用于治疗各种疾病的新jnk抑制剂分子的制作方法

用于治疗各种疾病的新jnk抑制剂分子的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的JNK抑制剂分子的用途及其在通过治疗处理人或动物体的方法中的用途。
【专利说明】用于治疗各种疾病的新JNK抑制剂分子
[0001]本发明涉及酶抑制领域,尤其涉及C-Jun氨基末端激酶(C-Jun amino terminalkinase, JNK)的(多)肽抑制剂。具体而言，本发明涉及在治疗各种疾病中应用这些JNK抑制剂。
[0002]C-Jun氨基末端激酶(JNK)是有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶的应激激活组的成员。这些激酶与控制细胞生长和分化关联，和，更通常地，与细胞对环境刺激的应答关联。JNK信号传导通路相应环境应激和通过几类细胞表面受体的参与而被激活。这些受体可以包括细胞因子受体，蛇根碱受体和受体酪氨酸激酶。在哺乳动物细胞中，JNK已经与生物过程(比如致癌性转化和介导对环境应激适应的应答)相关联。JNK还已经与调解免疫应答相关联，所述免疫应答包括免疫细胞的成熟和分化，以及引起由免疫系统鉴别为要破坏的细胞中的程序性细胞死亡。该独特的性质使JNK信号转导成为对于开展药理学干预有希望的革G。在一些神经病症中，JNK信号转导尤其与缺血性卒中(ischemic stroke)和帕金森病相关联，并且与其它在下文进一步提到的疾病关联。此外，显示有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK) ρ38α通过对抗JNK-c-Jun-通路负性调控细胞增殖。有丝分裂原活化蛋白激酶(ΜΑΡΚ)ρ38α因此似乎在抑制正常和癌症细胞增殖中起作用并且，作为进一步的，证明JNK参与到癌症疾病中(参见例如Hui等人,Nature Genetics, Vol 39, N0.6, June2007)。还显示，c-Jun N-末端激酶(JNK)参与到由脊神经结扎(SNL)产生的神经病性疼痛(neuropathic pain)中，其中SNL诱导的缓慢和持久的JNK(尤其JNK1)活化,然而SNL之后在脊髓小胶质细胞发现P38有丝分裂原活化蛋白激酶活化，其在21天降到接近基线水平(Zhuang 等人，The Journal of Neuroscience,March29, 2006, 26 (13):3551-3560))。在2007 年(B1chemica et B1physica Acta, pp.1341-1348),在综述中，Johnson 等人讨论了 c-Jun激酶/应激活化通路，JNK信号转导参与到疾病中(比如参与到海马神经元的兴奋性毒性中，肝缺血(liver ischemia),再灌注,神经变性疾病，听力丧失(hearing loss),耳聋(deafness),神经管先天缺陷(neural tube birth defects),癌症,慢性炎性疾病,肥胖(obesity)，糖尿病，尤其是胰岛素抗性糖尿病，并且提出可能需要具有高程度的特异性和没有毒性的选择性JNK抑制剂用于治疗各种疾病。
[0003]因此，JNK信号转导通路的抑制或中断在与JNK信号转导强烈相关的病症的斗争方面是有希望的途径。然而，到目前为止，仅存在少数JNK信号转导通路的抑制剂。
[0004]现有技术中已知的JNK信号转导通路的抑制剂包括例如上游激酶抑制剂(例如，CEP-1347)，JNK的小化学抑制剂(SP600125和AS601245)，其例如通过与蛋白激酶的ATP-结合位点竞争直接影响激酶活性，和JNK及其底物间的相互作用的肽抑制剂(参见例如 Kuan 等人，Current Drug Targets-CNS&Neurological Disorders, February2005,vol.4,n0.1,pp.63-67 ；W0 2007/031280 ;全部在此通过引用并入)。WO 2007/031280 公开了小的可渗透融合肽，所述融合肽包含源自HIV-TAT蛋白的碱性运输序列的所谓TAT转运序列和IBl的氨基酸抑制性序列。
[0005]WO 2007/031280 尤其公开了两条特定序列，L_TAT_IB1 (GRKKRRQRRRPPRPKRPTTLNLFPQVPRSQD,在本文中 SEQ IDNO:196)和 D-TAT-1Bl (dqsrpvqpfinlttprkprpprrrqrrkkrg ;在本文中SEQ ID NO:197)，后者为L-TAT-1Bl的逆反(retro-1nverso)序列。由于源自HIVTAT的转运序列，这些融合肽被更有效地转运靶细胞，在其中它们仍然有效直到蛋白水解降解。
[0006]因为不依赖ATP的JNK肽抑制剂通常是更特异的抑制剂，因此，如果谈到抑制JNK，它们往往是第一选择。然而，甚至在WO 2007/031280中公开的肽抑制剂不是对于所有目的都是最佳的。例如，仅由L氨基酸组成的化合物L-TAT-1Bl (在本文中SEQ ID NO:196)，快速地被蛋白水解降解。为了克服这个问题，WO 2007/031280的发明人还建议了包含D氨基酸的 D-TAT-1Bl (在本文中 SEQ ID NO:197)。为了更精确，D-TAT-1Bl 呈现 L-TAT-1Bl 的逆反序列。由立体化学的改变可以导致失去功能的事实使得D-氨基酸的掺入是困难的。可以使用逆反途径以减少所述风险，因为与将一个或更多个D-氨基酸掺入原序列相比，ii)而在相反的肽序列中仅使用i)D-氨基酸可以更可能获得对原肽可接受的构象模拟物。在W02007/031280的情况中，该途径仍然导致与L-TAT-1Bl相比抑制能力的显著降低(参见图4)。此外，逆反肽对蛋白水解消化非常稳定，结果是受控的消化，例如在时间敏感实验中，几乎是不可能的。
[0007]已经在本领域中讨论，提议和成功测试了 JNK抑制剂作为对于多种疾病状态的治疗。早已在1997年， Dickens等人描述了 c-Jun氨基末端激酶抑制剂JIP-1并提议JIP-1作为用于治疗例如慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukaemia)的治疗方案的候选化合物，尤其，在Bcr-Abl引起前体B-细胞转变的情况下(Science ; 1997 ;277 (5326):693-696)。
[0008]在2001，Bonny和同事发表了:JNK的细胞渗透性肽抑制剂证实长期保护胰腺β -细胞免受IL-1 β -诱导的凋亡的影响并且因此可以在糖尿病病程中的自身免疫破坏中保护细胞(Diabetes，50，2001，p.77-82)。
[0009]Bonny 等人(Reviews in Neurosciences, 2005, ρ.57-67)还讨论了兴奋毒性，神经元细胞死亡，缺氧(hypoxia),缺血(ischemia),外伤性脑损伤,癫痫(epilepsy),神经变性疾病，神经元和内耳感官听觉细胞的凋亡等情况下JNK抑制剂D-JNK1-1及其它JNK抑制剂的抑制性作用。
[0010]在WO 98/49188中，提议源自JIP-1的JNK信号转导抑制剂用于治疗神经变性疾病(比如帕金森病(Parkinson' s disease)或阿尔茨海默病(Alzheimer' sdisease));卒中(stroke)和相关记忆丧失，自身免疫疾病(比如关节炎)；其它由炎症表征的疾病；恶性肿瘤，比如白血病(Ieukemias)(例如慢性髓细胞性白血病(chronicmyelogenous leukemia) (CML);对器官(比如肝和肾)的氧化性损伤；心脏疾病；和移植排斥(transplant reject1ns)。
