使用mTOR抑制剂的增强的治疗方案的制作方法
【专利摘要】用于产生增强的治疗效果和更好的耐受性的治疗方案的方法和药物组合物，所述药物组合物包含mTorC1和/或mTorC2抑制剂。一种治疗有相应需要的受试者的病症的方法，该方法包括根据间歇性方案向所述受试者施用mTorC1/mTorC2抑制剂，该间歇性方案有效地达到等于或高于约100nM的mTorC1/mTorC2抑制剂血浆浓度且持续时间长于通过每天一次施用等效剂量的所述mTorC1/mTorC2抑制剂所达到的持续时间。所述间歇性方案在7天施用期间有效地达到高于约100nM的mTorC1/mTorC2抑制剂血浆浓度，且持续时间长于约20小时。所述间歇性方案在7天施用期间有效地达到高于约100nM的mTorC1/mTorC2抑制剂血浆浓度，且持续时间为至少约30小时。
【专利说明】使用mTOR抑制剂的增强的治疗方案 相关申请的夺叉引用
[0001] 本申请要求提交于2011年11月23日的、发明名称为"使用mTOR抑制剂的增强 的治疗方案（ENHANCED TREATMENT REGMENS USING MTOR INHIBITORS)" 的临时申请号 61/563, 516的优先权权益，该临时申请出于所有目的通过引用整体并入。 发明背景
[0002] 细胞的活性可通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号进行调节。将刺激性 或抑制性信号传送至细胞内以引起细胞内响应的过程称为信号转导。在过去的几十 年里，已阐明了信号转导事件级联，并发现其在多种生物反应中发挥着核心作用。已 发现在信号转导途径的各个组成部分中的缺陷引起大量的疾病，包括多种形式的癌 症、炎症性疾病、代谢紊乱、血管和神经元疾病（Gaestel等人，Current Medicinal Chemistry(2007)14:2214-2234)。
[0003] 激酶代表一类重要的信号分子。激酶通常可分类为蛋白激酶和脂质激酶以及某些 表现出双特异性的激酶。蛋白激酶是使其他蛋白质和/或其自身磷酸化（即，自磷酸化） 的酶。根据其底物利用，通常可将蛋白激酶分为三个主要群组：酪氨酸激酶，其主要在酪氨 酸残基上对底物（例如，erb2、TOGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)进行磷酸化；丝 氨酸/苏氨酸激酶，其主要在丝氨酸和/或苏氨酸残基上对底物（例如，mTorCl、mTorC2、 ATM、ATR、DNA-PK、Akt)进行磷酸化；以及双特异性激酶，其在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸 残基上对底物进行磷酸化。
[0004] 脂质激酶是催化脂质磷酸化的酶。这些酶和所生成的磷酸化脂质及脂质衍生的生 物活性有机分子，在包括细胞增殖、迁移、粘附和分化在内的许多不同的生理过程中发挥作 用。某些脂质激酶是膜结合的，并且它们催化包含在细胞膜中或与细胞膜结合的脂质的磷 酸化。此类酶的实例包括磷酸肌醇激酶（诸如PI3-激酶、PI4-激酶）、二酰甘油激酶和鞘 氨醇激酶。
[0005] 磷酸肌醇3-激酶（PI3K)信号途径是人类癌症中最高度突变的系统之一。PI3K信 号传导还是人类许多其他疾病中的关键因素。PI3K信号传导与许多疾病状态有关，这些疾 病状态包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银 屑病、多发性硬化症、哮喘、与糖尿病并发症有关的病症以及心血管系统的炎症性并发症， 如急性冠脉综合征。
[0006] PI3K是对磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3' -OH基团进行磷酸化的独特且保守的细 胞内脂质激酶家族的成员。PI3K家族包含15种具有不同的底物特异性、表达模式和调节模 式的激酶0^ 8〇等人，2001)。1类？131((?110&、？11013、？110(1和？11(^)通常由酪氨酸激 酶或G-蛋白偶联受体激活以产生磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸（PIP3)，PIP3作用于下游效应 物，如在Akt/roKl途径中的那些下游效应物，mT0R、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。通过 PI (3)P和PI (3, 4)P2的合成，II类和III类PI3-K在细胞内运输中起关键作用。PIKK为 控制细胞生长的蛋白激酶（mTORCl)或监控基因组完整性的蛋白激酶（ATM、ATR、DNA PK和 hSmgl)〇
[0007] PIP3的产生启动有效的生长和存活信号。在一些上皮癌中，PI3K途径被直接的基 因突变所激活。由于PI3K信号途径在细胞增殖和分化中起关键作用，因此在过度增生性疾 病中对该途径的抑制被认为是有益的。
