吡嗪激酶抑制剂的制作方法

吡嗪激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】提供了用于抑制Syk激酶的吡嗪类化合物、用于制备此类化合物的中间体、它们的制备方法、其药物组合物、用于抑制Syk激酶活性的方法以及用于治疗至少部分由Syk激酶活性介导的疾患的方法。
【专利说明】吡嗪激酶抑制剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2011年11月23日提交的美国临时申请61/563, 466的优先权，该临 时申请以其整体通过引用并入本文。 发明领域
[0003] 在一个实施方案中，提供了用作脾酪氨酸激酶（Syk)的抑制剂的吡嗪类化合物。 还提供了含有这些化合物的药物组合物、使用它们治疗至少部分由syk活性介导的疾患的 方法以及它们的制备方法。
[0004] 发明背景
[0005] 蛋白激酶构成了一个结构相关酶的大家族，这些酶负责调控细胞内多种信号转 导过程（参见例如 Hardie 和 Hanks, The Protein Kinase Facts Book, I 和 II，Academic Press, San Diego, Calif.，1995)。蛋白激酶由于其结构和催化功能的保守性而被认为 是从共有祖基因的进化而来。几乎所有激酶都含有相似的250-300氨基酸催化结构 域。可通过被它们磷酸化的底物划分激酶家族（例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨 酸/苏氨酸、脂质等）。已鉴定出通常对应于这些家族中各家族的序列基序（参见例如 Hanks&Hunter, (1995)，FASEB J. 9:576-596 ;Knighton 等，（1991)，Science253:407-414 ; Hiles 等，（1992)，Cell70:419-429;Kunz 等，（1993)，Cell73:585-596;Garcia-Bustos 等，（1994)，EMBO J. 13:2352-2361)。
[0006] 许多疾病与由蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞反应有关。这些疾病包括自身 免疫疾病、炎性疫病、骨病、代谢疾病、神经病学疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过 敏、哮喘、阿尔茨海默病（alzheimer's disease)和激素相关疾病。因此，在药物化学领域， 已对寻找用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂做了大量工作。
[0007] 免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM)-介导的信号传导作为信号传导通路中导致 人病状的主要事件出现。ITAM-介导的信号传导导致在免疫细胞中传统免疫受体诸如 T细胞受体、B细胞受体、Fc受体以及血小板中的GPVI和Fc γ Rlla处引发的激活信号 传递至下游细胞内分子诸如 Syk 和 ZAP-70 (Underhill, D. Μ 和 Goodridge, H. S.，Trends Immunol.，28:66-73, 2007)。
[0008] 配体与含有ITAM的受体结合触发信号传导事件，这使得从称为Src家族的非受体 酪氨酸激酶家族中募集蛋白质。这些激酶将ITAM序列中的酪氨酸残基磷酸化，ITAM序列 是与Syk或ZAP-70上的串联的SH2结构域相互作用的区域。
[0009] Syk与Zap-70 -起为蛋白酪氨酸激酶Syk家族的成员。Syk或ZAP-70与二磷酸 化ITAM序列的相互作用诱发激酶构象改变，该改变使激酶自身被酪氨酸磷酸化。磷酸化的 Syk家族成员将众多下游信号传导通路蛋白激活，此类蛋白包括含有Src同源2(SH2)结构 域的76kDa的白细胞特异性磷蛋白（SLP-76)，T细胞激活接头（LAT)和PLC (磷酸酯酶C) Y 2〇
[0010] 归因于功能异常的ITAM介导的信号转导的人病状包括自身免疫疾病，例如类风 湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癫、肝素诱 导的血小板减少症和动脉硬化。有意思的是，据认为，以上提及的疾病中的很多疾病通过抗 体使Fc受体交联发生，所述抗体经由Syk在肥大细胞、嗜碱性粒细胞和其它免疫细胞中激 活信号传导级联，导致负责炎性反应的细胞介体释放。在依赖IgE刺激的过敏反应和炎性 反应中，可通过抑制Syk的酪氨酸激酶活性控制肥大细胞和嗜碱性粒细胞中的介质释放和 细胞因子产生（Rossi, A. B.等，J Allergy Clin Immunol.，118:749-755, 2006)。在免疫-血 小板减少症中，通过Fc受体/ITAM/Syk介导的过程由脾清除与血小板结合的抗体（Crow, A. R.等，Blood, 106:摘要2165, 2005)。由激活血小板Fc γ Rlla的肝素-血小板因子4免疫 复合物造成的药物诱发的血小板减少症还涉及受体结合的Syk信号传导下游（Reilly，M. P.，Blood,98:2442-2447, 2001)。
