细胞粘附抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供细胞毒性低且具有优异的细胞粘附抑制效果的细胞粘附抑制剂、涂布有该细胞粘附抑制剂的表面被改性的器械和装置、该表面被改性的器械和装置的制造方法、生物体内医疗结构体及其制造方法以及微流路设备及其制造方法。所述细胞粘附抑制剂以具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元的聚合物为有效成分。
【专利说明】细胞粘附抑制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及细胞粘附抑制剂、涂布有该细胞粘附抑制剂的表面被改性的器械和装置、该器械和装置的制造方法、生物体内医疗结构体及其制造方法、微流路设备及其制造方法。
【背景技术】
[0002]巨噬细胞、成纤维细胞这类粘附细胞只有在附着于表面、基材时才能有活性而增殖，因此被称为锚定依赖性细胞。该细胞带来的粘附介由在细胞外基质中发现的玻连蛋白、纤维连接蛋白等蛋白质家族(附着分子、蛋白质)发生。该细胞的粘附在以医疗为首的各领域成为问题。
[0003]例如，添加到培养基中的成纤维细胞介由细胞外基质蛋白质而附着于组织培养板。与此同样地，在泌尿器用导管中，细菌细胞附着于导管壁，在动脉导管中，血小板附着于导管的前端，并且在隐形眼镜中成为细胞介由蛋白质覆盖眼镜表面的状态。特别是在医疗用器械、装置等中发生这样的细胞粘附时，其不仅单纯导致污染，还发生堵塞、分析的精度或灵敏度降低，因此成为重大问题。 [0004]因此，作为用于防止小鼠成纤维细胞对容器的非特异性粘附的技术，提出了用由2-甲基丙烯酰基磷酸胆碱和甲基丙烯酰肼等衍生的聚合物涂覆的技术(专利文献I)。
[0005]另外，作为蛋白质吸附抑制剂，已知有含有2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸甲酯或苯乙烯的共聚物等的蛋白质吸附抑制剂(专利文献2)。
[0006]然而，当生物组织受到损伤时，受损伤的组织之间或受损伤的组织与其它生物组织之间发生粘连，有时引起各种功能障碍，作为形成用于抑制该粘连的粘连抑制膜的材料，例如，已知有由来自人体的天然胶原蛋白膜构成的粘连抑制材料(专利文献3)、由特定的玻尿酸化合物构成的粘连抑制材料(专利文献4)、由聚阴离子性物质和聚阳离子性物质形成的聚离子复合物的干燥膜构成的粘连抑制用材料(专利文献5)。
[0007]另外，出于改善微流路与水的润湿性、防止微量泵中的药液的残留、使定量精度或检测精度稳定的目的，提出了在微流路的金属层表面形成末端基团具有亲水性基团的硫化合物层的技术(专利文献6)。另外，提出了用氟系树脂等对微流路内壁进行表面修饰的技术(专利文献7)，用聚乙二醇、乙烯/乙烯醇共聚物(EVAL)、聚乙烯醇(POVAL)或者具有磷酸胆碱基的聚合物进行表面涂覆处理的技术(专利文献8)。
[0008]现有技术文献
[0009]专利文献
[0010]专利文献1:日本特开2005-080579号公报
[0011]专利文献2:日本特开平07-083923号公报
[0012]专利文献3:日本特开平9-225018号公报
[0013]专利文献4:日本特开2006-296916号公报[0014]专利文献5:日本特开2000-116765号公报
[0015]专利文献6:日本特开2001-252896号公报
[0016]专利文献7:日本特开2005-125280号公报
[0017]专利文献8:日本特开2008-82961号公报
【发明内容】
[0018]本发明涉及细胞毒性低且具有优异的细胞粘附抑制效果的细胞粘附抑制剂、涂布有该细胞粘附抑制剂的表面被改性的器械和装置、该表面被改性的器械和装置的制造方法、生物体内医疗结构体及其制造方法以及微流路设备及其制造方法。
[0019]因此，本发明人等发现具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元的聚合物的细胞毒性低且显示优异的细胞粘附抑制效果，从而完成了本发明。
[0020]即，本发明提供一种细胞粘附抑制剂，以聚合物为有效成分，该聚合物具有在侧链
具有亚磺酰基的重复单元。
[0021]另外，本发明提供一种表面被改性的器械，在表面的至少一部分具有聚合物，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
[0022]此外，本发明提供一种表面被改性的器械的制造方法，其特征在于，包括在器械表面的至少一部分涂覆 聚合物的工序，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