[0008] PI3K信号转导途径的下游介质包括Akt和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)。Akt 拥有结合PIP3从而导致Akt激酶活化的血小板白细胞C激酶底物（plckstrin)同源性（PH) 结构域。Akt磷酸化许多底物，并且是针对众多细胞响应的一种关键的PI3K下游效应物。 Akt的完全激活通常要求活化环上的T308以及疏水性基序上的S473的磷酸化。Akt的一 个重要功能是通过TSC2的磷酸化和其他机制来提高mTOR的活性。
[0009] mTOR是与PI3K家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR已牵涉到众多 的生物学过程，包括细胞生长/细胞增殖、细胞运动性和存活。已经报道了各种类型癌症中 mTOR途径的调节异常。mTOR是整合生长因子和营养信号以调控蛋白质翻译、养分摄取、自 噬和线粒体功能的多功能激酶。
[0010] mTOR以两种复合物形式存在：mTORCl和mT0RC2。mTORCl包含raptor亚单位，而 mT0RC2包含rictor。这些复合物受到不同的调控，并且具有不同的底物特异性和雷帕霉素 敏感性。例如，mTORCl使S6激酶（S6K)和4EBP1磷酸化，促进增加的翻译和核糖体生物合 成，从而促进细胞生长和细胞周期进程。S6K也在反馈途径中起作用以减弱PI3K/Akt的活 化。mT0RC2通常对雷帕霉素不敏感。mT0RC2被认为是通过使一些诸如Akt的AGC激酶的 C-端疏水性基序磷酸化来调节生长因子信号传导。在许多细胞环境下，mT0RC2是Akt的 S473位点磷酸化所需要的。
[0011] 在过去的十年中，由于在细胞生长控制中的作用及其在人类疾病中的参与作用， mTOR已引起相当大的关注，mTor已经牵涉到众多的病症,包括但不限于癌症、糖尿病、肥胖 症、心血管疾病和神经障碍。已经表明，mTOR调节许多基本的生物学过程，包括转录、翻译、 自噬、肌动蛋白组织化和核糖体生物发生，这是通过整合细胞内和细胞外信号如由生长因 子、养分、能量水平和细胞应激介导的信号而实现的。
[0012] 因此,激酶,尤其是蛋白激酶,如mTor和Akt，以及脂质激酶，如PI3K，是用于药物 开发的主要靶标。
[0013] 与此同时，耐受性和副作用的发生率是构建针对许多疾病的疗程中的重要考虑因 素。例如，由于患者依从性不够或因为无法向患者施用有效的治疗剂量，需要使用会引起严 重不良事件的治疗剂的治疗可能变得无效。类似地，导致药物以更高的有效浓度存在于血 流中较长时间的治疗可提供更好的治疗效果。本发明通过提供用于mTor抑制的方法和组 合物以及利用该方法和组合物的治疗方案来满足本领域的这一需要。
【发明内容】
[0014] 本发明提供一种用于治疗有此需要的受试者的病症的方法，该方法包括根据间歇 性方案向所述受试者施用mT 〇rCl/mT〇rC2抑制剂，该间歇性方案有效地达到等于或高于约 IOOnM的mTorCl/mTorC2抑制剂的血楽浓度，且持续时间长于通过每天一次施用等效剂量 的mT〇rCl/mT 〇rC2抑制剂所达到的持续时间。在一些实施方案中，该间歇性方案在7天施用 期间有效地达到高于约IOOnM的mTorCl/mTorC2抑制剂血浆浓度，且持续时间长于约20小 时。在其他实施方案中，该间歇性方案在7天施用期间有效地达到高于约IOOnM的mTorCl/ mTorC2抑制剂血浆浓度，且持续时间为至少约30小时。
[0015] 本发明进一步提供一种用于治疗有此需要的受试者的病症的方法，该方法包括根 据间歇性方案向所述受试者施用mTorCl/mTorC2抑制剂，以使所达到的Cmax高于通过每天 一次施用等效剂量的mTorCl/mTorC2抑制剂所达到的Cmax。例如，该间歇性方案有效地达 到比通过每天一次施用等效剂量的mTorCl/mTorC2抑制剂所达到的Cmax高约10%、20%、 30%、40%、50%、100%、200%或300%的0^1。在一些实施方案中，该间歇性方案有效地 达到高于约200、250、300、350、400、450、500、550或600nM的Cmax。例如，该间歇性方案有 效地达到高于约300nM的Cmax。
[0016] 本发明的间歇性方案可达到与每天一次施用等效剂量的mTorCl/mTorC2相比相 似或者更好的途径抑制。在一些实施方案中，该途径抑制按照选自P4EBP1、pS6和pRAS40 的蛋白质的磷酸化降低的百分比来测量。
[0017] 本发明的间歇性方案也可达到与每天一次施用等效剂量的mTorCl/mTorC2相比 相似或更好的治疗效果。此外，本发明的间歇性方案可达到与每天一次施用等效剂量的 mTorCl/mTorC2抑制剂相比至少相同的耐受性水平。在一些实施方案中，耐受性水平按照受 试者中发生或不发生3级或更高等级的不良事件来衡量。例如，该不良事件为皮疹。