[0011]Borsello 等人(Nat Med, 2003, (9), p.1180-1186)发表了:c_Jun-N-末端激酶的肽抑制剂保护免受兴奋毒性和脑缺血(cerebral ischemia)。
[0012]Assi等人已经发表:另一种特异JNK-抑制剂，SP600125，在急性小鼠结肠炎(acute murine colitis)中祀向肿瘤坏死因子_α产生和上皮细胞凋亡。作者得出结论:抑制JNK在人炎性肠病(human inflammatory bowel disease)治疗中是有价值的(Immunology ;2006，118(1):112-121)。
[0013]在Kennedy 等人(Cell Cycle, 2003, 2 (3), p.199-201)中，详细讨论了 JNK 信号转导在肿瘤发生中的作用。
[0014]Lee Yong Hee 等人(J B1l Chem2003, 278 (5), P.2896-2902)显示 c-Jun N-末端激酶(JNK)介导胰岛素信号转导级联的反馈抑制并且提议抑制JNK信号转导是在糖尿病患者中减少胰岛素抗性的良好治疗方法。
[0015]Milano 等人(Am J Phys1l Heart Circ Phys1l 2007 ；192(4):H1828_H1835)发现:c-Jun NH2-末端激酶的肽抑制剂体内减少心肌缺血-再灌注损伤(myocardialischemia-reperfus1n injury)和梗死面积。所述研究的作者使用肽抑制剂，D-JNK1-1,包含胰岛-脑-1/JNK-相互作用蛋白-1的最小JNK-结合结构域的20个氨基酸的序列的两结构域肽，所述两结构域肽连接于人免疫缺陷病毒TAT蛋白的介导细胞内迁移的10个氨基酸的TAT序列。作者得出结论:由于所述抑制剂的存在导致的JNK活性和磷酸化的降低在保护缺血(ischemia)和凋亡阶段的大鼠中的心脏功能方面是重要的。
[0016]另外的组发表了 JNKs的小肽抑制剂通过抑制JNK-信号转导通路保护免受MPTP-诱导的黑质多巴胺能损伤(nigral dopaminergic injury) (Pan 等人，Laboratoryinvestigat1n, 2010,90,156-167)。作者得出结论:融合于TAT肽的包含小鼠JIP-1的残基153-163的肽提供通过抑制JNK-信号转导通路针对MPTP损伤的神经保护作用并且提供对帕金森病(Parkinson' s disease)的治疗方法。
[0017]对于听力损伤，Pirvola等人(The Journal of Neuroscience, 2000, 20 (I)；43-50)描述了通过CEP-1347/KT7515(c-Jun-N-末端激酶活化的抑制剂)营救听力，听毛细胞和神经元。作者大体建议在JNK信号转导级联中的治疗干预可以提供机会以治疗内耳损伤。还例如在WO 03/103698中公开了通过施用JNK-抑制性肽的方法治疗听力丧失(hearing loss)。
[0018]尤其对于视网膜疾病和老年性黄斑变性，Roduit等人(凋亡，2008，13 (3)，P.343-353)同样已经建议使用JNK-抑制作为治疗方法。依赖于JNK-抑制的类似考虑也例如在WO 2010/113753中被公开，用于治疗老年性黄斑变性(age-related maculardegenerat1n),糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema),糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy),中心渗出性脉络膜视网膜病变(central exudative chor1retinopathy),血管样条纹症(ang1id streaks),视网膜色素上皮脱离(retinal pigmentepithelium detachment),多灶性脉络膜炎(multifocal choroiditis),新生血管性黄斑病变(neovascular maculopathy),早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity),色素性视网膜炎(retinitis pigmentosa),莱伯病(Leber ' s disease),视网膜动脉闭塞(retinal artery occlus1n),视网膜静脉闭塞(retinal vein occlus1n),中心衆液性脉络膜视网膜病变(central serous chor1 retinopathy),视网膜巨动脉瘤(retinal macroaneurysm),视网膜脱离(retinal detachment),增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreo retinopathy)，施塔加特病(Stargardt ' s disease),脉络膜硬化(choroidal sclerosis),无脉络膜(chor1deremia),卵黄状黄斑营养不良(vitelliform macular dystrophy)，小口病(Oguchi ' s disease)，白点状目艮底(fundusalbipunctatus),白点状视网膜炎(retinitis punctata albescens),和脉络膜视网膜环状萎缩(gyrate atrophy of choroid and retina) ?
[0019]Zoukhri 等人(Journal of Neurochemistry, 2006,96,126-135)鉴定了:c_JunNH2-末端激酶介导白细胞介素-1 β -诱导的泪腺分泌抑制。它们得出结论:JNK在IL-1 β -介导的泪腺分泌抑制和随后的干眼中发挥关键作用。
[0020]对于葡萄膜炎(uveitis),Touchard 等人(Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010,51(9) ；4683-4693)已经建议使用D-JNKI I作为有效的治疗。
[0021]对于IBD(炎性肠病(inflammatory bowel disease)), Roy 等人(World JGastroenterol 2008，14 (2)，200-202)已经强调JNK信号传导通路在其中的作用并且已经提议使用肽JNK抑制剂用于治疗所述疾病状态。
[0022]Beckham 等人(J Virol.2007 Jul ；81(13):6984-6992)显示:JNK 抑制剂D-JNK1-1在保护小鼠免受病毒脑炎(viral encephalitis)方面有效，并且因此建议JNK抑制作为对于病毒脑炎(viral encephalitis)有希望的和新的治疗策略。
[0023]Palin 等人(Psychopharmacology (Berl).2008 May ； 197 (4):629-635)使用同样的JNK抑制剂，D-JNK1-1，并且发现用D-JNK1-1 (10ng/mouse)，而不是D-TAT预治疗，显著抑制由核心TNF α诱导的疾病的所有三个标记体并且建议JNK抑制作为用于治疗在细胞因子-诱导的疾病行为的背景下发生的重性抑郁症(major depressive disorder)。
