用于治疗真菌感染的局部油组合物的制作方法

用于治疗真菌感染的局部油组合物的制作方法
【专利摘要】本发明针对抗真菌组合物，所述抗真菌组合物包含抗真菌剂、油、以及赋形剂或添加剂。本发明所述的组合物不含C-11以上的脂肪酸/脂肪酸酯。
【专利说明】用于治疗真菌感染的局部油组合物

【技术领域】
[0001] 本发明提供了用于治疗真菌感染的局部组合物，所述局部组合物包含抗真菌剂、 油、以及赋形剂或添加剂。本发明进一步提供了用于治疗局部真菌感染的组合物，所述组合 物不含高于C-10的脂肪酸或其酯。本发明进一步提供了抗真菌组合物，所述抗真菌组合物 包含抗真菌剂、链长低于C11的脂肪酸或其酯、以及赋形剂或添加剂。

【背景技术】
[0002] 皮肤的真菌感染也称为"真菌病（mycoses)"。真菌病很常见，且通常为轻度。然 而，在患病个体或另外的免疫抑制个体中，有时候真菌会引起严重的疾病。人类中的真菌感 染包括浅表（即，皮肤表面）感染至深度侵袭型感染或播散性感染。
[0003] 通常，浅表真菌感染（也称为皮肤真菌病（cutaneous mycosis))可影响毛发、指 甲和皮肤的外层。引起浅表真菌感染的主要真菌类群为皮肤癣菌（癣（tinea))、酵母（例 如，念珠菌（Candida)、马拉色菌（malassezia)、毛孢子菌（piedra)等）和霉菌。这些感染 包括头皮屑/脂溢性皮炎（D/SD)、癣菌病（ringworm)、甲癣（onychomysis)、擦烂、以及包括 牛皮癣在内的感染。
[0004] 脂溢性皮炎是常见的慢性浅表性皮肤病症，该病症导致头皮、眉毛、鼻唇沟 (nasolabial creases)、嘴唇、耳朵、胸骨区域、腋窝、乳房下皱襞、肚脐、腹股沟及臀部皱褶 上的皮肤呈鳞状、瘙痒、红肿。该疾病的特征在于有多种形态、大小和表面外观，且通常为痂 皮状、淡黄并伴有瘙痒。脂溢性皮炎是顽固性头皮屑的主要原因之一，在所有年龄段均发 生。这一病症主要影响皮肤中存在的皮脂囊肿。
[0005] 目前，认为马拉色菌属的真菌是最有可能导致头皮屑的介质（Dawson T. L.， J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. , (2007)，12 :1519)。脂溢性皮炎的大多数病例可能涉及 对马拉色菌酵母增殖的炎性反应。这些真菌的体外生长高度依赖于外部脂质（Chen T.A.和 Hill P.V.，Vet Dermatol，（2005)，16:4)。另外，可通过多种分泌脂肪酶的存在来帮助利 用宿主的脂质，从而对不能合成脂肪酸进行弥补。因此，这些真菌通过这些脂肪酶对存在于 皮脂中的甘油三酯进行代谢，从而产生脂质副产物。这些脂质副产物通过穿透表皮的顶层 (角质层），从而引起易感人体中的炎性反应，所述炎性反应扰乱了内稳态，从而引起角质 层细胞的不正常裂解，进一步导致头皮屑和脂溢性皮炎。
[0006] 真菌感染的最常见治疗是局部施用抗真菌剂，所述抗真菌剂降低头皮上的马拉 色菌水平。对于脂溢性皮炎患者来说，保持头皮清洁是必要的。因此，使用有效的去屑 (anti-dandruff)洗发水是预防这一病症的重要方式。
[0007] 通常，将抗真菌剂作为洗发水或其它毛发护理组合物的组分施用至头皮。此类洗 发水制剂的缺点在于，在正常使用过程中，该制剂并未在头皮上停留足够的时间，以使抗真 菌剂实现其最大疗效（Ralph M.Trileb，JDDG，（2007)，5:356)。例如，这些制剂被设计成在 淋浴或沐浴中施用，并在其后不久用水冲洗掉。通常，此类洗发水的使用说明建议在3-5分 钟后除去所述制剂。
[0008] 抗真菌剂之一的酮康唑是最有效的抗真菌剂中的一种，并广泛用于去屑洗发水 中。但是，由于接触洗发水的时间较短，因此，效力差且复发率较高。