[0023]此外，本发明提供一种表面被改性的装置，在表面的至少一部分具有聚合物，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
[0024]此外，本发明提供一种表面被改性的装置的制造方法，其特征在于，包括在装置表面的至少一部分涂覆聚合物的工序，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
[0025]此外，本发明提供一种生物体内医疗结构体，在表面的至少一部分具有聚合物，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
[0026]此外，本发明提供一种生物体内医疗结构体的制造方法，其特征在于，包括在结构体表面的至少一部分涂覆聚合物的工序，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
[0027]此外，本发明提供一种微流路设备，在微流路内表面的至少一部分具有聚合物，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
[0028]此外，本发明提供一种微流路设备的制造方法，其特征在于，包括在微流路内表面的至少一部分涂覆聚合物的工序，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
[0029]本发明的细胞粘附抑制剂的细胞毒性低且显示优异的细胞粘附抑制效果。因此，根据本发明的制造方法，能够提供使用时不易杀死细胞且细胞不易粘附的表面被改性的器械和装置。
[0030]本发明的生物体内医疗结构体在表面不易附着生物组织且对生物组织的影响小。因此，根据本发明的制造方法，能够制造生物组织不易附着于表面且对生物组织的影响小的生物体内医疗结构体。
[0031]本发明的微流路设备在微流路内表面不易附着生物样品且对生物样品的影响小。因此，根据本发明的制造方法，能够制造在微流路内表面不易附着生物样品且对生物样品的影响小的微流路设备。【专利附图】
【附图说明】
[0032]图1是表示共聚物(N-1-1)~(N-1-5)和(N-2)的细胞粘附抑制效果的图。
[0033]图2是表示共聚物(N-1-1)~(N-1-5)和(N-2)的细胞粘附抑制效果的图。
[0034]图3是表示共聚物(N-1-4)、(N-1-5)和(N-2)的细胞粘附抑制效果的图。
[0035]图4是表示共聚物(N-1-1)~(N-1-5)和(N-2)的细胞粘附抑制效果的图。
[0036]图5是表示共聚物(N-1-1)~(N-1-5)和(N-2)的细胞粘附抑制效果的图。
[0037]图6是表示共聚物(N-1-4)、(N-1-5)和(N-2)的细胞粘附抑制效果的图。
[0038]图7是表示共聚物(N-1-1)~(N-1-5)和(N_2)的低毒性的图。
[0039]图8是表示共聚物(N-1-1)~(N-1-5)和(N_2)的低毒性的图。
[0040]图9是表不共聚物(N_l_4)、(N-1-5)和(N_2)的低毒性的图。
[0041]图10是表示共聚物(N-1-4)、(N-1-5)和(N_2)的低毒性的图。
[0042]图11是表示共聚物(N-1-1)~(N-1-5)的低毒性的图。
【具体实施方式】
[0043]<细胞粘附抑制剂>
[0044] 本发明的细胞粘附抑制剂以具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元(以下，也称为重复单元(A))的聚合物为有效成分。
[0045]接下来，对上述本发明中使用的聚合物进行详细说明。
[0046]作为上述重复单元(A)，优选显示亲水性。在此，本说明书中，亲水性是指具有与水的亲和力强的性质。具体而言仅由I种重复单元构成的均聚物(利用实施例的测定法而得的数均分子量为I万~10万左右的聚合物)在常温(25°C )在10g纯水中溶解Ig以上的情况下其重复单元为亲水性。
[0047]另外，作为上述重复单元(A)，表示亲水疏水的尺度的亲水亲油平衡值(HLB值)优选为10以上。在得到高亲水性的情况下，HLB值更优选为15以上，进一步优选为20~40。
[0048]另外，本说明书中，HLB值是指由化合物的有机性的值与无机性的值的比率算出的值(小田公式)，可以利用 “Formulat1n Design with Organic Concept1n Diagram”[1998年，NIHON EMULS1N C0.LTD]中记载的计算方法进行计算。例如，后述的实施例中记载的N-1-1的共聚物所含的亲水性重复单元的HLB值为(100 X 3+60 X 1+140) / (40 一10X3+20X10) = 24。
[0049]另外，重复单元㈧没有特别限定，优选为非离子性。