[0011] 血小板激动剂诱导由内向外（inside-out)整联蛋白信号传导，导致纤维蛋白原 结合和血小板聚集。由此启动了由外向内（outside-in)信号传导，这进一步刺激了血小 板。Syk在整联蛋白信号传导的两个时期期间均被激活，Syk的抑制显示可以抑制血小板 与固定化蛋白的粘着（Law, D.A.等，Blood, 93:2645-2652, 1999)。由胶原诱导的花生四烯 酸和血清素释放以及血小板聚集在源自Syk缺陷小鼠的血小板中被显著抑制（P〇〇le，A. 等，ΕΜΒ0 J.，16:2333-2341，1997)。因此，Syk抑制剂也具有抗凝作用。
[0012] 由于Syk在Ig诱导的血小板激活中起作用，所以它可能在动脉硬化和再狭窄中很 重要。动脉硬化是一类特征在于血管动脉壁增厚和硬化的疾病。尽管所有血管易受这种严 重退行性疾患影响，但服务心脏的主动脉和冠状动脉最常受到影响。因为动脉硬化可增加 心脏病发作、心肌梗塞、中风和动脉瘤的风险，所以它具有深远的临床重要性。
[0013] 对动脉硬化的传统治疗包括针对阻滞较不严重的血管再通方法和针对主要阻滞 的冠状动脉搭桥术。血管内方法的严重缺点是，在大量的治疗个体中一些或所有治疗的血 管出现再狭窄（即再缩窄）。例如，在10-50%进行该方法的患者中出现PTCA后的动脉硬 化的冠状动脉再狭窄，随后需要再次血管成形术或冠状动脉分流移植。另外，植入支架后， 在10-20%进行该方法的患者中出现动脉硬化的冠状动脉再狭窄，随后需要重复治疗以维 持足够血流通过受影响的动脉。再狭窄通常发生在治疗后的相对短暂的时期内，例如约小 于六个月。
[0014] 虽然尚未确定促进再狭窄的确切的激素和细胞过程，但据认为，但认为再狭窄部 分是由于气囊导管或其它血管内装置对血管壁造成的机械性损伤。例如，除打开阻塞的动 脉外，PTCA过程还损伤固有的冠状动脉平滑肌细胞（SMC)。作为对于该损伤的响应，粘附血 小板、浸润巨噬细胞、白细胞或平滑肌细胞自身释放细胞源性生长因子（诸如血小板源性 生长因子（PDGF))，随后中膜SMC增殖并通过内弹性膜迁移到血管内膜的区域。内膜SMC进 一步增殖和增生，和最重要地，在3-6个月期间产生大量细胞外基质导致血管空间填充和 缩窄至足以显著阻塞血流。
[0015] Syk除在Ig诱导的血小板激活中起作用外，Syk还在胶原介导的信号传导中起到 极重要的作用。负责血小板粘着和激活的主要粘附蛋白是胶原。胶原为包含在粉瘤的纤维 变性帽内的丝状蛋白，在斑块破裂期间其暴露于血液。胶原最初通过与冯维勒布兰德氏因 子（vonWillebrandfactor)结合起作用，该因子通过与血小板膜GPIb结合来束缚血小板。 其次，胶原通过结合血小板上的两个胶原受体GPVI和整联蛋白α 2β 1起作用。
[0016] GPVI以与FcRy呈复合物存在于血小板膜中，这种相互作用为GPVI表达所需。激 活血小板上的FcYRIIa导致血小板形状改变、分泌和血栓形成。通过FcRy的ITAM结构 域的酪氨酸磷酸化，然后募集Syk，启动GPVI/FcRy复合物信号传导。GPVI激活导致诱发 多种血小板功能，它们包括：激活整联蛋白α 2β 1从而加固血小板粘附，激活介导血小板 聚集和血栓生长的GP Ilb-IIIa ;分泌血小板，以使炎性蛋白诸如⑶40L、RANTES和TGF3递 送到血管壁；表达P-选择蛋白，这使得能够募集白细胞。因此，人们认为Syk抑制剂可抑制 由血小板粘附、激活和聚集介导的血栓形成事件。
[0017] 据报道，通过刺激IgG抗体的受体Fc γ R而诱导的细胞内蛋白的酪氨酸磷酸化 (激活）和由Fc YR介导的吞噬在源自Syk缺陷小鼠的巨噬细胞中被显著抑制（Cr〇wley，M. Τ·等，J. Exp. Med.，186:1027-1039, 1997)。这说明，Syk在FcyR介导的巨噬细胞吞噬中 具有显著重要的作用。
[0018] 又据报道，Syk的反义寡核苷酸遏抑由GM-CSF诱导的对嗜酸性粒细胞的凋亡抑制 (Yousefi, S.等，J.E. Med.，183 :1407-1414, 1996)，这显示 Syk 对由 GM-CSF 等造成的嗜酸 性粒细胞的寿命延长信号至关重要。因为嗜酸性粒细胞的寿命延长与过敏性疾病（诸如哮 喘）中疾病转变为慢性状态紧密相关，所以Syk抑制剂也可作为慢性嗜酸性炎症的治疗剂。
[0019] Syk对通过B细胞抗原受体来激活B细胞而言很重要，且涉及磷脂酰肌醇 代谢和由抗原受体刺激造成的细胞内钙浓度增加（Hutchcroft，J E.等，J. Biol. Chem·，267:8613-8619, 1992;和 Takata，M.等，EMB0J·，13:1341-1349, 1994)。因此，Syk 抑制剂可用于控制B细胞的功能，因此预计可用作针对与抗体相关的疾病的治疗剂。