[0009] 在过去我们发现，由于脂肪酸及其衍生物（例如，甲基化脂肪酸和羟基脂肪 酸）针对细胞膜并引起膜流动性增加，而已知脂肪酸及其衍生物具有抗细菌和抗真菌活 性（Douglas 和 Marshalland，"Antimicrobials in Food"，第 3 版，CRC 出版社，2005,第 327-360 页）。
[0010] 在另一综述的上下文中，发现当对体外细胞培养物进行测试时，壬酸和癸酸对石 膏样小抱子菌（Microsporum gypseum)有效（Chandeganipour 和 Haims，"Mycoses，'，2001， 第44卷，第3-4期，第109-112页）。当暴露至癸酸（C10饱和中链脂肪酸）甘油单酯时， 关于白色念珠菌（Candida albicans)发现了类似的报道（Bergsson等，Antimicrobial agents and Chemotherapy，2001，第 45 卷，第 3209-3212 页）。
[0011] 美国专利申请2010/0016271公开了毛发调理组合物，所述毛发调理组合物含有 阳离子表面活性剂、甘油三酯油和去屑剂。这些组合物中含有甘油三酯油，甘油三酯油是甘 油的脂肪酸酯，因此起营养物质的作用并有助于真菌的生长。这些组合物包含多达10%的 具有8-30个碳原子的碳链的脂肪物质。
[0012] 美国专利号5, 624, 666描述了洗发水组合物，所述洗发水组合物含有阴离子表面 活性剂、阳离子聚合物、以及作为去屑剂的批陡硫酮锌（zinc pyridinethione)。该专利描 述了可任选将调理剂（如硅酮油）掺入到其中的组合物中。Head& Shoulders? Dandruff Shampoo Plus Conditioner是市场化产品的实例，在将该洗发水施用于毛发时，同时提供 了去屑和调理的益处。洗发水的接触时间短于有效的抗真菌活性所需的时间，因此复发率 较闻。
[0013] 美国专利号7547752涉及用于预防或治疗头皮屑和头皮瘙痒的去屑剂与共轭亚 油酸的协同组合。
[0014] 欧洲专利号1923043A1公开了用于治疗或预防头皮屑并进行调理的阳离子调理 剂和去屑剂、以及表面活性剂、娃氧烧（silloxanes)、天然的亲脂性油组分和它们的衍生 物。
[0015] 欧洲专利号0116439公开了缓解头皮屑并刺激毛发生长的脂肪酸，例如岩芹酸、 亚油酸、以及它们的饱和衍生物及不饱和衍生物。
[0016] 用于治疗头皮屑的可商购制剂有免洗型毛发制剂（如发油、定型胶等）。这些 制剂还含有去屑剂或抗真菌剂。传统的免洗型制剂（特别是油剂或霜剂）含有脂肪酸或 其酯作为基本成分。这些脂肪酸及脂肪酸酯有助于引起头皮屑的真菌（糠秕马拉色菌 (Malassezia furfur))的生长，并作为营养物质起作用。
[0017] 因此，仍然需要提供改进的清洁效力和最优的去屑效力的抗真菌组合物。本发明 通过提供具有抗真菌剂且不含真菌营养物质的局部组合物满足了这一需求。


【发明内容】

[0018] 本发明的首要目的在于，提供用于治疗真菌感染的抗真菌组合物，所述抗真菌组 合物包含抗真菌剂、油、以及赋形剂或添加剂。
[0019] 本发明的另一目的在于，提供用于治疗局部真菌感染的抗真菌组合物，所述抗真 菌组合物不含高于C-10的脂肪酸或其酯。

【专利附图】

【附图说明】
[0020] 图1是示出培养基中提供的营养物质对糠秕马拉色菌生长的作用的照片。
[0021] 图2是示出2%辛酸（C8) (A)、2%癸酸（C10)⑶和2%丙二醇单辛酸酯（C)的作 用的照片。将橄榄油（D)和无油补充物（E)用作对照。
[0022] 图3是示出根据培养基中提供的营养物质，糠秕马拉色菌的生长的照片。
