环孢菌素a形式2的悬浮液的制作方法
【专利摘要】本文公开了制备环孢菌素A形式2的悬浮液的方法。
【专利说明】环孢菌素A形式2的悬浮液
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求2011年11月15日提交的美国临时专利申请号61/559，866的优先权，所述美国临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
【技术领域】
[0003]本发明涉及纳米技术和药物配制技术的领域。
[0004]发明背景
[0005]环孢素A是一种用于治疗干眼疾病的药物Restasis?中的活性成分。环孢菌素A不太溶于水，因此目前通过将所述药物溶解于油中以形成乳液或通过混合所述药物与高水平的表面活性剂和/或增溶剂以形成水溶液来配制。本发明人已经发现一种环孢菌素A制剂，其使用环孢菌素A的新型晶体多晶型物以产生包含平均尺寸为约I微米或更小(为了正确地阐述所述数字，人发的平均厚度是约100微米)的环孢菌素A颗粒的纳米悬浮液。
[0006]环孢菌素A的纳米悬浮液当局部递送至眼睛时可能具有一种或多种优势，包括以下优势:
[0007].由于可用于溶解的表面积较大，因此与悬浮液相比生物利用率较高；
[0008].由于颗粒较小，因此在眼睛上滞留较长的时间，从而使生物利用率进一步提高；
[0009].异物感或颗粒刺激的可能性较小，因此减少了眼睛的流泪以及制剂从眼睛的排出；
[0010].制剂中表面活性剂或增溶剂的水平较低，从而提高了药物的耐受性和生物利用率。
[0011]附图简述
[0012]图1示出了与在研磨之前的悬浮液相比的使用高压均质器制备的环孢菌素A形式2纳米悬浮液的粒度分布。
[0013]图2比较了使用不同的表面活性剂和稳定剂制备的环孢菌素A形式2纳米悬浮液的粒度分布。
[0014]图3示出了稀释于含有Na CMC的媒介物中的制剂的粒度分布。
[0015]图4示出了与使用形式2的纳米悬浮液相比的使用环孢菌素A形式3的纳米悬浮液在使用微射流机研磨之后的平均粒度。形式2形成纳米悬浮液(粒度〈I μ m)，而形式3不形成纳米悬浮液。
[0016]图5至图13示出了当以单次局部剂量将四种不同的根据本发明的制剂(概述于表2中)和Restasis?施用于Nzw雌性兔(总共两只兔，每只眼睛一种制剂)的结果:
[0017]图5示出了角膜中的浓度。
[0018]图6概括了药物动力学数据。
[0019]图7示出了球结膜中的浓度。
[0020]图8示出了睑结膜中的浓度。
[0021]图9概括了球结膜和睑结膜的药物动力学数据。
[0022]图10示出了球结膜中的浓度。
[0023]图11示出了睑结膜中的浓度。
[0024]图12示出了泪腺中的浓度。
[0025]图13概括了泪腺的药物动力学数据。
[0026]图14示出了新型晶形(本文指定为形式2)、四方晶形(本文指定为形式I)和斜方晶形(本文指定为形式3)的CsA的特征X射线粉末衍射(XRPD)图案。
[0027]图15示出了 CsA晶形2的XRPD衍射图。
[0028]图16示出了 CsA形式2的水吸附/脱附型态。
[0029]图17示出了从含1% PS80的0.04%制剂回收的CsA形式2的MDSC分析结果。
[0030]图18示出了环孢素A形式的模拟XRPD图案。
【具体实施方式】
[0031]环孢菌素A
[0032]环孢菌素A(CsA)是一种具有以下化学结构的环状肽:
[0033]
【权利要求】
1.一种制剂，其包含 环孢菌素A形式2 媒介物。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述媒介物包含至少一种表面活性剂和至少一种稳定剂。
3.如权利要求2所述的制剂，其中环孢菌素的浓度是约0.01%至约10%。
4.如权利要求3所述的制剂，其中所述媒介物包含一、二、三、四、五或六种各自选自由以下组成的组的表面活性剂:聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯Myrj52、pluronic F68、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯和甘胆酸钠。
5.如权利要求3所述的制剂，其中所述媒介物包含一、二、三、四、五或六种各自选自由以下组成的组的表面活性剂:浓度为约0.1%至约5% (w/v)的聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯、浓度为约0.1%至约5% (w/v)的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、浓度为约0.1%至约5% (w/v)的聚氧乙烯(40)硬脂酸酯Myrj52、浓度为约0.1%至约5% (w/v)的pluronic F68、浓度为约0.1 %至约5% (w/v)的聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯和浓度为约0.1%至约5% (w/v)的甘胆酸钠。
6.如权利要求4所述的制剂，其中所述媒介物包含一、二、三或四种各自选自由以下组成的组的稳定剂:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素。
7.如权利要求5所述的制剂，其中所述媒介物包含一、二、三或四种各自选自由以下组成的组的稳定剂:浓度为约0.1%至约5% (w/v)的羟丙基纤维素、浓度为约0.1%至约5%(w/v)的羟丙基甲基纤维素、浓度为约0.1%至约5% (w/v)的羟乙基纤维素，和浓度为约0.1%至约5% (w/v)的聚乙烯吡咯烷酮，以及浓度为约0.1%至约5% (w/v)的羧甲基纤维素。
8.如权利要求7所述的制剂，其中所述媒介物进一步包含一、二、三、四、五、六、七、八或九种选自以下的成分:甘油、甘露醇、Pemulen TR-2、二水合柠檬酸钠、氯化钾、硼酸、十水合硼酸钠和水。
9.如权利要求7所述的制剂，其中所述媒介物进一步包含一、二、三、四、五、六、七、八或九种选自以下的成分:浓度为约1.0%至约2.2%的甘油、浓度为约0.5 %的甘露醇、浓度为约0.01%至约0.1%的Pemulen TR-2、浓度为约0.4%的二水合柠檬酸钠、浓度为约0.14%的氯化钾、浓度为约0.25%的硼酸、浓度为约0.41%的十水合硼酸钠，以及水。
10.一种制备环孢菌素制剂的方法，所述方法包括以下步骤: 混合环孢菌素A形式2与媒介物以形成悬浮液； 研磨所述悬浮液。
11.如权利要求10所述的方法，其中研磨所述悬浮液约10分钟和约120分钟之间。
12.如权利要求10所述的方法，其中研磨所述悬浮液约60分钟。
13.一种制剂，其包含: 环孢菌素A形式2的颗粒；以及 媒介物，其中所述颗粒的平均尺寸(d90)小于约10 μ m。
14.如权利要求13所述的制剂，其中所述颗粒的所述平均尺寸小于约Iμ m。
15.一种治疗病状的方法，所述病状选自干眼症、睑缘炎、睑板腺疾病、角膜敏感性受损、过敏性结膜炎、特应性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎和翼状胬肉，所述方法包括向患有这种病状的患者施用如权利要求 1至14中任一项所述的制剂的步骤。
【文档编号】A61K9/00GK104080442SQ201280066573
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2012年11月14日 优先权日:2011年11月15日
【发明者】A·V·戈雷, P·S·莫汉泰, E·Q·法内斯 申请人:阿勒根公司