[0020] Syk与T细胞抗原受体结合，通过受体交联而迅速经历酪氨酸磷酸化，并对由Src 酪氨酸激酶诸如Lck介导的细胞内信号起协同作用（Couture, C.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:5301-5305, 1994 ;和 Couture, C.等，Mol. Cell. Biol.，14:5249-5258, 1994)。 Syk存在于成熟T细胞群体诸如上皮内γδΤ细胞和原初αβΤ细胞中，并且据 报道Syk能够使TCR信号级联放大的多种组分磷酸化（Latour, S.等，Mol Cell Biol.，17:4434-4441, 1997)。因此，Syk抑制剂可用作抑制由T细胞抗原受体介导的细胞 免疫的药物。
[0021] 近期比较基因组杂交研究已鉴定，Syk是在套细胞淋巴瘤（MCL)的发病机理中 起作用的另一种重要基因（Chen, R.等 Journal of Clinical Oncology, 2007ASC0 Annual Meeting Proceedings (会后版本）·第 25 卷，第 18S 期（6 月 20 日增刊），2007:8056)。MCL 占所有非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkins lymphomas)的5-10%，并且它是一种难以治疗的 淋巴瘤形式。在具有3年中位生存期的B细胞淋巴瘤中，它的预后最差。据报道，Syk在MCL 中过度表达（Rinaldi, A 等，Br. J. Haematol.，2006 ; 132:303 - 316)，且 Syk 在滤泡细胞、套 细胞、伯基特（Burkitt's)细胞和弥散性大B细胞非霍奇金淋巴瘤中介导mTOR(雷帕霉素 的哺乳动物靶标）存活信号（Leseux，L.等，Blood, 2006 ; 108:4156-4162)。
[0022] 若干条证据证明，多种B细胞淋巴瘤依赖于B细胞受体（BCR)介导的存活信 号。通过SRC家族激酶，BCR信号传导诱导Iga和β免疫受体基于酪氨酸的激活基序 的受体寡聚和磷酸化。ΙΤΑΜ磷酸化导致Syk的募集和激活，这启动了下游事件并放大原 始BCR信号。鉴于紧张性BCR信号传导在正常B细胞和体外非霍奇金氏淋巴瘤细胞系的 Syk依赖性存活中的作用（Chen, L等，Blood, 2006 ; 108:3428 - 3433)，对于某些B细胞淋 巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病（CLL)而言，Syk抑制是有前途的合理治疗靶标（Stefania Gobessi, Luca Laurenti, Pablo Longo, Laura Carsetti, Giuseppe Leone, Dimitar G. Efremov, Constitutive activation of the protein tyrosine kinase Syk in Chronic Lymphocytic Leukemia B-cells, Blood, 2007, 110，摘要 1123)。近期数据显不，在 CLL 患 者中施用抑制Syk的多激酶抑制剂可能具有显著临床活性（Friedberg JW等，Bl〇〇d2010 ; 115(13)，）。
[0023] 已有关于脾酪氨酸激酶（Syk)在多个不同环境中的致癌潜力的描述。据报 道，在临床上，Syk在套细胞淋巴瘤中过度表达（Rinaldi, A等，Br. J. Haematol.，2006 ; 132:303 - 316)，并且通过染色体易位（t(9;12)(q22;pl2))产生的TEL-Syk融合蛋白（易 位ETS白血病）导致Syk活性增加且与骨髓增殖异常综合征有关（Kuno, Y.等，Blood，2001 ; 97:1050 - 1055)。在小鼠中，通过过继转移表达人TEL-Syk的骨髓细胞诱导白血病 (Wossning，T.，JEM，2006 ;203:2829-2840)。另外，在小鼠原代骨髓细胞中，Syk的过度 表达导致IL-7在培养基中独立生长（Wossning，T.等，JEM，2006;203:2829-2840)。其 它近期研究也表明，依赖Syk的存活信号可能在包括DLBCL、套细胞淋巴瘤和滤泡淋巴 瘤的B细胞恶性肿瘤中起作用（Gururajan, Jennings等2006 ;Irish, Czerwinski等J Immunoll76 (10) : 5715-9 (2006)。鉴于紧张性BCR信号传导在正常B细胞中的作用和体外 NHL细胞系依赖于Syk的存活，对于某些B细胞淋巴瘤的治疗而言，Syk的特异性抑制可被 证明是有前途的。