[0023] 表格说明
[0024] 表1 :批罗克酮乙醇胺（Piroctone olamine)-油组合物
[0025] 表2 :酮康唑-油组合物
[0026] 表3 :批罗克酮乙醇胺的油组合物的MIC结果
[0027] 表4 :酮康唑的油组合物的MIC结果
[0028] 表5 :含有吡罗克酮乙醇胺作为抗真菌剂的油组合物
[0029] 表6 :含有吡罗克酮乙醇胺的油组合物针对糠秕马拉色菌的MIC
[0030] 表7 :含有吡罗克酮乙醇胺的油组合物针对钝形马拉色菌（M. obtuse)的MIC
[0031] 表8 :含有酮康唑作为抗真菌剂的油组合物
[0032] 表9 :含有吡罗克酮乙醇胺和酮康唑的组合的油组合物
[0033] 表10 :含有吡罗克酮乙醇胺作为抗真菌剂并含有米诺地尔的油组合物
[0034] 表11 :含有抗真菌剂且不含C-11以上的脂肪酸/脂肪酸酯的凝胶组合物
[0035] 表12 :含有吡罗克酮乙醇胺的凝胶组合物针对糠秕马拉色菌的抑菌圈
[0036] 表13 :制备含有抗真菌剂吡罗克酮乙醇胺或酮康唑的霜剂组合物。

【具体实施方式】
[0037] 本发明提供了不含C-11以上的脂肪酸及其酯的抗真菌组合物，因为这些脂肪酸/ 脂肪酸酯充当了真菌生长的营养物质。本发明进一步提供了局部抗真菌油组合物，所述局 部抗真菌油组合物清除了头皮上存在的头皮屑、或者预防或减少了头皮屑形成的复发。本 发明进一步提供了抗真菌组合物，所述抗真菌组合物含有抗真菌剂、链长低于C-11的脂肪 酸或其酯、以及赋形剂或添加剂。
[0038] 虽然本发明易于接受各种改进及可选形式，但是通过实施例和附图示出了本发明 的特定方面，并将在下文中对其进行详细描述。然而，应当理解的是，并不打算将本发明限 于所公开的特定形式，相反本发明涵盖了落入由所附的权利要求书定义的本发明精神与范 围内的所有改进、等同物以及可选形式。
[0039] 申请人:想要指出的是，提及所述实施例仅是为了示出与理解本发明各方面有关的 具体细节，以免与对本领域普通技术人员而言显而易见的、具有本文所述益处的详细公开 相混淆。
[0040] 在本发明各方面的如下详细描述中，参考了构成本发明部分的附图和图表，其中， 以表明本发明可被实施的特定方面的方式示出。对所述方面进行了足以使本领域技术人员 能够实施本发明的详细描述，应当理解的是，可利用其它方面并可在不背离本发明范围的 情况下进行处理。因此，以下的描述不应被视为具有限定意义，本发明的范围仅由所附的权 利要求书加以限定。
[0041] 因此，本发明针对用于治疗真菌感染的组合物，所述组合物包含：
[0042] ㈧至少一种抗真菌剂；
[0043] (B)至少一种油；以及
[0044] (C)至少一种赋形剂，
[0045] 其中，所述组合物不含C-11脂肪酸及其酯。
[0046] 本发明另一方面为提供去屑油组合物，所述去屑油组合物包含：
[0047] ⑷至少一种抗真菌剂；
[0048] ⑶至少一种C10以下的脂肪酸或其酯；以及
[0049] (C)至少一种赋形剂。
[0050] 本发明另一方面为提供治疗真菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者给予 本发明的抗真菌组合物。
[0051] 本文中使用的抗真菌剂包括但不限于：吡罗克酮乙醇胺、环吡酮胺、酮康唑、苯咪 丁酮、硝酸咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、益康唑、特康唑、沙泊那唑（saperconazo 1 e)、阿莫罗 芬、奥昔康唑、克霉唑、卢立康唑（luliconazole)、特比萘芬、布替萘芬、萘替芬、二硫化硒、 水杨酸、硫、焦油制剂、癸酸及其衍生物、辛酸及其衍生物、批陡硫酮锌（zinc pyrithione)、 扁柏酚（hinokitol)、以及来自天然来源的化合物（例如，山金车提取物、核桃壳提取物、茶 树油提取物、迷迭香油提取物、桦木提取物）。也可将本领域技术人员已知的其它抗真菌剂 用于本发明的组合物中。