[0024]在WO 2010/151638中，提议通过JNK抑制的方式治疗神经变性疾病脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy)。
[0025]以上段落已经仅基于一些选择的出版物强调JNK抑制剂在治疗各种疾病中的有用性。因此，在本领域中存在对于用于治疗人(和动物)疾病的JNK抑制剂持续的需求。
[0026]因此，通过本发明要解决的问题是提供进一步的JNK(肽)抑制剂。
[0027]由发明人通过列于下文和附加的权利要求的主题解决本发明的目的。
[0028] 附图简述
[0029]以下将给出附图简述。附图意在更详细说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的主题。
[0030]图1:通过体外 AlphaScreen 测定(Amplified Luminescence ProximityHomogeneous-Screen Assay)研究的,根据本发明的一些JNK抑制剂的抑制效果的描述。
[0031]图1A:通过 SEQ ID NOs:193，2，3，5，6，和 7 抑制 JNKl。
[0032]图1B:通过 SEQ ID NOs:193，2，3，5，6，和 7 抑制 JNK2。
[0033]图1C:通过 SEQ ID NOs:193，2，3，5，6，和 7 抑制 JNK3。
[0034]图2:说明根据本发明的一些JNK抑制剂(SEQ ID NOs: 193，2，3，5，6，和7)抑制效果的表。给出的是在nM范围内的IC50值，各自的平均值标准误差和进行的实验数量(η)。
[0035]图3:根据本发明的一些JNK抑制剂的抑制效果的说明，所述抑制剂是JNK抑制性(多)肽序列和转运序列的融合蛋白。通过体外AlphaScreen测定(Amplified LuminescenceProximity Homogeneous-Screen Assay)的方法确定抑制效果。
[0036]图 3A:通过 SEQ ID NOs: 194，195，172，200，46，173，174，175，176，177，178，179，180，181 和 197 抑制 JNKl。
[0037]图 3B:通过 SEQ ID NOs: 194，195，172，200，46，173，174，175，176，177，178，179，180，181 和 197 抑制 JNK2。
[0038]图 3C:通过 SEQ ID NOs: 194，195，172，200，46，173，174，175，176，177，178，179，180，181 和 197 抑制 JNK3。
[0039]图 3D:通过 SEQ ID NOs: 194，195，172，200，46，182，183，184，185，186，187，188，189，190 和 197 抑制 JNKl。
[0040]图 3E:通过 SEQ ID NOs: 194，195，172，200，46，182，183，184，185，186，187，188，189，190 和 197 抑制 JNK2。
[0041]图 3F:通过 SEQ ID NOs: 194，195，172，200，46，182，183，184，185，186，187，188，189，190 和 197 抑制 JNK3。
[0042]图4:说明根据本发明的一些JNK抑制剂的抑制效果的表，所述抑制剂是JNK抑制性(多)肽序列和转运序列的融合蛋白。给出的是在nM范围内的IC50值，各自的平均值标准误差(SEM)和进行的实验数量(η)。
[0043]图5:SEQ ID NOs:172，196和197的JNK抑制剂在50%人血清中的稳定性。SEQID NO:196的JNK抑制剂在6小时内完全降解为氨基酸残基(A)。SEQ ID NO:172的JNK抑制剂仅14天后完全降解(B)。SEQ ID NO:197的JNK抑制剂稳定至少高达30天(B)。
[0044]图6:显示使用具有如在SEQ ID NO:30中指示的D-氨基酸/L-氨基酸样式的源自TAT的转运构建体的内化实验。分析的转运序列与SEQ ID NOs:52-94加上SEQ ID NOs:45，47，46，43和99 (图6a)和SEQ ID NOs: 100-147 (图6b)相应。如可以看到的，具有共有序列rXXXrXXXr (SEQ ID NO:31)的所有转运蛋白比L-TAT转运蛋白(SEQ ID NO:43)显示更高的内化能力。在96孔板中将Hela细胞与1mM的各个转运蛋白孵育24小时。随后用酸性缓冲液(0.2M甘氨酸，0.15M NaCl，pH3.0)洗涤两次和用PBS洗涤两次。通过加入RIPA裂解缓冲液破坏细胞。随后通过读每个提取物的荧光强度值(Fus1n Alpha platereader ；PerkinElmer)然后减去背景确定内化的肽的相对量。
[0045]图7具有SEQ ID NO: 172序列的JNK抑制剂阻断THPl-PMA-分化的巨噬细胞中LPS-诱导的细胞因子和趋化因子的释放。图7A:TNF释放(THPlpma 6h 3ng/ml LPS);图7B:TNFa 释放(THPlpma 6h 10ng/ml LPS);图7(::11^ 6 释放(THPlpma 6h lOng/ml LPS)；图 7D:MCP1 释放(THPlpma 6h 3ng/ml LPS)。
[0046]图 8SEQ ID NO:172 的 JNK 抑制剂以比 D-TAT-1Bl (SEQ ID NO: 197)，dTAT (SEQ IDNO:45)和SP600125更高的效力阻断THPl分化的巨噬细胞中LPS-诱导的IL6释放。加入LPS 6h(10ng/ml)。
[0047]图 9SEQ ID NO:172 的 JNK 抑制剂以比 D-TAT-1Bl (SEQ ID NO: 197)，dTAT (SEQ IDNO:45)和SP600125更高的效力阻断THPl分化的巨噬细胞中LPS-诱导的TNF α释放。加入 LPS 6h(10ng/ml)。
[0048]图10 SEQ ID NO:172 的 JNK 抑制剂以比 D-TAT-1Bl (SEQ ID NO:197)和L-TAT-1Bl (SEQ ID NO:196)更高的效力阻断PMA分化的巨噬细胞中LPS-诱导的IL-6释放。加入LPS6h。
[0049]图 11 SEQ ID NO:172 的 JNK 抑制剂以 t匕 D-TAT-1Bl (SEQ ID NO:197)和L-TAT-1Bl (SEQ ID NO:196)更高的效力阻断PMA分化的巨噬细胞中LPS-诱导的TNF α释放。
[0050]图12 SEQ ID NO:172的JNK抑制剂在3ng/ml阻断原代大鼠全血细胞中LPS-诱导的TNFa 释放。给出的是对于对照，I μΜ SEQ ID NO:172,3μΜ SEQ ID NO:172 JPlOyMSEQ ID NO:172在不同水平的LPS(ng/ml)的结果。
[0051]图13 SEQ ID NO:172的JNK抑制剂阻断由原代人T细胞应答PMA/离子霉素的IL2分泌。
[0052]图14 SEQ ID NO:172的JNK抑制剂阻断由原代人T细胞应答⑶3/⑶28刺激的IL2分泌。使用的JNK抑制剂由其SEQ ID NO:172和197指示。
[0053]图15通过SEQ ID NO:172的JNK抑制剂的原代大鼠淋巴结纯化的T细胞中⑶3/CD28-诱导的IL-2释放的剂量依赖的抑制。牺牲对照大鼠并收获淋巴结。进一步纯化T细胞(使用磁性负筛选)并以200.000细胞/孔置于96孔板中。用抗大鼠CD3和抗大鼠⑶28抗体(2 μ g/mL)处理细胞。在⑶3/⑶28处理之前Ih向培养物加入SEQ ID NO:172的JNK抑制剂并且评估处理后24h上清中IL-2的释放。