[0024] 有意思的是，在人和小鼠中，B细胞发育和存活似乎需要Syk信号传导。B细胞受 体（Lam, K.等，Cell, 1997;90:1073-1083)或 Iga (Kraus，M.等，Cell, 2004;117:787-800) 的诱发性损失导致小鼠中外周B细胞损失。已知负向调节Syk活性的蛋白酪氨酸磷酸酶 PTP-R0的过度表达在源自非霍奇金氏淋巴瘤的细胞系中抑制增殖并诱导凋亡（Chen，L. 等，Blood, 2006 ; 108:3428 - 3433)。最后，B细胞淋巴瘤很少出现BCR表达缺失，并且抗个 体遗传型疗法很少导致耐药性（Kuppers, R. Nat Rev Cancer, 2005 ;5:251-262)。
[0025] 抗原特异性B细胞受体（BCR)的结合激活最终调节细胞激活状态的多个信号 传导通路、促进存活和克隆扩增。BCR与免疫球蛋白超家族的两个其它成员的缔合使 得通过BCR信号传导成为可能；Iga和Igi3各自携有基于免疫-酪氨酸的激活基序 (ITAM) (Jumaa, Hendriks 等 Annu Rev Immunol23:415-45 (2005)。所述 ITAM 结构域由响 应于BCR结合的Src家族激酶直接磷酸化。脾酪氨酸激酶（Syk)与ITAM对接并将其磷 酸化，这是增强其激酶活性的过程，导致Syk自磷酸化以及多个下游底物的酪氨酸磷酸 化（Rolli，Gallwitz 等 Mol Celll0(5) :1057-69(2002)。当表达新形成的前 BCR 时，该信 号传导通路在处于从祖B细胞开始转变为前B细胞的发育阶段中的B细胞中有活性。事 实上，在敲除Syk的小鼠中，B细胞发育停止在祖B细胞阶段（Cheng，Rowley等1995 ; Turner, Mee 等 Nature378 (6554) :303-6(1995)。在小鼠中，B 细胞受体（Lam, Kuhn 等 Cel 190 (6) :1073-83(1997)或 Iga (Kraus, Alimzhanov 等 Celll 17 (6) :787-800(2004)的诱 发性损失导致外周B细胞损失。人B细胞的增殖和存活似乎也需要Syk。过度表达的蛋白 酪氨酸磷酸酶PTP-R0, 一种Syk活性的负性调节剂，在源自非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)的细 胞系中抑制增殖并诱导凋亡（Chen, Juszczynski等Bloodl08 (10) : 3428-33 (2006)。通过 NHL系SUDHL-4中的siRNA敲除Syk导致细胞周期的G1/S转变阻断（Gururajan, Dasu等J Immunol 178 (1) : 111-21 (2007)。这些数据结合在一起表明人和小鼠 B细胞发育、增殖及甚 至存活需要Syk信号传导。
[0026] 据近期报道，R406(Rigel Pharmaceuticals)能够抑制响应于各种刺激（包括 Fc ε R1 和 BCR诱导的 Syk 激活）的 ITAM信号传导（Braselmann, Taylor 等 J Pharmacol Exp Ther319 (3) :998-1008(2006)。有意思的是，Syk的该ATP竞争性抑制剂对Flt3、cKit和JAK 激酶也有活性，但对Src激酶无活性（Braselmann, Taylor等2006)。Flt3的激活突变与AML 有关，并且对该激酶的抑制目前正在进行临床开发（Burnett和Knapper Hematology Am Soc Hematol Educ Program2007:429-34 (2007)。酪氨酸激酶cKit的过度激活还与恶性血液病有 关，并且为癌症治疗的靶标（Heinrich, Griffith 等 Blood96 (3) : 925-32 (2000)。同样，JAK3 信号传导涉及白血病和淋巴瘤，并且目前被开发用作潜在治疗靶标（Heinrich，Griffith等 2000)。重要的是，R406的多激酶抑制活性能够减弱在淋巴瘤细胞系和原代人淋巴瘤样品中 的BCR信号传导，导致前者凋亡（Chen, Monti等Bloodlll (4) :2230-7(2008)。另外，II期临 床试验报道了该化合物在难治性NHL和慢性淋巴细胞性白血病中的有利结果（Friedberg JW等，Bl 〇〇d2010 ;115 (13))。尽管不清楚R406作用的精确机理，但数据表明抑制在淋巴细 胞中介导存活信号传导的激酶在临床上是有益的。
[0027] 另外一些近期研究还表明依赖Syk的存活信号可在包括DLBCL、套细胞淋巴瘤 和滤泡淋巴瘤的B细胞恶性肿瘤中起作用（参见例如S. Linfengshen等Blood, 2008年 2 月；111:2230-2237 ;J.M. Irish 等 Blood, 2006 ;108:3135-3142;A.Renaldi 等 Brit J. Haematology, 2006 ;132:303-316 ;Μ· Guruoajan 等 J. Immunol, 2006 ; 176:5715-5719 ; L.Laseux 等 Blood, 2006 ;108:4156-4162。