[0052] 在一个实施方式中，本发明的组合物中使用的抗真菌剂是吡罗克酮乙醇胺。在另 一实施方式中，所述抗真菌剂是酮康唑。在本发明的又一实施方式中，所述组合物包含吡罗 克酮乙醇胺和酮康唑的组合。
[0053] 本发明的组合物中使用的抗真菌剂的量为总的组合物的约0. 0 lwt %至约 10wt%。在一个实施方式中，所述抗真菌剂为总的组合物的约0. Olwt%至约5wt%。在进 一步的实施方式中，所述抗真菌剂为总的组合物的约〇. 〇lwt%至约2wt%。
[0054] 本文中使用的油包括但不限于：石蜡油、硅油、萜烯、脂肪醇、己二酸二丁酯、己二 酸二辛酯、脂肪酸/脂肪酸酯（不含大于C10的脂肪酸/脂肪酸酯）、或上述物质的组合。
[0055] 本文使用的低于C11的脂肪酸和/或其酯包括但不限于：丙酸、丁酸、戊酸、己酸、 庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、这些酸与丙二醇的单酯/二酯、这些酸与甘油的单酯/二酯/三酯、 以及上述物质的组合。
[0056] 本文使用的精油（essential oil)包括但不限于：天然油和合成油，如桉树油、迷 迭香油、松针油、茶树油、鼠尾草油、肉桂油、柠檬油、酸橙油（lime oil)、橙油、薄荷油、留兰 香油、冬青油、甜桦油、丁香叶油、樟脑油、豆蘧油、雪松叶油、甜桦油以及本领域技术人员已 知的其它油。
[0057] 本发明的组合物中使用的油的量为总的组合物的约0. 5wt%至约99wt% ;当配制 为油剂时，更优选为50wt%至99wt% ;当配制为霜剂/膏剂时，更优选为5wt%至50wt% ; 或者，当配制为凝胶剂/精华楽（serum) /喷雾剂时，更优选为0. 5wt%至20wt%。
[0058] 本文中使用的赋形剂包括但不限于：药物制剂和化妆品制剂中使用的溶剂、表面 活性剂和添加剂。本发明的组合物中使用的赋形剂的量为总的组合物的约〇. 5wt%至约 99wt %。
[0059] 本文中使用的溶剂包括但不限于：C-l至C-6低级脂族醇（例如，乙醇、异丙醇和 丁醇等）、低级烷基乙酸酯、醚、碳链长度低于C11的羧酸及羧酸衍生物（辛酸、癸酸等）或 其混合物、脂肪醇（例如，十一烷醇、油醇、月桂醇或它们的组合）。
[0060] 本文中使用的添加剂包括但不限于：增稠剂、抗氧化剂、香料/芳香剂、精油、pH调 节齐?、草本提取物、防腐剂、毛发调理物质、毛发护理助剂、皮肤护理助剂、软化剂、染料、湿 润剂、维生素、sphingoceryls、遮光剂（sunscreens)、表面活性剂、与基础油和/或皮肤护 理剂（包括皮肤营养剂）相容的油溶性聚合物、防皱剂、光保护剂和灰尘保护剂（light and dust protectors)〇
[0061] 例如，本发明的组合物可含有添加剂，所述添加剂如增稠剂（例如，膨润土和纤维 素等）、抗氧化剂（例如，丁基化羟基甲苯（BHT)、丁基化羟基茴香醚（BHA)、叔丁基对苯二酚 (TBHQ)、阿魏酸、维生素 A、维生素 E (生育酚））、防腐剂（例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基 苯甲酸丙酯和山梨酸等）、毛发护理成分（例如，脂肪醇、肽、蛋白质、维生素和它们的混合 物）、光保护剂或遮光剂（例如，对-甲氧基肉桂酸异戊酯等）。