[0018] 在一些实施方案中，本发明的间歇性方案包括至少一个周期，该周期中，施用 mTorCl/mTorC2抑制剂至少1天，随后为至少1天不施用mTorCl/mTorC2抑制剂的间歇期。 例如，连续2、3、4、5、6或7天施用mTorCl/mTorC2抑制剂，随后为至少1天不施用mTorCl/ mTorC2抑制剂的间歇期。或者，该方案包括至少一个周期，该周期中，施用mT〇rCl/mT〇rC2 抑制剂1天，随后为连续6天不施用mT 〇rCl/mT〇rC2抑制剂的间歇期。或者，该方案包括至 少一个周期，该周期中，连续2、3、4、5、6或7天施用mTorCl/mTorC2抑制剂，随后为至少连 续3、4或5天不施用mTorCl/mTorC2抑制剂的间歇期。在一些实施方案中，该方案包括至少 一个7天的周期，该周期中，连续3天施用mT 〇rCl/mT〇rC2抑制剂，随后为连续4天的间歇 期。在其他实施方案中，该方案包括至少一个7天的周期，该周期中，连续5天施用mTorCl/ mTorC2抑制剂，随后为连续2天的间歇期。在其他实施方案中，该方案包括至少一个7天的 周期，该周期中，在7天内隔日施用mTorCl/mTorC2抑制剂至少3次。
[0019] 本文还提供了用于向受试者施用的包含mT〇rCl/mT〇rC2抑制剂的剂型，其中该剂 型配制为当施用于受试者时提供高于约200nM的Cmax。在一些实施方案中，该剂型能够在 7天施用期间提供高于约IOOnM的所述mTorCl/mTorC2抑制剂的血浆浓度，且持续时间长于 约20小时。例如，该剂型能够在7天施用期间提供高于IOOnM的血浆浓度，且持续时间为至 少约30小时。在一些实施方案中，该剂型包含约45、50、55、60、70、75mg或更少的mTorCl/ mTorC2抑制剂。
[0020] 本发明还提供一种用于治疗有此需要的受试者的病症的方法，该方法包括施用本 发明的剂型。
[0021] 本文进一步提供一种药剂盒，其包含所述剂型且另外包含用于向有此需要的受试 者施用的说明。例如，该说明提供至少一个7天的周期，S卩，向受试者施用连续2、3、4或5 天，随后分别为5、4、3或2天的间歇期。在一些实施方案中，该说明提供：连续3天向受试 者施用mTorCl/mTorC2抑制剂，随后为连续4天的间歇期。
[0022] 本发明进一步提供一种用于治疗病症的药物方案，该方案包括mT〇rCl/mT 〇rC2抑 制剂，其中该方案提供与通过每天一次施用mT〇rCl/mT〇rC2抑制剂所获得的曲线下面积相 似的曲线下面积，且其中该方案产生与每天一次施用所述抑制剂相比更好的治疗效果。
[0023] 对于本发明所提供的任何治疗方法，待治疗的病症包括但不限于肿瘤状况、自身 免疫性疾病、炎症性疾病、纤维化疾病或肾脏疾病。例如，该病症为肿瘤状况，如癌症。
[0024] 本发明还提供一种用于治疗有此需要的受试者的病症的方法，该方法包括根据间 歇性方案向所述受试者施用mTorCl/mTorC2抑制剂，与每天一次施用等效剂量的mTorCl/ mTorC2抑制剂相比，该间歇性方案有效地达到（a)更好的治疗效果，（b)相似或更好的 mTorCl/mTorC2抑制剂的耐受性，和（c)相似或更小的曲线下面积。
[0025] 在本发明的任何方法、剂型或药物方案中，mTorCl/mTorC2抑制剂可经肠胃外、口 月艮、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、肌肉内、经脂质体、经由通过导管或支架局部递送、皮下、 脂肪内或鞘内施用。在一些实施方案中，mTorCl/mTorC2抑制剂经口施用。
[0026] 在本发明的一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，mTorCl/mTorC2抑制 剂以约IOOnM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2两者。例如，如在体外激酶试验中 所确定的，mTorCl/mTorC2抑制剂以约IOnM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2两者。 在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，mT 〇rCl/mT〇rC2抑制剂以约IOnM或更 低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2两者，并且该mTOR抑制剂对一种或多种选自PI3-激酶 α、PI3_激酶β、PI3_激酶Y和PI3-激酶δ的I型PI3-激酶基本上无活性。在其他实 施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，mTorCl/mTorC2抑制剂以约IOOnM或更低的IC50 值抑制mTORCl和mT0RC2两者，并且所述IC50值比其针对选自PI3-激酶α、PI3-激酶β、 ΡΙ3-激酶γ和ΡΙ3-激酶δ的所有其他I型ΡΙ3-激酶的IC50值低至少5倍。
[0027] 在本发明的一些实施方案中，所述mT〇rCl/mT〇rC2抑制剂为式I的化合物：
【权利要求】
1. 一种治疗有此需要的受试者的病症的方法，该方法包括根据间歇性方案向所述受试 者施用mTorCl/mTorC2抑制剂，该间歇性方案有效地达到等于或高于约IOOnM的mTorCl/ mTorC2抑制剂血楽浓度，且持续时间长于通过每天一次施用等效剂量的所述mTorCl/ mTorC2抑制剂所达到的持续时间。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述间歇性方案在7天施用期间有效地达到高于约 IOOnM的mTorCl/mTorC2抑制剂血浆浓度，且持续时间长于约20小时。