[0028] 虽然在本领域中已经取得了进展，但本领域中仍存在对抑制Syk激酶的化合物的 需求，也存在对治疗患者的可从这种抑制中受益的疾患例如再狭窄和/或炎症的方法的需 求。另外，还将需要相对于其它激酶而言选择性抑制这些激酶之一的可获得的化合物。本 发明满足了该需求和其它需求。
[0029] 发明概述
[0030] 本发明提供作为Syk活性抑制剂（在本文中也称为"Syk抑制剂"）的具有活性的 新型化合物以及它们的制备和使用方法、以及含有它们的药物组合物。
[0031] 在另一个实施方案中，提供了式（I)化合物：
[0032]
【权利要求】
1. 一种式（I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中 X为Η或卤代； V选自由以下组成的组： a) 任选地被一至五个Rla基团取代的杂芳基； b) 任选地被一至五个Rla基团取代的环烷基； c) 任选地被一至五个Rla基团取代的杂环基；和 d) 被Rlb取代且任选地被一至四个Rla基团取代的芳基； Rlb选自由以下组成的组：C卜8烧基、C3_8环烧基Q_ 8烧基、C卜8烧氧基、C3_8环烧氧基、轻 基Ci_8烷基、Ci_8烷氧基烷基、卤代Ci_8烷基、卤代Ci_ 8烷氧基、氨基、Ci_8烷氨基、二Ci_8烷氨 基、齒代、齒代Ci_ 8烧氣基撰基、Ci_8烧氣基撰基、_ Ci_8烧氣基撰基、氣基撰基、杂环基撰基、 CV8烧基撰基氣基、Ci_8烧基横醜基、氣基横醜基、c3_8环烧基、Ci_ 8烧基撰基脈陡基、吗琳基、 苯基、和任选地被一至三个Rk基团取代的杂芳基； Rla和R1。独立地选自由以下组成的组：(^_8烧基、C2_ 8稀基、C2_8块基、C3_8环烧基(^_ 8亚 烧基、(V8烧氧基、c3_8环烧氧基、轻基(^_8亚烧基、(^_ 8烧氧基亚烧基、齒代(^_8亚烧基、齒代 (V8烧氧基、氣基、轻基、Ci_ 8烧氣基、_ (V8烧氣基、Ci_8烧硫基、氧代、齒代、氛基、齒代Ci_8烧 氣基撰基、Ci_ 8烧氣基撰基、_ Ci_8烧氣基撰基、氣基撰基、杂环基撰基、Q_8烧基撰基氣基、 (V8烷基磺酰基、氨基磺酰基、c 3_8环烷基、(V8烷基羰基哌啶基、杂环基、苯基、杂芳基、杂芳 基亚横醜基；Q_ 8芳基亚烧基、氣基Ci_8亚烧基、氣基C3_8环烧基和杂环基Ci_ 8亚烧基； Rld选自由以下组成的组：氧、C3_8环烧基、C3_ 8环烧基Q_8亚烧基、C卜8烧基、芳基、C卜8 烷氧基Ci_8亚烷基、卤代(V8烷基、(V8烷基亚磺酰基Ci_ 8亚烷基和(V8烷基磺酰基Ci_8亚烷 基芳基(V8亚烷基、杂芳基和杂芳基(V 8亚烷基，其中Rld任选地被一至五个独立选自卤代、 CV8烧基、氣基、Ci_8烧氧基、Ci_8烧硫基和轻基的基团取代； R16为氢或与Rld和连接它们的碳原子一起形成c3_8环烷基环。
2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为H。
3. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rle为H。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rld选自由 以下组成的组：氢、异丙基、仲丁基、叔丁基、甲基、乙基、CF 3CH2-、CHF2CH2-、甲氧基亚甲基、 甲基亚磺酰基亚乙基和甲基磺酰基亚乙基。
5. 如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rld为C3_8环 烷基、C 3_8环烷基(V8亚烷基、芳基、芳基(V8亚烷基或杂芳基(V 8亚烷基，其各自任选地被 一至五个独立选自卤代、烷基和氨基的基团取代。
6. 如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rld选自由以下组成的组： 环丙基、环丙基亚甲基、苯基和节基。
7. 如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中1^和1^独 立地选自由以下组成的组：(^_8烧基和(^_8烧氧基。
8. 如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为任选地 被一至五个Rla基团取代的杂芳基。
9. 如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为任选地 被一至五个Rla基团取代的环烷基。
10. 如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为任选地 被一至五个Rla基团取代的杂环基。