[0050]另外，重复单元(A)除具有亚磺酰基之外，还可以具有羟基、羧基、氨基、磺酸基、硫醇基、磷酸基、醛基等亲水性基团。另外，该亲水性基团的位置和个数为任意，但其位置优选为聚合物的侧链。另一方面，作为亚磺酰基以外的亲水性基团的个数，从细胞粘附抑制效果、生物组织附着抑制效果、生物样品附着抑制效果的观点考虑，在I个重复单元中，优选为O~12个，更优选为O~10个，进一步优选为I~10个，更进一步优选为2~5个，特别优选为2或3个。另外，在上述亲水性基团中，从细胞粘附抑制效果、生物组织附着抑制效果、生物样品附着抑制效果的观点考虑，优选羟基。应予说明，在不损害本发明的效果的范围内，聚合物所含的多个亚磺酰基的一部分可以成为磺酰基、硫醚基。
[0051]另外，作为上述重复单元(A)的优选的具体例，可举出在侧链含有至少I个下述式(I)表示的结构的重复单元。作为可形成在侧链中具有式(I)表示的结构的重复单元的聚合物种，可以使用公知的聚合物，其中优选(甲基)丙烯酸酯系聚合物种、(甲基)丙烯酰胺系聚合物种类、苯乙烯系聚合物种等。更具体而言，可举出下述式(2)表示的重复单元。
[0052]
【权利要求】
1.一种细胞粘附抑制剂，以聚合物为有效成分，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
2.根据权利要求1所述的细胞粘附抑制剂，其中，在侧链具有亚磺酰基的重复单元为亲水性。
3.根据权利要求1或2所述的细胞粘附抑制剂，其中，在侧链具有亚磺酰基的重复单元是由下述式(2)表示的重复单元，
4.根据权利要求1~3中任I项所述的细胞粘附抑制剂，其中，聚合物进一步具有疏水性重复单元。
5.根据权利要求4所述的细胞粘附抑制剂，其中，疏水性重复单元是由选自苯乙烯类、(甲基)丙烯酸酯类和(甲基)丙烯酰胺类中的I种以上的单体衍生的重复单元。
6.根据权利要求1~5中任I项所述的细胞粘附抑制剂，其中，在侧链具有亚磺酰基的重复单元为非离子性。
7.根据权利要求1~6中任I项所述的细胞粘附抑制剂，其中，聚合物为水溶性。
8.根据权利要求1~7中任I项所述的细胞粘附抑制剂，其中，聚合物的HLB值为10~22。
9.一种表面被改性的器械，在表面的至少一部分具有聚合物，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
10.一种表面被改性的器械的制造方法，其特征在于，包括在器械表面的至少一部分涂覆聚合物的工序，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
11.一种表面被改性的装置，在表面的至少一部分具有聚合物，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
12.—种表面被改性的装置的制造方法，其特征在于，包括在装置表面的至少一部分涂覆聚合物的工序，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
13.—种生物体内医疗结构体，在表面的至少一部分具有聚合物，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
14.根据权利要求13所述的生物体内医疗结构体，其中，在侧链具有亚磺酰基的重复单元为亲水性。
15.根据权利要求13或14所述的生物体内医疗结构体，其中，在侧链具有亚磺酰基的重复单元为由下述式(2)表示的重复单元，
16.根据权利要求13~15中任I项所述的生物体内医疗结构体，其中，聚合物进一步具有疏水性重复单元。
17.—种生物体内医疗结构体的制造方法，其特征在于，包括在结构体表面的至少一部分涂覆聚合物的工序，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
18.一种微流路设备，在微流路内表面的至少一部分具有聚合物，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
19.根据权利要求18所述的微流路设备，其中，在侧链具有亚磺酰基的重复单元为亲水性。
20.根据权利要求18或19所述的微流路设备，其中，在侧链具有亚磺酰基的重复单元为由下述式(2)表示的重复单元，
21.根据权利要求18~20中任I项所述的微流路设备，其中，聚合物进一步具有疏水性重复单元。
22.一种微流路设备的制造方法，其特征在于，包括在微流路内表面的至少一部分涂覆聚合物的工序，该聚合物具有在侧链具有亚磺酰基的重复单元。
【文档编号】A61L29/00GK104039949SQ201280064778
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年12月26日 优先权日:2011年12月28日
【发明者】林直树, 日向寺慧, 小川俊博, 宫本秀俊, 岩永伸一郎 申请人:Jsr株式会社