3. 权利要求1所述的方法，其中所述间歇性方案在7天施用期间有效地达到高于约 IOOnM的mTorCl/mTorC2抑制剂血浆浓度，且持续时间为至少约30小时。
4. 一种治疗有此需要的受试者的病症的方法，该方法包括根据间歇性方案向所述受试 者施用mTorCl/mTorC2抑制剂，以使所达到的Cmax高于通过每天一次施用等效剂量的所述 mTorCl/mTorC2抑制剂所达到的Cmax。
5. 如权利要求4所述的方法，其中所述间歇性方案有效地达到比通过每天一次施用 等效剂量的所述mTorCl/mTorC2抑制剂所达到的Cmax高约10 %、20 %、30 %、40 %、50 %、 100%、200 % 或 300% 的 Cmax。
6. 如权利要求4所述的方法，其中所述间歇性方案有效地达到高于约200、250、300、 350、400、450、500、550 或 600nM 的 Cmax。
7. 如权利要求4所述的方法，其中所述间歇性方案有效地达到高于约300nM的Cmax。
8. 如任一前述权利要求所述的方法，其中所述间歇性方案达到与每天一次施用等效剂 量的所述mTorCl/mTorC2相比相似或更好的途径抑制。
9. 如权利要求8所述的方法，其中所述途径抑制按照选自p4EBPl、pS6和pRAS40的蛋 白质的磷酸化降低的百分比来测量。
10. 如任一前述权利要求所述的方法，其中所述间歇性方案达到与每天一次施用等效 剂量的所述mTorCl/mTorC2相比相似或更好的治疗效果。
11. 如任一前述权利要求所述的方法，其中所述间歇性方案达到与每天一次施用等效 剂量的所述mTorCl/mTorC2抑制剂相比至少相同的耐受性水平。
12. 如权利要求11所述的方法，其中所述耐受性水平按照所述受试者中发生或不发生 3级或更高等级的不良事件来测量。
13. 如权利要求11所述的方法，其中所述不良事件为皮疹。
14. 如任一前述权利要求所述的方法，其中所述间歇性方案包括至少一个周期，该周期 中，施用所述mTorCl/mTorC2抑制剂至少1天，随后为至少1天不施用所述mTorCl/mTorC2 抑制剂的间歇期。
15. 如权利要求14所述的方法，其中连续2、3、4、5、6或7天施用所述mTorCl/mTorC2 抑制剂，随后为至少1天不施用所述mTorCl/mTorC2抑制剂的间歇期。
16. 如权利要求14所述的方法，其中所述方案包括至少一个周期，该周期中，连续2、 3、4、5、6或7天施用所述mTorCl/mTorC2抑制剂，随后为至少连续3、4或5天不施用所述 mTorCl/mTorC2抑制剂的间歇期。
17. 如权利要求14所述的方法，其中所述方案包括至少一个周期，该周期中，施用所述 mTorCl/mTorC2抑制剂1天，随后为连续6天不施用所述mTorCl/mTorC2抑制剂的间歇期。
18. 如权利要求14所述的方法，其中所述方案包括至少一个7天的周期，该周期中，连 续3天施用所述mTorCl/mTorC2抑制剂，随后为连续4天的间歇期。
19. 如权利要求14所述的方法，其中所述方案包括至少一个7天的周期，该周期中，连 续5天施用所述mTorCl/mTorC2抑制剂，随后为连续2天的间歇期。
20. 如权利要求14所述的方法，其中所述方案包括至少一个7天的周期，该周期中，在 7天内隔日施用所述mTorCl/mTorC2抑制剂至少3次。
21. -种用于向受试者施用的包含mT〇rCl/mT〇rC2抑制剂的剂型，其中所述剂型配制 为当施用于受试者时提供高于约200nM的Cmax。
22. 如权利要求21所述的剂型，其中所述剂型能够在7天施用期间提供高于约IOOnM 的所述mTorCl/mTorC2抑制剂的血浆浓度，且持续时间长于约20小时。
23. 如权利要求21所述的剂型，其中所述剂型能够在7天施用期间提供高于约IOOnM 的血浆浓度，且持续时间为至少约30小时。
24. 如权利要求21所述的剂型，其包含约45、50、55、60、70、75mg或更少的mTorCl/ mTorC2抑制剂。
25. -种治疗有此需要的受试者的病症的方法，该方法包括施用如权利要求21-24中 任一项所述的剂型。
26. -种药剂盒，其包含如权利要求21所述的剂型且另外包含用于向有此需要的受试 者施用的说明。
27. 如权利要求26所述的药剂盒，其中所述说明提供至少一个7天的周期，该周期为： 向所述受试者施用连续2、3、4或5天，随后分别为5、4、3或2天的间歇期。
28. 如权利要求26所述的药剂盒，其中所述说明提供：连续3天向所述受试者施用所 述mTorCl/mTorC2抑制剂，随后为连续4天的间歇期。
29. -种治疗病症的药物方案，该方案包含mT〇rCl/mT〇rC2抑制剂，其中该方案提供了 与通过每天一次施用所述mT〇rCl/mT〇rC2抑制剂所获得的曲线下面积相似的曲线下面积， 并且其中该方案产生与每天一次施用所述抑制剂相比更好的治疗效果。