11. 如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为被Rlb 取代且任选地被一至四个Rla基团取代的苯基。
12. 如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为被杂芳 基取代的苯基，所述杂芳基任选地被一至三个R lc；基团取代。
13. 如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V选自由以 下组成的组：苯基、
其各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自由以下组成的组：(V8烷 基、C3_8环烧基Ci_8烧基、Ci_8烧氧基、C 3_8环烧氧基、轻基Ci_8烧基、Ci_8烧氧基烧基、齒代(^_ 8 烧基、?'代Ci_8烧氧基、氣基、Ci_8烧氣基、_ (V8烧氣基、氧代、1?代、1?代Ci_8烧氣基撰基、 (V8烧氣基撰基、_ (V8烧氣基撰基、氣基撰基、杂环基撰基、Ci_8烧基撰基氣基、q_8烧基横 酰基、氨基磺酰基、c 3_8环烷基、(V8烷基羰基哌啶基、吗啉基、苯基、吡啶基和嘧啶基。
14. 一种式（II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中 Q选自由以下组成的组： a) 任选地被一至五个R2a基团取代的杂芳基； b) 任选地被一至五个R2a基团取代的环烷基； c) 任选地被一至五个R2a基团取代的杂环基；和 d) 被R2b取代且任选地被一至四个R2a基团取代的芳基； R2b选自由以下组成的组：C卜8烧基、C3_8环烧基Q_ 8烧基、C卜8烧氧基、C3_8环烧氧基、轻 基Ci_8烷基、Ci_8烷氧基烷基、卤代Ci_8烷基、卤代Ci_ 8烷氧基、氨基、Ci_8烷氨基、二Ci_8烷氨 基、齒代、齒代Ci_ 8烧氣基撰基、Ci_8烧氣基撰基、_ Ci_8烧氣基撰基、氣基撰基、杂环基撰基、 CV8烧基撰基氣基、Ci_8烧基横醜基、氣基横醜基、c 3_8环烧基、Ci_8烧基撰基脈陡基、吗琳基、 苯基和任选地被一至三个r 2c;基团取代的杂芳基； R2a和R2。独立地选自由以下组成的组：(^_8烧基、C2_ 8稀基、C2_8块基、C3_8环烧基(^_ 8亚 烧基、(V8烧氧基、c3_8环烧氧基、轻基(^_8亚烧基、(^_ 8烧氧基亚烧基、齒代(^_8亚烧基、齒代 (V8烧氧基、氣基、轻基、Ci_ 8烧氣基、_ (V8烧氣基、Ci_8烧硫基、氧代、齒代、氛基、齒代Ci_8烧 氣基撰基、Ci_ 8烧氣基撰基、_ Ci_8烧氣基撰基、氣基撰基、杂环基撰基、Q_8烧基撰基氣基、 (V8烷基磺酰基、氨基磺酰基、c 3_8环烷基、(V8烷基羰基哌啶基、杂环基、苯基、杂芳基、杂芳 基亚横醜基；Q_ 8芳基亚烧基、氣基Ci_8亚烧基、氣基C3_8环烧基和杂环基Ci_ 8亚烧基； 俨为齒代；且 m 为 1、2、3、4 或 5。
15. 如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为2。
16. 如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2d为氟。
17. 式（Ila)的如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐：
18. 如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a和R2c;独立地选自由 以下组成的组：(^_ 8烧基和(^_8烧氧基。
19. 如权利要求14至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为任选 地被一至五个R2a基团取代的杂芳基。
20. 如权利要求14至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为任选 地被一至五个R2a基团取代的环烷基。
21. 如权利要求14至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为任选 地被一至五个R2a基团取代的杂环基。
22. 如权利要求14至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为被 R2b取代且任选地被一至四个R2a基团取代的苯基。
23. 如权利要求14至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为被杂 芳基取代的苯基，所述杂芳基任选地被一至三个R 2c；基团取代。
24. 如权利要求14至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q选自由 以下组成的组：苯基、