[0054]图16原代大鼠淋巴结纯化T细胞中⑶3/⑶28-诱导的IL_2释放的剂量依赖的抑制:一些 JNK 抑制剂，即 SEQ ID NOs:172，197 和 SP600125 的比较。
[0055]图17用PMA+离子霉素刺激的大鼠全血中IL_2释放的剂量依赖的抑制。在用PMA+离子霉素刺激前Ih以三个不同浓度，即1，3和10 μ M加入SEQ ID NO: 172的JNK抑制剂。加入三个剂量的活化剂(25/500ng/mL，50/750ng/mL和50/1000ng/mL)4h。评估上清中IL-2的释放。10 μ M的SEQ ID NO:172的JNK抑制剂确实在三个测试的活化剂浓度下有效减少PMA-离子霉素-诱导的IL-2释放。
[0056]图18人全血中JNK抑制和IL-6释放。用LPS (0.02ng/mL)全血刺激4小时之前lh，以三个不同浓度， 即1，3和10 μ M加入SEQ ID NO: 172的JNK抑制剂。SEQ ID NO:172的JNK抑制剂的确以剂量依赖的方式降低LPS-诱导的IL-6释放。
[0057]图19人全血中JNK抑制和IL-2释放。在用PMA+离子霉素(25/700ng/mL，50/800ng/ml和50/1000ng/mL)全血刺激4小时之前Ih,以三个不同浓度，即1，3和10 μ M加入SEQ ID NO:172的JNK抑制剂。SEQ ID NO: 172的JNK抑制剂的确以剂量依赖的方式降低PMA+离子霉素-诱导的IL-2释放。
[0058]图20人全血中JNK抑制和IFN-Y释放。在用PMA+离子霉素(25/700ng/mL，50/800ng/ml和50/1000ng/mL)全血刺激4小时之前lh，以三个不同浓度，即1，3和10 μ M加入SEQ ID NO:172的JNK抑制剂。SEQ ID NO:172的JN抑制剂的确以剂量依赖的方式降低PMA+离子霉素-诱导的IFN- Y释放。
[0059]图21人全血中JNK抑制和TNF-α释放。在用PMA+离子霉素(25/700ng/mL，50/800ng/ml和50/1000ng/mL)全血刺激4小时之前lh，以三个不同浓度，即1，3和10 μ M加入SEQ ID NO:172的JNK抑制剂。SEQ ID NO: 172的JNK抑制剂的确以剂量依赖的方式降低PMA+离子霉素-诱导的TNF- α释放。
[0060]图22人全血中JNK抑制和TNF- α释放。在用PHA-L (5 μ g/mL)全血刺激3天之前lh，以三个不同浓度，SP 1，3和10 μ M加入SEQ ID NO: 172的JNK抑制剂。SEQ ID NO:172的JNK抑制剂的确以剂量依赖的方式降低PHA-L-诱导的TNF- α释放。
[0061]图23人全血中JNK抑制和IL-2释放。在用PHA_L(5 μ g/mL)全血刺激3天之前lh，以三个不同浓度，即1，3和10 μ M加入SEQ ID NO:172的JNK抑制剂。SEQ ID NO:172的JNK抑制剂的确以剂量依赖的方式降低PHA-L-诱导的IL-2释放。
[0062]图24人全血中JNK抑制和TNF- α释放。在用⑶3+/-⑶28抗体(2 μ g/mL)全血刺激3天之前lh，以三个不同浓度，即1，3和10 μ M加入SEQ ID NO: 172的JNK抑制剂。SEQID NO:172的JNK抑制剂的确以剂量依赖的方式降低⑶3/⑶28-诱导的TNF- α释放。
[0063]图25CFA(完全弗氏佐剂)诱导的足肿胀之后，SEQ ID NO: 197 (10 μ g/kg)和SEQID NO:172 (10 μ g/kg)的JNK抑制剂的体内抗炎症性质的照片说明。在左后爪诱导足肿胀，右后爪未处理。
[0064]图26在CFA (完全弗氏佐剂)诱导的足肿胀之后，SEQ ID NO: 197 (10 μ g/kg, η =4)和SEQ ID NO:172 (10 μ g/kg, η = 3)的JNK抑制剂的体内抗炎症性质的图片描述。指示的是治疗后测量的左后爪周长。
[0065]图27在CFA (完全弗氏佐剂)诱导的足肿胀之后，SEQ ID NO: 197 (10 μ g/kg)和SEQ ID NO:172 (10 μ g/kg)的JNK抑制剂的体内抗炎症性质的图片描述。指示的是CFA诱导的足肿胀之后一小时测量的体内细胞因子释放。
[0066]图28在大白鼠中静脉内施用后，施用不同量的根据SEQ ID NO ; 172的JNK抑制剂的临床评估(内毒素诱导的葡萄膜炎模型)。从左至右:载体，0.015mg/kg(静脉注射)的SEQ ID NO:172 ;0.18mg/kg (静脉注射)的 SEQ ID NO:172 ;1.8mg/kg (静脉注射)的 SEQID NO:172, 2mg/kg (静脉注射)的 SEQ ID NO:197 和 2O μ g地塞米松(dexamethasone)(通过结膜下注射于眼施用)。指示的是临床得分(平均值和SEM)。
[0067]图29在14天的大鼠慢性建立的II型胶原性关节炎(chronic establised type
IIcollagen arthritis) (RTTC/S0L-1)中每日静脉内施用后 SEQ ID NO: 172 的 JNK抑制剂的响应效果。显示的是从第O天到第14天的体重改变。从左至右:正常轨迹+载体(NaCl)，疾病对照+载体(NaCl)，5mg/kg (静脉注射)的SEQ ID NO:172 ; lmg/kg (静脉注射)的SEQID NO:172 ；0.lmg/kg(静脉注射)的 SEQ ID NO:172,0.01mg/kg(静脉注射)的 SEQ IDNO:172,0.05mg/kg (静脉注射)的地塞米松(dexamethasone)。指示的是临床得分(平均值和SEM)。η = 4/正常组，η = 8/治疗组；*ρ ( 0.05对于疾病对照+载体(NaCl)的单向ANOVA
[0068]图30在14天的大鼠慢性建立的II型胶原性关节炎(RTTC/S0L-1)中，每日静脉内施用后SEQ ID NO:172的JNK抑制剂的响应效果。显示的是随时间的踝直径。η = 4/正常组，η = 8/治疗组；*ρ ( 0.05对于疾病对照+载体(NaCl)的双向RMAN0VA。
[0069]图31在14天的大鼠慢性建立的II型胶原性关节炎(RTTC/S0L-1)中每日静脉内施用后SEQ ID NO:172的JNK抑制剂的响应效果。说明的是关于炎症，血管翳，软骨损伤和骨吸收的踝组织病理学得分。治疗组中η = 8.*p≤0.05对于疾病对照+载体(NaCl)的曼-惠特尼 U 检验(Mann-Whitney U test)。
[0070]图32在14天的大鼠慢性建立的II型胶原性关节炎(RTTC/S0L-1)中每日静脉内施用后SEQ ID NO:172的JNK抑制剂的响应效果。说明的是关于炎症，血管翳，软骨损伤和骨吸收的膝盖组织病理学得分。在治疗组中η = 8。*ρ<0.05对于疾病对照+载体(NaCl)的曼-惠特尼U检验。
[0071]图33EIU诱导和在EIU诱导前的不同时间施用根据SEQ ID NO: 172 (lmg/kg静脉注射)的JNK抑制剂之后24小时通过狭缝灯的临床评分。从左至右:载体(O小时)；EIU诱导前 4 周 SEQ ID NO: 172 ；EIU 诱导前 2 周 SEQ ID NO: 172 ；EIU 诱导前 I 周 SEQ ID NO:172 ;EIU 诱导前 48 小时 SEQ ID NO: 172 ;EIU 诱导前 24 小时 SEQ ID NO: 172 ;EIU 诱导前O小时SEQ ID NO:172 ；EIU诱导前O小时地塞米松(dexamethasone) (2mg/kg静脉注射)。平均值土SEM。*p < 0.05相对于载体，**p < 0.01相对于载体。