30. 如权利要求1所述的方法，其中所述病症为肿瘤状况、自身免疫性疾病、炎症性疾 病、纤维化疾病或肾脏疾病。
31. 如权利要求30所述的方法，其中所述病症为肿瘤状况。
32. 如权利要求31所述的方法，其中所述肿瘤状况为癌症。
33. -种治疗有此需要的受试者的病症的方法，该方法包括根据间歇性方案向所述受 试者施用mTorCl/mTorC2抑制剂，与每天一次施用等效剂量的所述mTorCl/mTorC2抑制 剂相比，该间歇性方案有效地达到（a)更好的治疗效果，（b)相似或更好的所述mTorCl/ mTorC2抑制剂的耐受性，和（c)相似或更小的曲线下面积。
34. 如任一前述权利要求所述的方法、剂型或药物方案，其中所述mT〇rCl/mT〇rC2抑制 剂通过肠胃外、口服、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、肌肉内、经脂质体、经由通过导管或支 架局部递送、皮下、脂肪内或鞘内施用。
35. 如权利要求34所述的方法、剂型或药物方案，其中所述mTorCl/mTorC2抑制剂经口 施用。
36. 如任一前述权利要求所述的方法、剂型或药物方案，其中如在体外激酶试验中所确 定的，所述mTorCl/mTorC2抑制剂以约IOOnM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2两者。
37. 如任一前述权利要求所述的方法、剂型或药物方案，其中如在体外激酶试验中所确 定的，所述mTorCl/mTorC2抑制剂以约IOnM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2两者。
38. 如任一前述权利要求所述的方法、剂型或药物方案，其中如在体外激酶试验中所确 定的，所述mTorCl/mTorC2抑制剂以约IOnM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2两者， 并且所述mTorCl/mTorC2抑制剂对一种或多种选自PI3-激酶a、PI3-激酶P、PI3-激酶 Y和PI3-激酶S的I型PI3-激酶基本上无活性。
39. 如任一前述权利要求所述的方法、剂型或药物方案，其中如在体外激酶试验中所确 定的，所述mTorCl/mTorC2抑制剂以约IOOnM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2两者， 并且所述IC50值比其针对选自PI3-激酶a、PI3-激酶3、PI3-激酶Y和PI3-激酶S 的所有其他I型PI3-激酶的IC50值至少低5倍。
40. 如任一前述权利要求所述的方法、剂型或药物方案，其中所述mTorCl/mTorC2抑制 剂为式I化合物： 或其药学上可接受的盐，其中：
X1为N或C-E1，X2为N或C，X3为N或C，X 4为C-R9或N，X5为N或C-E1，X6为C或N，且 X7为C或N ;且其中没有超过两个氮环原子相邻； R1为H、- L-CVltl烷基、-L-C3_8环烷基、-L-Chq烷基-C 3_8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳 基、-L-Cpltl烧基芳基、-L-CVltl烧基杂芳基、-L-Cpltl烧基杂环基、-L_C 2_1(I烯基、-L-Qm(!炔 基、-L-C2,烯基-C3_8环烷基、-L-C2_ 1(i炔基-C3_8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷基芳基、-L-杂 烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C3_8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基 或-L-杂环基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R3取代； L 为不存在的、_(C = 0)-C( = 0) 0-、-C( = 0)N(R31)-S-、-S (0)-S (0)2-、-S (0)2 n(r31)-*-n(r31)-; E1和E2独立地为-(W1)」-R4 ; M1为5、6、7、8、9或10元环系，其中该环系为单环或双环，被馬取代且此外任选地被一 个或多个_ (W2)k-R2取代； 每个k为0或1 ; E1中的j或E2中的j独立地为0或1 ; W1 为-0-、- NR7 -、- S(O)ch2 -、- C(O) -、- C(0)N(R7) -、- N(R7)C(O) -、- N(R7) S(O)-, -N(R7)S(O)2-, -C(O)O-, -CH(R7)N(C(O)ORs)-, -CH(R7)N(C(O)Rs)-,- CH(R7)N(SO2Rs) -、- CH(R7)N(Rs) -、- CH(R7)C(O)N(Rs) -、-CH (R7)N (R8)C (0) -、- CH (R7) N(R8)S(O)-或- CH(R7)N(R8)S(O)2-; W2 为-0-、- NR7 -、- S(0)〇_2 -、- C(O) -、- C(0)N(R7) -、- N(R7)C(O) -、- N(R7) C(0)N(R8) -、- N(R7)S(O) -、- N(R7)S(O)2-、- C(O)O -、- CH(R7)N(C(0)0R8) -、- CH(R7) N (C(0) R8) -、- CH(R7)N(SO2Rs) -、- CH(R7)N(Rs) -、- CH(R7)C(O)N(Rs) -、- CH(R7)N(Rs) C(O) -、- CH(R7)N(R8)S(O)-或- CH(R7)N(R8)S(O)2-; R2 为氢、卤素、-OH、-R31、-CF3、-〇CF3、-OR31、-NR 31R32、-NR34R35、-C(O) r31、-co2r31、-c( = o)nr31r32、-c( = o)nr34r35、-no2、-cn、-s(o)q_2r 31、-so2nr31r32、- S02NR34R35、-NR31C( = 0) R32、- NR31C( = 0) OR32、- NR31C ( = 0)NR32R33、- NR31S (0)〇_2R32、- C(= S) OR31、- C ( = 0) SR31、- NR31C ( = NR32) NR33R32、- NR31C ( = NR32) OR33、- NR31C ( = NR32) SR33、- OC ( = 0) OR33、- OC ( = 0) NR31R32、- OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (O) OR31OR32、- SC (= 0)NR31R32、芳基（例如，双环芳基、未取代的芳基或取代的单环芳基）、杂芳基、CV ltl烷基、 C3_8环烧基、CVltl烧基-C3_ 8环烧基、C3_8环烧基-C1^ici烧基、C 3_8环烧基_C2_1(I烯基、C3_ 8环 烷基-C2_1(l炔基、Cg烷基-c2_1(l烯基、C 1M烷基-c2_1(l炔基、Cg烷基芳基（例如，c2_ 1(l烷 基-单环芳基、C1M烷基-取代的单环芳基或C1M烷基双环芳基）、CVltl烷基杂芳基、C 1M 烧基杂环基、C2_1(l稀基、C2_1(l块基、C 2_1(l稀基-Cpltl烧基、C2_1(l块基-C 1^ici烧基、C2_1(l稀基芳 基、c2_1(l烯基杂芳基、c2_1(l烯基杂烷基、c 2_1(l烯基杂环基、c2_1(l烯基-c3_ 8环烷基、c2_1(l炔基芳 基、c2_1(l炔基杂芳基、c2_1(l炔基杂烷基、c 2_1(l炔基杂环基、c2_1(l炔基-c3_ 8环烯基、C1M烷氧 基C1M烷基、Cg烷氧基-c2_1(l烯基、Cpltl烷氧基-c 2_1(l炔基、杂环基、杂烷基、杂环基-C1M 烷基、杂环基-c2_1(l烯基、杂环基-c2_1(l炔基、芳基-Cp ici烷基（例如，单环芳基-c2_1(l烷基、 取代的单环芳基-(^_1(|烷基或双环芳基-Cwtl烷基）、芳基-c2_ 1(l烯基、芳基-c2_1(l炔基、 芳基-杂环基、杂芳基-CVltl烷基、杂芳基-c2_1(l烯基、杂芳基-c 2_1(l炔基、杂芳基-c3_8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分中的每一 个为未取代的，或者其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分中的每一个被一个或多个 独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 卤代、- OH、-R31、-CF3、-〇CF3、- OR31、-NR31R32、-NR34R 35、-C(O)R31、-C02R31、-c( = 0)NR31R32、-C( = 0)NR34R35、-N02、-CN、-S(0)q_2R 31、-SO2NR31R32' - SO2NR34R35'-NR31C( = o)r32、-nr31c( = o)or32、-nr31c( = o)nr32r33、-nr31s(o)〇_2r 32、-c( = s)or31、-c( = 0)SR31, - NR31C ( = NR32) NR33R32, - NR31C ( = NR32) OR33, - NR31C ( = NR32) SR33, -〇C( = 0) OR33、- OC ( = 0) NR31R32、- OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (0) OR31OR32 或-SC ( = 0) NR31R32所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个 或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 卤代、-011、-1?31、-〇卩3、-0〇卩3、-(?31、-0-芳基、-顺 311?32、-顺341?35、-(：(0)1? 