢性肾疾病(CKD)、神经变性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺障碍(C0PD)、纤维化、炎性关节炎疾病和炎性肠病(IBD)。
3.根据上述权利要求应用的PPARy激动剂，其中自身免疫障碍和/或炎性障碍是神经变性疾病，其选自多发性硬化、临床孤立综合征(CIS)、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、痴呆、亨廷顿病和帕金森病。
4.选自格列酮的PPARy激动剂，其用于减轻患者炎症，其中所述PPARy激动剂与如下成分同时、分别或依次施用:a)分离的Nrf2激活剂，其选自富马酸酯、甲基巴多索隆(2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1,9 (11) 二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2-氰基-3，12-二氧代齐墩果_1，9 (11) 二烯-28-酸乙酯、2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9 (11) 二烯-28-酸(CDD0)、1 [2-氰基-3，12- 二氧代齐墩果_1，9 (11) - 二烯-28-酰基]咪唑(CDD0-1m)、2-氰基-N-甲基 _3，12-二氧代齐墩果-1，9 (11) - 二烯-28 酰胺(CDD0-甲基酰胺、CDDO-MA)、[(±)_(4bS, 8aR, 10aS)_10a_ 乙炔基 _4b, 8，8-三甲基-3，7- 二氧代-3，4b, 7，8，8a, 9，10, 10a-八氢菲-2，6- 二腈](TBE-31)、2_ 氰基-3，12- 二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氢醌(tBHQ)、3，5- 二-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、.2，6- 二-叔丁基-4-亚甲基-2，5-环己二烯-1-酮(2，6- 二-叔丁基醌甲基化物，BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、没食子酸酯、姜黄素、白藜芦醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄红素、鼠尾草酚、莱菔硫烷、奥替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1，2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(ADT)、5_氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代_5H_[1，2] 二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、花姜酮、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸烷基亚磺酰基烷基酯，例如异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯以及上述提及的活性剂的烷基和烷酰基酯、烷基醚、立体异构体、互变异构体和盐；或13)包含所述分离的Nrf2激活剂的药物组合物， 条件是: 不将羟基脲与PPARY激动剂吡格列酮一起施用用于减轻患者炎症，所述炎症与银屑病一起存在和/或因银屑病导致，其中将吡格列酮与富马酸酯同时、分别或依次施用。
5.根据上述权利要求应用的PPARy激动剂，其中所述炎症是慢性炎症。
6.根据上述权利要求应用的PPARy激动剂，其中PPARy激动剂选自吡格列酮和罗格列酮。
7.根据上述权利要求应用的PPARy激动剂，其中PPAR y激动剂是每日剂量约45mg的吡格列酮。
8.根据上述权利要求应用的PPARY激动剂，其中PPAR Y激动剂是每日剂量约8mg的罗格列酮。
9.根据上述权利要求应用的PPARy激动剂，其中Nrf2激活剂是富马酸酯，其选自富马酸二烷基酯和富马酸一烷 基酯。
10.根据上述权利要求应用的PPARy激动剂，其中Nrf2激活剂是富马酸二甲酯。
11.根据上述权利要求应用的PPARy激动剂，其中Nrf2激活剂是每日剂量约480mg或约720mg的富马酸二甲酯。
12.药物组合物，其包含:PPARy激动剂，其选自格列酮；和Nrf2激活剂，其选自富马酸酯、甲基巴多索隆(2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9 (11) 二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2_氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9 (11) 二烯_28_酸乙酯、2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9 (11) 二烯-28-酸(CDD0)、1[2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9 (11) - 二烯-28-酰基]咪唑(0^0-1111)、2-氰基4-甲基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28酰胺(CDD0-甲基酰胺，CDDO-MA)、[(±)-(4bS, 8aR, 10aS)_10a_ 乙炔基 _4b，8，8-三甲基 _3, 7- _-氧代 _3, 4b, 7, 8, 8a, 9, 10, 10a-八氢菲 ~2, 6- 二臆](TBE-31)、2-氛基 _3, 12- _.氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3_叔丁基-4-羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氢醌(tBHQ)、3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2，6- 二-叔丁基-4-亚甲基-2，5-环己二烯-1-酮(2，6- 二-叔丁基醌甲基化物，BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、没食子酸酯、姜黄素、白藜芦醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄红素、鼠尾草酚、莱菔硫烷、奥替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1，2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(ADT)、5_氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代_5H_[1，2] 二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、花姜酮、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸烷基亚磺酰基烷基酯，例如异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯以及上述提及的活性剂的烷基和烷酰基酯、烷基醚、立体异构体、互变异构体和盐；和任选的一种或多种赋形剂。