[0072]图34EIU诱导和在EIU诱导前的不同时间施用根据SEQ ID NO: 172 (lmg/kg静脉注射)JNK抑制剂之后24小时定量的每个切片的PMN细胞数量。从左至右:载体(O小时)；EIU 诱导前 4 周 SEQ ID NO: 172 ;EIU 诱导前 2 周 SEQ ID NO:172 ;EIU 诱导前 I 周 SEQ IDNO:172 ;EIU 诱导前 48 小时 SEQ ID NO: 172 ;EIU 诱导前 24 小时 SEQ ID N0:172;EIU 诱导前O小时SEQ ID NO:172 ；EIU诱导前O小时地塞米松(dexamethasone) (2mg/kg静脉注射)。平均值土SEM。*p < 0.05相对于载体，**p < 0.01相对于载体。
[0073]图35显示对于具有东莨菪碱诱导的干眼综合征(dry eye syndrome)的动物的计算的TBUT AUC平均值。显示的是对于用载体，3个不同浓度的序列SEQ ID NO:197的完全-D-逆反JNK-抑制剂(多)肽，3个不同浓度的序列SEQ ID NO:172的JNK-抑制剂(多)肽处理的动物的结果，和对于用环孢菌素处理的动物的结果。
[0074]图36显示对于具有东莨菪碱诱导的干眼的动物(第7-21天)的计算的平均PRTTAUC0显示的是对于用载体，3个不同浓度的序列SEQ ID NO:197的完全-D-逆反JNK-抑制剂(多)肽，3个不同浓度的序列SEQ ID NO:172的JNK-抑制剂(多)肽处理的动物的结果，和对于用环孢菌素处理的动物的结果。
[0075]图37显示对于具有东莨菪碱诱导的干眼综合征(dry eye syndrome)的动物的平均组织学角膜损伤得分(Cornea Les1n Scores)。显示的是对于用载体,3个不同浓度的序列SEQ ID NO:197的完全-D-逆反JNK-抑制剂(多)肽，3个不同浓度的序列SEQ IDNO:172的JNK-抑制剂(多)肽处理的动物的结果，和对于用环孢菌素处理的动物的结果。
[0076]JNK抑制剂
[0077]第一个方面中，本发明涉及JNK抑制剂，其包含根据以下通式的抑制性(多)肽序列:
[0078]X1-X2-X3-R-X4-X5-X6-L-X7-L-X8(SEQ ID NO:1),
[0079]其中Xl是选自氨基酸的氨基酸R，P，Q和r，
[0080]其中X2是选自氨基酸的氨基酸R，P，G和r，
[0081]其中X3是选自氨基酸的氨基酸K，R，k和r，
[0082]其中X4是选自氨基酸的氨基酸P和K，
[0083]其中X5是选自氨基酸的氨基酸T，a, S，q，k或缺失，
[0084]其中X6是选自氨基酸的氨基酸T，D和A，
[0085]其中X7是选自氨基酸的氨基酸N，n，r和K ;和
[0086]其中X8是选自F，f和w的氨基酸，
[0087]条件是:选自由XI，X2，X3，X5，X7和X8组成的组的氨基酸中的至少一个，至少两个，至少三个，至少四个，至少五个或六个是D-氨基酸，优选条件是:选自由X3，X5，X7和X8组成的组的氨基酸中的至少一个，至少两个，至少三个或四个是D-氨基酸，
[0088]所述JNK抑制剂应用于通过治疗处理人或动物体的方法中。
[0089] 根据本发明的JNK抑制剂的抑制性(多)肽序列包含L-氨基酸并且在大多数实施方案中包含D-氨基酸。除非另有具体说明，在本文中L-氨基酸残基以大写字母表示，而D氨基酸残基以小写字母表示。甘氨酸可以以大写或小写字母表示(因为不存在D-或L-甘氨酸)。在本文中公开的氨基酸序列总是从N-至C-末端(左至右)给出，除非另有具体说明。给定的氨基酸序列可以是在C-和/或N-末端修饰或未修饰的，例如在C-末端乙酰化和/或在N-末端用半胱胺酰胺化或修饰。为了清楚，此种在本文中公开的氨基酸序列的C-和/或N-末端可能的但完全任选的修饰为了清楚未具体指出。
[0090]本发明的JNK抑制剂是c-Jun N-末端激酶(JNK)的(多)肽抑制剂。所述抑制剂抑制c-Jun N-末端激酶(JNK)的激酶活性，即阻止或减少JNK底物(比如c_Jun，ATF2和/或Elk-1)的磷酸化程度。本领域技术人员将理解，如在本文中使用的术语“抑制剂”，不包含不可逆破坏c-Jun N-末端激酶(JNK)分子和/或激酶活性的化合物。此外，如在本文中使用的术语“抑制JNK活性”，指抑制c-Jun N-末端激酶(JNK)的激酶活性。
[0091]此外，如在本文中使用的，JNK抑制剂包含氨基酸聚合物的至少一个功能单元，SP(多)肽序列。此外，该至少一个氨基酸的功能聚合物提供对JNK活性的抑制。所述抑制性(多)肽序列的氨基酸单体通常通过肽键彼此连接，但所述肽键或侧链残基的(化学)修饰可以是可容许的，只要抑制活性(JNK活性的抑制)不完全失去，即产生的化学实体仍然可算作如在本文中功能限定的JNK抑制剂。术语“(多)肽”不应该理解为限制(多)肽单元的长度。优选地， 本发明的JNK抑制剂的抑制性(多)肽序列少于500，490，480，470，460，450，440，430，420，410，400，390，380，370，360，350，340，330，320，310，300，290，280，270，260，250，240，230，220，210，200，190，180，170，160，150，140，130，120，110，100，95，90，85，80，75，70，65，60，55，50，49，48，47，46，45，44，43，42，41，40，39，38，37，36，35，34，33，32，31，30，29，28，27，26，25，24，23，22，21，20，19，18，17，16，15，14，13，或少于 12 个氨基酸长度。优选地，所述抑制性(多)肽序列不具有少于10个氨基酸残基，更优选不少于11氨基酸残基。
[0092]此外，本发明的“ JNK抑制剂”抑制JNK活性，例如关于抑制人JNK介导的c-Jun底物(SEQ ID NO:198)的磷酸化，呈现IC 50值为:
[0093]a)关于人JNKl的抑制，少于3000nM，更优选少于2000nM，甚至更优选少于100nM,甚至更优选少于500nM，甚至更优选少于250nM，甚至更优选少于200nM，甚至更优选少于150nM，最优选少于ΙΟΟηΜ，
[0094]b)关于人JNK2的抑制，少于3000nM，更优选少于2000nM，甚至更优选少于100nM,甚至更优选少于500nM，甚至更优选少于250nM，甚至更优选少于200nM，甚至更优选少于150nM，最优选少于ΙΟΟηΜ，和/或
[0095]c)关于人JNK3的抑制，少于3000nM，更优选少于2000nM，甚至更优选少于100nM,甚至更优选少于500nM，甚至更优选少于250nM，甚至更优选少于200nM，甚至更优选少于150nM，最优选少于ΙΟΟηΜ。
[0096]对于一些应用，优选所述抑制剂抑制根据上文定义的人JNK2和/或人JNK3，但不抑制根据上文定义的JNKl。
[0097]可以由本领域技术人员容易评估JNK活性是否被抑制或未被抑制。本领域中已知一些方法。一个实例是放射性激酶测定或非放射性激酶测定(例如Alpha screen测试；参见例如 Guenat 等人 J B1mol Screen, 2006 ; 11:第 1015-1026 页)。