31、-〇)21?31、-(：(= 0) NR34R35 或-C ( = 0) NR31R32 所取代； R3 和 R4 独立地为氢、卤素、-0H、- R31、- CF3、- 0CF3、- OR31、- NR31R32、- NR34R3' - C(O) r31、-co2r31、-c( = o)nr31r32、-c( = o)nr34r35、-no2、-cn、-s(o)q_2r 31、-so2nr31r32、- S02NR34R35、-NR31C( = 0) R32、- NR31C( = 0) OR32、- NR31C ( = 0)NR32R33、- NR31S (0)〇_2R32、- C(= S) OR31、- C ( = 0) SR31、- NR31C ( = NR32) NR33R32、- NR31C ( = NR32) OR33、- NR31C ( = NR32) SR33、- OC ( = 0) OR33、- OC ( = 0) NR31R32、- OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (0) 0R310R32、- SC (= 0)NR31R32、芳基、杂芳基、Ch烷基、Cg烷基、C3_ 8环烷基、Cg烷基-C3_8环烷基、C3_8环烷 基-烧基、C3_8环烧基_C2_1(I稀基、C 3_8环烧基_C2_1(I块基、Cpltl烧基_C 2_1(I稀基、Cpltl烧 基-C2_1(l炔基、CVltl烷基芳基、Cpltl烷基杂芳基、C 1,烷基杂环基、c2_1(l烯基、c2_1(l炔基、c 2_1(l烯 基-(Vici烷基、c2_1(l炔基-CVltl烷基、c 2_1(l烯基芳基、c2_1(l烯基杂芳基、c2_ 1(l烯基杂烷基、c2_1(l烯 基杂环基、c2_1(l烯基-c3_8环烷基、c 2_1(l炔基-c3_8环烷基、c2_ 1(l炔基芳基、c2_1(l炔基杂芳基、c2_1(l块基杂烧基、C2_1(l块基杂环基、C2_1(l块基_C 3_8环稀基、Cpltl烧氧基Cpltl烧基、Cp ltl烧氧基_C2_1(I烯基、CVltl烷氧基-c2_1(l炔基、杂环基、杂环基-C 1M烷基、杂环基-c2_1(l烯基、杂环基-c2_ 1(l炔 基、芳基-C1M烷基、芳基-c2_1(l烯基、芳基-c2_ 1(l炔基、芳基-杂环基、杂芳基-CVltl烷基、 杂芳基-C2_1(l烯基、杂芳基-c2_1(l炔基、杂芳基-c 3_8环烷基、杂烷基、杂芳基-杂烷基或杂 芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或多个独立 的卤代、- OH、-R31、-CF3、-〇CF3、- OR31、-NR31R32、-NR34R 35、-C(0)R31、-C02R31、-c( = 0)NR31R32、-C( = 0)NR34R35、-N02、-CN、-S(0)q_2R 31、-SO2NR31R32' - SO2NR34R35'-NR31C( = o)r32、-nr31c( = o)or32、-nr31c( = o)nr32r33、-nr31s(o)〇_2r 32、-c( = s)or31、-c( = 0)SR31, - NR31C ( = NR32) NR33R32, - NR31C ( = NR32) OR33, - NR31C ( = NR32) SR33, -〇C( = 0) OR33、-0C( = 0)NR31R32、-0C( = 0)SR31、-SC( = 0)0R31、-P(O)OR31OR32 或-SC( = 0) NR31R32所取代，且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被 一个或多个卤代、-〇H、-R31、_CF3、-〇CF3、- OR31、-0-芳基、-NR31R32、-NR34R 3' -C(O) R31、- C02R31、- C( = 0)NR34R35 或-C( = 0)NR31R32 所取代； R5 为氢、卤素、-〇H、-R31、_CF3、-〇CF3、-OR31、-NR 31R32、-NR34R35、-C(O) R31、-C02R31、-C( = 0)NR31R32、-C( = 0)NR34R35、-N02、-CN、-S(0)Q_2R 31、-S02NR31R32、- S02NR34R35、-NR31C( = 0) R32、- NR31C( = 0) OR32、- NR31C ( = 0)NR32R33、- NR31S (0)〇_2R32、- C(= S)0R31, -C( = 0)SR31, - NR31C( = NR32)NR33R32, - NR31C( = NR32)OR33, - NR31C( = NR32) SR33、- OC ( = 0) OR33、- OC ( = 0) NR31R32、- OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (0) OR31OR32或-SC ( = 0) NR31R32 ; R31、R32和R33各自独立地为H或Cpltl烷基，其中该Cp ltl烷基为未取代的或被一个或多 个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一 个为未取代的或被一个或多个卤代、_ 〇H、_ C1,烷基、-CF3、-0-芳基、-0CF3、- OC1,烷 基、-NH2、- WCh。