[0062] 本文中使用的表面活性剂包括但不限于：鲸錯硬脂醇聚醚（cetearths)、鲸 錯醇聚醚（ceteth)、异鲸錯醇聚醚、月桂醇聚醚（laureths)、油醇聚醚、硬脂醇聚醚 (steareths)、月桂酰胺DEA、亚油酰胺DEA和适合于局部施用的其它表面活性剂。
[0063] 本文中使用的pH调节剂包括但不限于：无机或有机的酸（例如，柠檬酸、乳酸、琥 珀酸、乙酸、富马酸、乙醇酸、苯甲酸）、碱、盐和/或上述物质的缓冲液。
[0064] 本文中使用的草本提取物包括但不限于：Amla果实提取物、山金车提取物、 Brahmi提取物和本领域技术人员已知的其它草本提取物。
[0065] 本文中使用的毛发护理助剂包括但不限于：有益于治疗脱发或促进毛发生长 的成分，例如，牛磺酸、咖啡因、米诺地尔、壬二酸、海洋软骨（marine cartilage)、水解 角蛋白、生物素、烟酸、泛醇、维生素 B6、锌、铜、肽、马尾草二氧化硅、β-谷留醇、碧萝芷 (pycnogenol)、ΡΑΒΑ、绿茶提取物、叶酸、铁、L-半胱氨酸、镁、人参、以及本领域技术人员已 知的其它毛发护理助剂。
[0066] 本文中使用的皮肤护理助剂包括但不限于：有益于治疗各种皮肤状况（如干性皮 肤、油性皮肤、细纹、色素沉着等）的皮肤护理助剂，例如蛋白、维生素（例如，维生素 A、维生 素 B、维生素 C、维生素 D、维生素 E和维生素 K)、痕量金属（例如，锌、钙和硒）、湿润剂（例 如软化剂、保湿剂、成膜剂、闭塞剂（occlusive agents)、以及影响皮肤天然保湿机制的试 剂）、UV吸收剂（物理和化学吸收剂，如对氨基苯甲酸（PABA)、二氧化钛、氧化锌等）、抗刺 激剂（例如，类固醇和非留体抗炎药）、植物提取物（例如，芦荟、甘菊、黄瓜提取物、银杏、人 参和迷迭香）、吸收剂（例如，淀粉辛烯基琥珀酸铝、高岭土、玉米淀粉、燕麦淀粉、环糊精、 滑石粉和沸石）、皮肤漂白剂和皮肤美白剂（例如，对苯二酚和烟酰胺乳酸盐）、保湿剂（例 如山梨醇、尿素和甘露醇）、去角质剂（exfoliants)、皮肤调理剂（例如，芦荟提取物、尿囊 素、红没药醇（bisabolol)、神经酰胺、二甲基硅油、透明质酸和甘草酸二钾）、以及本领域 技术人员已知的其它天然组分（例如燕麦片）。
[0067] 在本发明又一实施方式中，所述局部去屑毛发油组合物包含：
[0068] (a)抗菌剂，所述抗真菌剂选自于由如下物质所组成的组：批罗克酮乙醇胺、酮康 唑、批陡硫酮锌、或上述物质的组合；其中，所述抗真菌剂占总的组合物的0. Olwt %至约 10wt%、优选 0· Olwt% 至 5wt%、更优选 0· Olwt% 至 2wt%。
[0069] (b)油，所述油选自于由如下物质所组成的组：石蜡油、水杨酸、癸酸及癸酸衍生 物、辛酸及辛酸衍生物、碳链长度低于C-10的脂肪酸或脂肪酸酯、或者上述物质的组合；其 中，所述油占1%至99% ;
[0070] (c)溶剂，所述溶剂选自于由如下物质所组成的组：低级脂族醇、低级烷基乙酸 酯、醚、碳链长度低于C11的羧酸或羧酸衍生物、脂肪醇、或上述物质的组合；以及
[0071] (d)添加剂，所述添加剂选自于由如下物质所组成的组：增稠剂、抗氧化剂、香料/ 芳香剂、精油、pH调节剂、草本提取物、防腐剂、毛发调理物质、毛发护理助剂、皮肤护理助 齐LI、皮肤护理剂、皮肤营养剂、软化剂、染料、湿润剂、维生素、sphingoceryls、遮光剂、表面 活性剂、油溶性聚合物、防皱剂、光保护剂和灰尘保护剂、或上述物质的组合。
[0072] 本发明的另一实施方式提供了治疗真菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患 者给予本发明的抗真菌组合物，所述抗真菌组合物包含至少一种抗真菌剂、至少一种油和 至少一种赋形剂，所述抗真菌组合物不含C11以上的脂肪酸及其酯。术语"治疗"涵盖了在 哺乳动物（例如，人）中的任何局部真菌治疗。