其各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自由以下组成的组：(V8烷 基、C3_8环烧基Ci_8烧基、Ci_8烧氧基、C 3_8环烧氧基、轻基Ci_8烧基、Ci_8烧氧基烧基、齒代(^_ 8 烧基、?'代Ci_8烧氧基、氣基、Ci_8烧氣基、_ (V8烧氣基、氧代、1?代、1?代Ci_8烧氣基撰基、 (V8烧氣基撰基、_ (V8烧氣基撰基、氣基撰基、杂环基撰基、Ci_8烧基撰基氣基、q_8烧基横 酰基、氨基磺酰基、c 3_8环烷基、(V8烷基羰基哌啶基、吗啉基、苯基、吡啶基和嘧啶基。
25. -种式（III)化合物或其药学上可接受的盐： 其中
W选自由以下组成的组： a) 任选地被一至五个R3a基团取代的杂芳基； b) 任选地被一至五个R3a基团取代的环烷基； c) 任选地被一至五个R3a基团取代的杂环基；和 d)被R3b取代且任选地被一至四个R3a基团取代的芳基； R3b选自由以下组成的组：C卜8焼基、C3-8环焼基C卜8焼基、C卜8焼氧基、C3-8环焼氧基、轻 基Q_8烷基、Cg烷氧基烷基、卤代Q_8烷基、卤代Q_8烷氧基、氨基、Q_ 8烷氨基、二Q_8烷氨 基、齒代、齒代(^_8焼氣基撰基、(^_ 8焼氣基撰基、_ (^_8焼氣基撰基、氣基撰基、杂环基撰基、 Ck焼基撰基氣基、(^_8焼基横酸基、氣基横酸基、C3_8环焼基、(^_ 8焼基撰基脈陡基、吗琳基、 苯基和任选地被一至三个r3c:基团取代的杂芳基； R3a和R3c:独立地选自由以下组成的组：(^_8焼基、C2_ 8稀基、C2_8块基、C3_8环焼基(^_ 8亚 焼基、(^_8焼氧基、C3_8环焼氧基、轻基(^_8亚焼基、(^_ 8焼氧基亚焼基、齒代(^_8亚焼基、齒代 Cp8焼氧基、氣基、轻基、(^_ 8焼氣基、_ (^_8焼氣基、(^_8焼硫基、氧代、齒代、氛基、齒代(^_8焼 氣基撰基、Ck焼氣基撰基、_ (^_8焼氣基撰基、氣基撰基、杂环基撰基、（^_8焼基撰基氣基、 Cg烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 3_8环烷基、Cg烷基羰基哌啶基、杂环基、苯基、杂芳基、杂芳 基亚磺酰基；Cg芳基亚烷基、氨基Cg亚烷基； Y选自由以下组成的组：
h)被杂芳基取代的苯基，所述杂芳基任选地被R3h取代； R3d独立地选自由以下组成的组：(V8烧基、（^_8烧基撰基、氛基(^_ 8亚烧基、轻基(^_8亚 烷基、卤代Q_8亚烷基、卤代和氨基，且η为0、1、2、3、4或5 ; R3e选自由以下组成的组：氢、环烷基、环烷基h烷基和h烷基，其中R3M壬选地被一 至五个独立选自卤代、Q_8烷基和氨基的基团取代； R3f为氢或与R36和连接它们的碳原子一起形成环烷基环； R3g为任选地被一至三个卤代取代基取代的(V8烷基；且 R3h选自由以下组成的组：_'代、氣基、C卜8烧基撰基和C卜8烧基。
26. 如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Υ为
27. 如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Υ为：
28. 如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Υ为：
29. 如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Υ为
30. 如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Υ为：
31. 如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Υ为：
32. 如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Υ为：
33. 如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Υ为被杂芳基取代的苯 基，所述杂芳基任选地被R3h取代。
34. 如权利要求25至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中1^和R3e 独立地选自由以下组成的组：Ci_8烧基和Ci_8烧氧基。
35. 如权利要求25至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为任选 地被一至五个R3a基团取代的杂芳基。
36. 如权利要求25至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为任选 地被一至五个R3a基团取代的环烷基。
37. 如权利要求25至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为任选 地被一至五个R3a基团取代的杂环基。
38. 如权利要求25至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为被 R3b取代且任选地被一至四个R3a基团取代的苯基。