[0098]因此根据本发明的JNK抑制剂可以例如包含根据SEQ ID NOs:2至27中的任一个的抑制性(多)肽序列(参见表1)。
[0099]
【权利要求】
1.JNK抑制剂，所述JNK抑制剂选自由以下组成的组: a)JNK抑制剂，其包含根据以下通式的抑制性(多)肽序列: X1-X2-X3-R-X4-X5-X6-L-X7-L-X8(SEQ ID NO:1), 其中Xl是选自氨基酸R，P，Q和r的氨基酸， 其中X2是选自氨基酸R，P，G和r的氨基酸， 其中X3是选自氨基酸K，R，k和r的氨基酸， 其中X4是选自氨基酸P和K的氨基酸， 其中X5是选自氨基酸T，a, s，q，k的氨基酸或缺失， 其中X6是选自氨基酸T，D和A的氨基酸， 其中X7是选自氨基酸N，n，r和K的氨基酸；和 其中X8是选自F，f和w的氨基酸，和 其中以大写字母给出的氨基酸残基指示L-氨基酸，而以小写字母给出的氨基酸残基指示D氨基酸残基， 条件是:选自由XI，X2，X3，X5，X7和X8组成的组的氨基酸中的至少一个是D-氨基酸，和 b)JNK抑制剂，其包含与如a)中限定的SEQ ID NO:1共享至少80%的序列同一性的抑制性(多)肽序列， 条件是:关于SEQ ID NO:1，与SEQ ID NO:1共享序列同一性的所述抑制性(多)肽序列维持SEQ ID NO:1的位置4处的L-精氨酸(R)残基和SEQ ID NO:1位置8和10处的两个L-亮氨酸(L)残基，并且与SEQ ID NO:1共享至少80%序列同一性的所述序列中剩余的氨基酸中的至少一个是D-氨基酸， 所述JNK抑制剂应用于通过治疗处理人或动物体的方法中。
2.根据权利要求1所述应用的JNK抑制剂，其中选自由X3，X5，X7和X8组成的组的氨基酸中的至少一种是D-氨基酸。
3.根据权利要求1或2所述应用的JNK抑制剂，其中所述JNK抑制剂包含与选自SEQID NOs:2-27中任一个的序列共享至少80%序列同一性的抑制性(多)肽序列。
4.根据在前权利要求任一项所述应用的JNK抑制剂，其中所述抑制性(多)肽序列选自 SEQ ID NOs:2-27 中任一个。
5.根据在前权利要求任一项所述应用的JNK抑制剂，其中所述JNK抑制剂包含SEQIDNO:8或与SEQ ID NO:8共享至少80%序列同一性的抑制性(多)肽序列。
6.根据在前权利要求任一项所述应用的JNK抑制剂，其中所述JNK抑制剂包含转运序列。
7.根据权利要求6所述应用的JNK抑制剂，其中所述抑制性(多)肽序列和转运序列重叠。
8.根据权利要求6或7所述应用的JNK抑制剂，其中所述转运序列包含根据SEQIDNOs:28-30中任一个的交替的D-和L-氨基酸的序列。
9.根据权利要求6-8任一项所述应用的JNK抑制剂，其中所述转运序列选自SEQIDNOs =31-170中的任一个。
10.根据权利要求6-9任一项所述应用的JNK抑制剂，其中所述转运序列选自SEQIDNOs:31-34,46，47 和 52-151 中的任一个。
11.根据权利要求6-10任一项所述应用的JNK抑制剂，其中所述转运序列直接置于所述抑制性(多)肽序列的N-末端或直接置于所述抑制性(多)肽序列的C-末端。
12.根据权利要求6-11任一项所述应用的JNK抑制剂，其中所述JNK抑制剂包含 a)根据SEQID NOs =171-190中任一个的序列，或 b)与SEQID NOs:171-190中的至少一个共享至少50%序列同一性的序列，条件是:与SEQ ID NOs:171-190中任一个共享序列同一性的所述序列: i)维持其与SEQID NO:1相应的序列区段中的位置4上的L-精氨酸(R)残基， ii)维持其与SEQID NO:1相应的序列区段中的两个L-亮氨酸(L)，和 iii)在其与SEQID NO:1相应的序列区段中的位置XI，X2，X3，X5，X7或X8处呈现至少一个D-氨基酸。
13.根据权利要求6-12任一项所述应用的JNK抑制剂，其中所述JNK抑制剂包含
a)SEQ ID NO:172 的序列或 b)与SEQID NO:172共享50%序列同一性的序列，条件是:与SEQ ID NO:172共享50 %序列同一性的所述序列 i)维持其与SEQID NO:1相应的序列区段中位置4上的L-精氨酸(R)残基， ii)维持其与SEQID NO:1相应的序列区段中的两个L-亮氨酸(L)，和 iii)在其与SEQID NO:1相应的序列区段中的位置XI，X2，X3，X5，X7或X8处呈现至少一个D-氨基酸。
14.JNK抑制剂，所述JNK抑制剂包含:
a)包含选自由RPTTLNLF (SEQ ID NO: 191), KRPTTLNLF (SEQ ID NO:192) ,RRPTTLNIi^P/或RPKRPTTLNLF(SEQ ID NO:193)组成的序列组的序列的抑制性(多)肽，和 b)选自SEQID NOs:31-34和46-151的转运序列， 所述JNK抑制剂应用于通过治疗处理人或动物体的方法中。
15.JNK抑制剂，所述JNK抑制剂包含SEQ ID NO:194或195的序列，所述JNK抑制剂应用于通过治疗处理人或动物体的方法中。
16.根据权利要求1至61任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于通过治疗处理人体。
17.根据权利要求1至61任一项应用的JNK抑制剂，其中静脉内，肌肉内，皮下，皮内，经皮，肠内，口服，直肠，表面，经鼻，局部，鼻内，表皮，通过贴片递送，通过滴注，玻璃体内，结膜下和/或鼓室内施用所述JNK抑制剂。
18.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病和/或病症:炎性疾病，眼病，骨疾病，神经疾病，神经元疾病，神经变性疾病，皮肤疾病，免疫和/或自身免疫疾病，眼病，口疾病，代谢疾病，心血管疾病，增生性疾病，耳疾病，肠疾病，和/或呼吸系统疾病。
19.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病和/或病症:炎性疾病，急性炎症，慢性炎症，眼的炎症，口中的炎症，呼吸系统炎症，肺的炎症，皮肤炎症，心血管系统内炎症，脑的炎症，耳中的炎症，粘膜炎，口腔炎，种植体周围炎，视网膜炎，脉络膜炎，干燥性角结膜炎，炎症性肠疾病(IBD)，葡萄膜炎，前葡萄膜炎，中葡萄膜炎，后葡萄膜炎，牙周炎，COPD，哮喘，牙髓炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，克罗恩病，银屑病关节炎，脉管炎，间质性膀胱炎；感染或受伤位点的急性炎症，脑膜炎，脑炎，肺炎，咽炎，扁桃体炎，耳炎，中耳炎，脉管炎，滑膜炎，肠炎，克罗恩病，溃疡性结肠炎和移植排斥。
20.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病和/或病症:耳疾病，内耳疾病，听力丧失，急性听力丧失，损伤的毛细胞静纤毛，毛细胞凋亡，噪音损伤，耳炎和中耳炎。
21.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病和/或病症:代谢病症，糖尿病，I型糖尿病，2型糖尿病，法布里病，戈谢病，体温过低，体温过高，缺氧，类脂组织细胞增多症，脂质沉积，异染性脑白质营养不良，黏多糖贮积症，尼曼皮克病，肥胖，和渥尔曼病。