13.根据上述权利要求的药物组合物，其中PPARy激动剂选自吡格列酮和罗格列酮。
14.根据上述权利要求的药物组合物，其包含约5mg、约7.5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约22.5mg或约25mg的吡格列酮。
15.根据上述权利要求的药物组合物，其包含约0.7mg、约lmg、约1.3mg、约2mg、约2.7mg、约3mg、约3.5mg、约4或约5mg的罗格列酮。
16.根据上述权利要求的药物组合物，其中Nrf2激活剂是富马酸酯，其选自富马酸二烷基酷和富马酸一烷基酷。
17.根据上述权利要求的药物组合物，其中Nrf2激活剂是富马酸二甲酯。
18.根据上述权利要求的药物组合物，其包含约240mg的富马酸二甲酯。
19.固体口服剂型，其包含上述权利要求的药物组合物。
20.根据权利要求12、13、14、15、16、17或18的药物组合物，其用于治疗自身免疫障碍和/或炎性障碍。
21.根据上述权利要求应用的药物组合物，其中自身免疫障碍和/或炎性障碍选自银屑病、硬皮病、慢性肾疾病(CKD)、神经变性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺障碍(C0PD)、纤维化、炎性关节炎疾病和炎性肠病(IBD)。
22.根据上述权利要求应用的药物组合物，其中自身免疫障碍和/或炎性障碍是神经变性疾病，其选自多发性硬 化、临床孤立综合征(CIS)、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、痴呆、亨廷顿病和帕金森病。
23.根据权利要求12、13、14、15、16、17或18的药物组合物，其用于减轻患者炎症。
24.根据上述权利要求应用的药物组合物，其中所述炎症是慢性炎症。
25.成套药盒，其包含:a)PPARy激动剂，其选自格列酮；和b)Nrf2激活剂，其选自富马酸酯、甲基巴多索隆(2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1,9(11) 二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2_氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9 (11) 二烯_28_酸乙酯、2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9 (11) 二烯-28-酸(CDD0)、1[2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9 (11) - 二烯-28-酰基]咪唑(0^0-1111)、2-氰基4-甲基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28酰胺(CDD0-甲基酰胺，CDDO-MA)、[(±)-(4bS, 8aR, 10aS)_10a_ 乙炔基 _4b，8，8-三甲基 _3, 7- _-氧代 _3, 4b, 7, 8, 8a, 9, 10, 10a-八氢菲 ~2, 6- 二臆](TBE-31)、2-氛基 _3, 12- _.氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3_叔丁基-4-羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氢醌(tBHQ)、3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2，6- 二-叔丁基-4-亚甲基-2，5-环己二烯-1-酮(2，6- 二-叔丁基醌甲基化物，BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、没食子酸酯、姜黄素、白藜芦醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄红素、鼠尾草酚、莱菔硫烷、奥替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1，2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(ADT)、5_氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代_5H_[1，2] 二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、花姜酮、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸烷基亚磺酰基烷基酯，例如异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯以及上述提及的活性剂的烷基和烷酰基酯、烷基醚、立体异构体、互变异构体和盐；和任选的c)给药方案说明书。
26.根据上述权利要求的成套药盒，其中PPARy激动剂选自吡格列酮和罗格列酮。
27.根据上述权利要求的成套药盒，其中Nrf2激活剂是富马酸酯，其选自富马酸二烷基酷和富马酸一烷基酷。
28. 根据上述权利要求的成套药盒，其中Nrf2激活剂是富马酸二甲酯。
【文档编号】A61K31/385GK103998035SQ201280062704
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2012年12月10日 优先权日:2011年12月19日
【发明者】B·C·卡尔斯 申请人:阿雷斯贸易股份有限公司