39. 如权利要求25至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为被杂 芳基取代的苯基，所述杂芳基任选地被一至三个R 3c；基团取代。
40. 如权利要求25至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自由 以下组成的组：苯基、

其各自任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立选自由以下组成的组：Ci_8烷 基、C3_8环焼基(^_8亚焼基、(^_8焼氧基、C 3_8环焼氧基、轻基(^_8亚焼基、(^_8焼氧基焼基、齒 代Q_ 8烷基、齒代Cg烷氧基、氨基、Cg烷氨基、二Cg烷氨基、氧代、齒代、齒代Q_8烷氨基 撰基、(V8烧氣基撰基、_ Ci_8烧氣基撰基、氣基撰基、杂环基撰基、Q_8烧基撰基氣基、Q_8烧 基磺酰基、氨基磺酰基、c3_8环烷基、(V8烷基羰基哌啶基、吗啉基、苯基、吡啶基和嘧啶基。
41. 如权利要求25至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为
其中W任选地被一至五个R3a基团取代。
42. -种实施例或表中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
43. -种组合物，包含与药学上可接受的载体或稀释剂联合的如前述权利要求中任一 项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
44. 一种用于抑制Syk激酶或至少部分由Syk激酶活性介导的信号转导通路的方法，所 述方法包括使细胞与如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接 触的步骤。
45. -种用于治疗受试者的至少部分由Syk激酶活性介导的疾患或病症的方法，所述 方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的如权利要求43所述的组合物的步 骤。
46. 如权利要求45所述的方法，其中所述疾患或病症选自由以下组成的组：心血管疾 病、炎性疾病、镰状细胞病、自身免疫疾病和细胞增殖性病症。
47. 如权利要求46所述的方法，其中所述炎性疾病和自身免疫疾病选自由以下组成的 组：器官移植、骨关节炎、过敏性肠疾病（IBD)、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病（COPD)、全身性 红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、克罗恩病、I型糖尿病、结膜炎、葡萄膜炎、脉管炎 和银屑病。
48. 如权利要求46所述的方法，其中所述炎性疾病选自由以下组成的组：过敏、哮喘、 类风湿性关节炎、B细胞介导的疾病诸如非霍奇金氏淋巴瘤、抗磷脂综合征、狼疮、银屑病、 多发性硬化和终末期肾病。
49. 如权利要求46所述的方法，其中所述心血管疾病选自由以下组成的组：免疫性血 小板减少性紫癜，溶血性贫血和肝素诱导的血小板减少症。
50. 如权利要求46所述的方法，其中所述炎性疾病为类风湿性关节炎。
51. 如权利要求46所述的方法，其中所述镰状细胞病选自由以下组成的组：镰状细胞 性贫血、镰状细胞血红蛋白C病、镰状细胞β +地中海贫血和镰状细胞β -0地中海贫血。
52. 如权利要求46所述的方法，其中所述自身免疫疾病选自由以下组成的组：器官移 植、慢性阻塞性肺部疾病（COPD)、溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜（ΙΤΡ)、多发性硬 化、斯耶格伦氏综合征I型糖尿病、类风湿性关节炎、狼疮（包括全身性红斑狼疮（SLE)、脉 管炎、肾小球肾炎（GN)、自身免疫性起疱疾病、特应性皮炎（湿疹）、动脉硬化、自身免疫嗜 中性白细胞减少症和银屑病。
53. 如权利要求46所述的方法，其中所述其中所述细胞增殖性病症为白血病、淋巴瘤、 骨髓增殖病症、造血组织恶性肿瘤和慢性特发性骨髓纤维化。
54. 如权利要求46所述的方法，其中所述细胞增殖性病症为急性髓样白血病（AML)、慢 性淋巴细胞性白血病（CLL)、急性成淋巴细胞性白血病（ALL)或非霍奇金氏淋巴瘤。
55. -种药盒，其包括如权利要求43所述的组合物、包装和使用说明书。
【文档编号】A61K31/4965GK104066431SQ201280067711
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2012年11月23日 优先权日:2011年11月23日
【发明者】宋永红, Q·徐, Z·J·贾, B·凯恩, S·M·鲍尔, A·潘迪 申请人:波托拉医药品公司