22.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病和/或病症:亚历山大病，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，卒中，共济失调毛细血管扩张症，切断或其它中断的轴突，轴突切开术，脑损伤，CMT(进行性神经性腓骨肌萎缩症)，皮质基底节变性，痴呆，神经系统疾病或病症，张力障碍，癫痫，法伯病，弗里德赖希共济失调(SCA)，神经节苷脂贮积病，吉兰-巴雷综合征，遗传性痉孪性截瘫，先天性巨结肠，人免疫缺陷病毒痴呆，亨廷顿病，脑梗死，缺血性卒中，克拉伯病，伦-格综合征，无脑回，多发性硬化，骨髓增生异常综合征，脊髓病，AIDS-相关神经变性疾病，2型神经纤维瘤病(NF-2), neurolatyerism,神经元凋亡,神经元死亡,神经病性疼痛,神经病,化疗诱导的神经病，糖尿病诱导的神经病，NMDA-诱导的神经毒性，疼痛，帕金森病，帕金森综合征，皮克病，多神经病，进行性核上性麻痹，桑德霍夫病，脊柱裂，卒中，泰-萨克斯病，TBI (弥散性轴索损伤)，例如由炎性疼痛诱导的暗神经元的治疗，韦斯特综合征和脊髓性肌萎缩。
23.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病和/或病症=CNS的自身免疫疾病，自身炎性疾病，乳糜泻；舍格伦综合征和系统性红斑狼疮。
24.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病和/或病症:关节炎，椎间盘突出，进行性骨化性纤维发育不良(FOP)，骨关节炎，骨硬化病，骨质疏松症，糖尿病诱导的骨质疏松症，佩吉特病和类风湿性关节炎。
25.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病和/或病症:银屑病和红斑狼疮。
26.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病和/或病症:老年性黄斑变性(AMD);血管样条纹症；前部缺血性视神经病变；前葡萄膜炎；白内障，特别是老年性白内障；中心渗出性脉络膜视网膜病变；中心浆液性脉络膜视网膜病变；睑板腺囊肿；无脉络膜；脉络膜炎；脉络膜硬化；结膜炎；睫状体炎；糖尿病性视网膜病变；干眼综合征；眼内炎；巩膜外层炎；眼感染；白点状眼底；脉络膜和视网膜环状萎缩；麦粒肿；眼睑的炎性疾病；脉络膜的炎性疾病；睫状体的炎性疾病；结膜的炎性疾病；角膜的炎性疾病；虹膜的炎性疾病；泪腺的炎性疾病；颧骨的炎性疾病；巩膜的炎性疾病；玻璃体的炎性疾病；葡萄膜的炎性疾病；视网膜的炎性疾病；中葡萄膜炎；虹膜炎；角膜炎；莱伯病；多灶性脉络膜炎；眼肌的肌炎；新生血管性黄斑病变(例如由高度近视，斜盘综合征，脉络膜骨瘤等引起)；NMDA诱导的视网膜毒性；非慢性或慢性炎性眼病；小口病；视神经疾病；眼眶蜂窝织炎；全眼球炎；全葡萄膜炎；后囊混浊；后囊膜混浊(PCO)(白内障术后并发症)；后葡萄膜炎；增生性玻璃体视网膜病变；视网膜动脉闭塞；视网膜脱离，视网膜疾病；视网膜损伤；视网膜巨动脉瘤；视网膜色素上皮脱离；视网膜静脉闭塞；视网膜炎；色素性视网膜炎；白点状视网膜炎；视网膜病，尤其是早产儿视网膜病和糖尿病性视网膜病变；巩膜炎；施塔加特病；发炎的眼创伤和/或眼创伤边缘的治疗；眼部手术或外伤后眼内炎症的治疗；葡萄膜炎；和卵黄状黄斑营养不良。
27.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病和/或病症:牙周炎，尤其慢性牙周炎；粘膜炎，口脱皮病，口腔扁平苔藓，寻常天疱疮，种植体周围炎，牙髓炎；口腔炎；和颞下颌关节病症。
28.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病和/或病症:癌症和肿瘤疾病，听神经瘤肺癌；急性淋巴细胞性白血病(LI，L2，L3)；急性淋巴性白血病(ALL);急性骨髓性白血病(AML);腺癌；肛门癌；支气管癌；宫颈癌；宫颈癌；星形细胞瘤；基底细胞癌；具有Bcr-Abl转变的癌；膀胱癌；胚细胞瘤；骨癌；脑转移；脑肿瘤；乳腺癌；伯基特淋巴瘤；类癌；宫颈癌；慢性淋巴细胞白血病(CLL);慢性骨髓性白血病(CML);结肠癌；结肠癌；子宫体癌；颅咽管瘤；CUP综合征；病毒诱导的肿瘤；EBV-诱导的B细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；红白血病(M6);食道癌；胆囊癌；胃肠癌；胃肠道间质肿瘤；胃肠道肿瘤；泌尿生殖器癌；青光眼；成胶质细胞瘤；神经胶质瘤；头/颈肿瘤；乙型肝炎-诱导的肿瘤；肝细胞癌；肝细胞瘤；疱疹病毒-诱导的肿瘤；霍奇金综合征；HTLV-1-诱导的淋巴瘤；HTLV-2-诱导的淋巴瘤；胰岛素瘤；肠癌；卡波西肉瘤；肾癌；肾癌；喉癌；白血病；眼睑肿瘤；肝癌；肝转移；肺癌；淋巴癌；淋巴瘤；恶性黑色素瘤；乳腺癌；套细胞淋巴瘤；成神经管细胞瘤；成巨核细胞白血病(M7);黑色素瘤，尤其恶性黑色素瘤；脑膜瘤；间皮瘤；单核细胞白血病(MS);多发性骨髓瘤；蕈样肉芽肿病；原始粒细胞性白血病(Ml);原始粒细胞性白血病(M2);髓单核细胞白血病(M4);神经鞘瘤；非霍奇金淋巴瘤；非小细胞癌；非小细胞肺癌；食管癌；食管癌；少突神经胶质瘤；卵巢癌；卵巢癌；胰腺癌；胰腺癌；乳头瘤病毒-诱导的癌；阴茎癌；垂体瘤；浆细胞瘤；早幼粒细胞性白血病(M3);前列腺癌；前列腺肿瘤；直肠肿瘤；直肠癌；肾细胞癌；视网膜母细胞瘤；肉瘤；施耐博格病；小细胞肺癌；小肠癌；小肠肿瘤；软组织肿瘤；脊柱瘤；鳞状细胞癌；胃癌；睾丸癌；喉癌；胸腺癌；甲状腺癌；甲状腺癌；舌癌；未分化AML(MO);尿道癌；子宫癌；阴道癌；希佩尔-林道病；外阴癌；肾母细胞瘤；和着色性干皮病。
29.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病和/或病症:高动脉压；动脉硬化；动脉硬化损伤；贝赫切特综合征；血管分叉；心脏肥大；心血管肥厚；心肌病，尤其化疗诱导的心肌病；脑缺血；冠心病；腹主动脉扩张；局灶性脑缺血；全脑缺血；心脏肥大；肾下动脉瘤高血压；缺血；心肌梗死，尤其急性心肌梗死；心肌炎；再灌注；再狭窄；脉管炎；和韦格纳肉芽肿病。
30.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述JNK抑制剂用于冠状动脉旁路移植手术(CABG手术)；经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA);和/或支架治疗的补充。
31.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病和/或病症:急性呼吸窘迫综合征(ARDS);哮喘；涉及呼吸系统的慢性疾病；慢性阻塞性肺病(COPD);囊性纤维化；肺疾病；炎性肺疾病；肺炎；肺纤维化；等。
32.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病和/或病症:结肠炎，非典型性结肠炎，化学性结肠炎；胶原性结肠炎，远端结肠炎，改道性结肠炎；爆发性结肠炎，不确定性结肠炎，传染性结肠炎，缺血性结肠炎，淋巴细胞性结肠炎，显微镜下结肠炎，克罗恩病，胃肠炎，先天性巨结肠，炎性消化性疾病；炎性肠病(IBD)，克罗恩病，非慢性或慢性消化性疾病，非慢性或慢性炎性消化性疾病；局限性肠炎和溃疡性结肠炎。
33.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病和/或病症:细菌传染病，病毒传染病，病毒脑炎；病毒诱导的癌症和肿瘤，人免疫缺陷病毒痴呆，脑膜炎，脑膜脑炎，脑脊髓炎和扁桃体炎。