烷基 MChq 烷基）、-MKChq烷基）、-NH(芳基）、-NR34R35、-C(O) (C1,烷基）、-C (0) (Cpici 烷基-芳基）、-C (0)(芳基）、-CO2-C1,烷基、-CO2-C1,烷基 芳基、-CO2-芳基、-C ( = 0) N(C1,烷基）（C1,烷基）、-C ( = 0) NH((Vici 烷基）、-C (= 0)NR34R35、-c( = 0)NH2、-0CF3、-(KCh。烷基）、-0-芳基、-N(芳基）（C1,烷基）、-NO 2、- CN、- S(O)ch2CViq 烷基、-S(O)ch2Chq 烷基芳基、-S(O)tl_2 芳基、-SO2N(芳基）、-SO2N(C1, 烷基）（Cpltl 烷基）、-SO2MKCVici 烷基）或-SO2NR34R35 所取代； -NR34R3' - C( = 0)NR34R35或-SO2NR34R 35中的R34和R35与它们所连接的氮原子一起 形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或多个-NR31R'羟 基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、CV6烷基或0-芳基所取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱 和环独立地除氮原子之外还含有0、1或2个更多的杂原子； R7和R8各自独立地为氢、Cpltl烷基、C2_ 1(l烯基、芳基、杂芳基、杂环基或C3_1(l环烷基，除 氢之外其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R6所取代； R6 为卤代、_ 〇R31、_ SH、-NH2、- NR34R3' - NR31R32、- C02R31、- CO2 芳基、-C( = 0) NR31R32、C( = 0)NR34R35、-N02、-CN、- S(O)c^2Chq 烷基、-S(0)Q_2 芳基、-SO2NR34R3' - SO2NR31R' Cpici烷基、C2_1(l烯基、C2_ 1(l炔基、芳基-CVltl烷基、芳基-C2_1(l烯基、芳基-C 2_1(l炔 基、杂芳基-(Vici烷基、杂芳基-c2_1(l烯基、杂芳基-c 2_1(l炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、 芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或多个独立的卤代、氰基、 硝基、-OCVltl烷基、Cpltl烷基、C2_1(l烯基、C 2_1(l炔基、卤代C1^烷基、卤代c2_1(l烯基、卤代 C2-10 - C00H, - C( = 0)NR31R32, - C( = 0)NR34R35, - SO2NR34R35, - SO2NR31R32, -NR31R32 或-NR34R35所取代；并且 R9 为 H、卤代、- OR31、-SH、-NH2、-NR34R35、-NR 31R32、-C02R31、-CO2 芳基、-C( = 0) NR31R32、C( = 0)NR34R35、-N02、-CN、- S(O)c^2Chq 烷基、-S(0)Q_2 芳基、-SO2NR34R3' - SO2NR31R' Cpici烷基、C2_1(l烯基、C2_ 1(l炔基、芳基-CVltl烷基、芳基-C2_1(l烯基、芳基-C 2_1(l炔 基、杂芳基-CVltl烷基、杂芳基-C2_1(l烯基、杂芳基-C 2_1(l炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、 芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或多个独立的卤代、氰基、 硝基、-OCVltl烷基、Cpltl烷基、C2_1(l烯基、C 2_1(l炔基、卤代C1^烷基、卤代c2_1(l烯基、卤代 C2-10 - C00H, - C( = 0)NR31R32, - C( = 0)NR34R35, - SO2NR34R35, - SO2NR31R32, -NR31R32 或-NR34R35所取代。
41. 如权利要求40所述的方法、剂型或药物方案，其中所述mT〇rCl/mT〇rC2抑制剂具有 下式：
或其药学上可接受的盐，其中：E2为-H A1SN5X2 SN ;W2为-NH ;并且k为1。
42. 如权利要求41所述的方法、剂型或药物方案，其中R2为H。
【文档编号】A61P35/00GK104363914SQ201280067718
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2012年11月21日 优先权日:2011年11月23日
【发明者】刘异, 林恩·布伊, 迈克尔·马丁, T·E·威尔森, C·罗梅尔 申请人:因特利凯有限责任公司