[0073] 本发明的局部组合物被用于治疗与马拉色菌相关的疾病，所述疾病包括但不 限于：脚癣、头癣、股癣、钱癣（tinea glabrosa)、体癣、甲癣、头皮糠疫、花斑癣、糠批孢 子菌性毛囊炎、脂溢性皮炎。本发明的组合物还被用于治疗与其它真菌相关的疾病，所 述其它真菌例如红色毛癣菌（Trychophyton rubrum)、或须癣毛癣菌（Trychophyton mentagrophytes)、或小孢子菌属的种、或表皮癣菌属的种、或白色念珠菌等、以及其它非皮 肤癣菌霉菌（nondermatophyte molds)。
[0074] 本发明的组合物还具有在皮肤真菌感染的局部治疗中的兽医学用途。
[0075] 本发明的组合物提供了抗真菌剂在毛发、皮肤、头皮和指甲上更好的保持力和穿 透度。因此，本发明提供了对皮肤、头皮、毛发或指甲的真菌感染进行治疗的组合物和方法。 在本发明的一个实施方式中，所述抗真菌组合物是局部发油。在另一实施方式中，本发明的 抗真菌组合物是去屑油。在又一实施方式中，本发明的组合物是发胶。在进一步的实施方 式中，本发明的组合物是指甲油。
[0076] 本发明的组合物可处于油剂、霜剂、乳液剂、精华浆、凝胶剂、膏剂、泡沫剂、喷雾剂 或气雾剂的形式。
[0077] 如下的实施例被用于进一步阐明本发明，而不应解读为限定本发明的范围。
[0078] 实施例
[0079] 实施例1 :制备含有吡罗克酮乙醇胺的各种油组合物
[0080] 通过将活性剂溶于乙醇或异丙醇（IPA)中来制备所述组合物。然后，加入油醇并 进行搅拌，直至获得均匀溶液。加入除液体石蜡外的其它赋形剂或添加剂并搅拌，以得到清 澈的溶液。最后用液体石蜡补足重量，并搅拌直至获得均匀溶液。最终制剂是清澈透明的 油溶液。表1描述了使用多种赋形剂或添加剂的、含有吡罗克酮乙醇胺作为抗真菌剂的清 澈的抗真菌油组合物。
[0081] 结果
[0082] 1.含有吡罗克酮乙醇胺并使用液体石蜡作为基础油的组合物为清澈的油溶液。
[0083] 2.加入其它赋形剂（例如，茶树油、环甲硅油（D4)、乙酸生育酚等）并不影响表现 为清澈的油溶液的组合物制剂的物理稳定性。
[0084] 实施例2 :制备含有酮康唑的各种油组合物
[0085] 通过将活性剂溶于乙醇中来制备所述组合物。然后，加入油醇并搅拌，直至获得均 匀溶液。加入除液体石蜡外的其它赋形剂或添加剂并搅拌，以得到清澈的溶液。最后用液 体石蜡补足重量，并搅拌直至获得均匀溶液。最终制剂是清澈透明的油溶液。表2描述了 使用多种赋形剂或添加剂的、含有酮康唑作为抗真菌剂的清澈的抗真菌油组合物。
[0086] 结果
[0087] 1.含有酮康唑并使用液体石蜡作为基础油的组合物为清澈的油溶液。
[0088] 2.加入其它赋形剂（例如，茶树油、萜烯-4-醇、辛酸、环甲硅油（D4)等）并不影 响表现为清澈的油溶液的组合物和制剂的物理稳定性。
[0089] 实施例3 :在体外条件下，对含有脂肪酸/脂肪酸酯的油作为糠秕马拉色菌生长的 营养物质来源进行的研究
[0090] 马拉色菌属的种是亲脂性单极酵母，被认为是在某些条件下可能为致病性的皮肤 共生物（Indian Journal of Medical Microbiology，（2004),22(3) :179-181)。为比较与 头皮屑/脂溢性皮炎最密切相关的真菌的脂质需求，最深入研究的马拉色菌属的种是糠秕 马拉色菌。脂质同化体外分析被设计用来研究脂质对糠秕马拉色菌（MTCC 1374)生长的作 用。