34.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病和/或病症:阿斯柯格综合征，对乙酰氨基酚肝毒性；奥尔德异常；斑秃；α -1-抗胰蛋白酶缺乏症；过敏反应；凋亡；凋亡性细胞死亡；非典型溶血尿毒综合征；嗜碱细胞减少；嗜碱细胞增多；双相性精神障碍；烧伤；细胞剪切应激；白细胞异常色素减退综合征；化疗药物导致的DNA损伤；胆汁郁积；染色体11，部分单体性Ilq ;染色体22，镶嵌性三体；慢性肉芽肿病；肝炎，比如慢性或爆发性肝炎；临床抑郁症；常见变异型低丙球蛋白血症；先天性C3不足；激活诱导的细胞死亡的CTL保护(AICD);耳聋；抑郁和抑郁症(尤其预防细胞因子-诱导的疾病行为的背景下发生的抑郁症)，德乔治综合征；由有缺陷的凋亡引起的疾病；肝病；脊椎病；子宫疾病；由于暴露于DNA损伤剂和/或电离辐射以及所产生的细胞应激导致的疾病状态和症状；唐氏综合征；迪谢内肌营养不良；外胚层发育不良；子宫内膜异位；嗜酸粒细胞减少；嗜酸粒细胞增多；eX0Cit0Xic细胞死亡；胎儿酒精综合征；纤维化；纤维变性疾病；纤维 组织形成；自由基(导致细胞应激)；移植排斥；移植物抗宿主病；脱发；溶血性尿毒综合征；肝毒性；痛觉过敏，比如糖尿病诱导的痛觉过敏；体温过高；低血糖症；甲状腺机能减退；特发性嗜酸粒细胞增多综合征；IgA肾病；婴儿性连锁的丙种球蛋白血症；炎性疼痛；肾下动脉瘤；胰岛再生；胰岛移植；约伯综合征(高IgE);懒惰白细胞综合征；白细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症；脑白质营养不良；白细胞减少症；淋巴细胞性白细胞增多；淋巴细胞减少；淋巴球增多；重性抑郁；躁狂症；躁郁症；马方综合征；肥大细胞增多症；梅_赫异常；11型膜性增生性肾小球性肾炎；单核细胞减少症；单核细胞增多症；髓过氧化物酶缺乏-良性；肌病；嗜中性白血球减少症；嗜中性白血球增多症；纳泽洛夫综合征；器官移植；氧化应激损伤；佩-休二氏异常；多囊性肾病；透析后综合征；放射综合征；放射治疗；肾病；肾衰竭；从激活诱导的细胞死亡拯救CTL ;严重联合免疫缺陷病；移植排斥；移植；三体性；单相抑郁；UV-诱导的损伤；威-奥综合征和伤口愈合。
35.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗颞下颌关节病症。
36.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗粘膜炎。
37.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗口腔炎。
38.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗种植体周围炎。
39.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗口腔扁平苔藓。
40.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗寻常天疱疮。
41.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗牙周炎。
42.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗慢性牙周炎。
43.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗牙髓炎。
44.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗葡萄膜炎，尤其是前葡萄膜炎，中葡萄膜炎和/或后葡萄膜炎。
45.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗干眼综合征。
46.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述JNK抑制剂在冠状动脉旁路移植手术的情况下施用。
47.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述JNK抑制剂在经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)的情况下施用。
48.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述JNK抑制剂在支架放置的情况下施用。
49.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗急性心肌梗死。
50.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗动脉粥样硬化。
51.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗COPD。
52.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗哮喘。
53.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗类风湿性关节炎。
54.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗骨关节炎。
55.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗克罗恩病。
56.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗炎性肠病(IBD)。
57.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗银屑病。
58.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗糖尿病，尤其是I型糖尿病。
59.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗卒中。
60.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗帕金森病。
61.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗阿尔茨海默病。
62.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗系统性红斑狼疮。
63.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗脉管炎，尤其是韦格纳肉芽肿病。
64.根据权利要求1至17任一项应用的JNK抑制剂，其中所述方法用于治疗急性听力丧失。
65.根据在前权利要求中的任一项应用的JNK抑制剂，其中所述JNK抑制剂由SEQIDNO:172的序列组成。
66.药物组合物，其包含如在权利要求1至15任一项中定义的JNK抑制剂和药学上可接受 的载体。
【文档编号】A61K38/02GK104080469SQ201280063545
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2012年12月21日 优先权日:2011年12月21日
【发明者】让-马克·孔贝特, 卡特琳·德洛什 申请人:埃克西金炎症有限公司