[0091] 方法：简要而言，将含有低熔点琼脂的沙氏葡萄糖进行熔融，冷却至38°C。加入脂 肪酸/脂肪酸酯成分（例如，癸酸、辛酸、亚油酸、油酸、月桂酸、棕榈酸、油酸乙酯、肉豆蘧酸 异丙酯、以及含有脂肪酸/脂肪酸酯的油（例如椰子油、芥子油等）），从而研究真菌的生长 (Kaw Bing CHUA 等，Malaysian J Pathol, (2005),27(2) :99)。凝固后，在无菌条件下用调 节至合适cfu/ml的糠秕马拉色菌接种物对琼脂平板进行划线。并且，保持具有2%橄榄油 的阳性对照和无脂肪物质的阴性对照。
[0092] 结果
[0093] 1.结果显示，在体外条件下直到6天后，在缺乏脂肪酸/脂肪酸酯或者油的情况 下，糠秕马拉色菌不生长（图1)。
[0094] 2.直到6天后，含有脂肪酸或脂肪酸酯（例如亚油酸、油酸、月桂酸、棕榈酸、油酸 乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、以及含有脂肪酸/脂肪酸酯的油（例如，椰子油、芥子油等））的培 养基显示出真菌的汇合生长。
[0095] 3.具有低级碳脂肪酸（C彡10)(例如，辛酸（C8)和癸酸（C10))的培养基不能为 真菌生长提供营养物质，并且直到6天后未观察到真菌生长。
[0096] 实施例4 :实施例1中所述的油组合物针对糠秕马拉色菌的生物活性
[0097] 最小抑制浓度（MIC)被认为是用于表明抗真菌效力的指标。因此，组合物的MIC 值越低，其抗真菌效力越好。
[0098] 方法：通过琼脂稀释法，对含有吡罗克酮乙醇胺的一些油组合物针对糠秕马拉色 菌（MTCC 1374)的体外活性进行测定（Jan Faergemann 等，Acta Derm Venereol，（2006), 86 :312 ;Irith Wiegand 等，Nature Protocols, (2008)，3:163)。将可溶的抗真菌组合物的 合适稀释液加入到烙融的Leeming Notman培养基中。一旦平板凝固，就将调节至合适cfu/ ml的糠秕马拉色菌接种物在琼脂平板上划线并孵育6天。在孵育后的第3天和第6天，观 察平板上的可见的糠秕马拉色菌生长情况。MIC定义为抑制真菌可见生长的抗真菌剂最低 浓度。
[0099] 结果：
[0100] 1.如表3所示，分别具有不同溶剂（异丙醇、油醇和乙醇）的含有吡罗克酮乙醇胺 的油组合物VP0-018、VP0-022和VP0-028显示出32 μ g/ml的MIC，这类似于其中的药物以 相同浓度溶于DMS0的阳性对照的MIC。
[0101] 当以表1所示的浓度使用时，加入其它添加剂（例如，辛酸、环甲硅油（D4)、乙酸生 育酚等）并不影响油组合物的MIC。
[0102] 实施例5 :实施例2所述的油组合物针对糠秕马拉色菌的生物活性
[0103] 方法：通过琼脂稀释法，对含有酮康唑的一些油组合物针对糠秕马拉色菌（MTCC 1374)的体外活性进行测定。将抗真菌组合物的合适稀释液加入到烙融的Leeming Notman 培养基中。一旦平板凝固，就将调节至合适cfu/ml的糠秕马拉色菌接种物在琼脂平板上划 线并孵育6天。在孵育后的第3天和第6天，观察平板上的可见的糠秕马拉色菌生长情况。 MIC定义为使真菌不生长的抗真菌活性物质的最低测试稀释度。
[0104] 结果：
[0105] 1.如表4所示，含有酮康唑的油组合物显示出0. 25 μ g/mL的MIC，这类似于其中 的药物以相同浓度溶于DMS0的阳性对照的MIC。
[0106] 实施例6 :各种脂肪酸/脂肪酸酯对糠秕马拉色菌体外生长的作用
[0107] A)在体外条件下，研究各种油对糠秕马拉色菌生长的影响，所述油为甘油酯或乙 二醇酯（碳数低于C-11)
[0108] 马拉色菌属的种是亲脂性单极酵母，被认为是在某些条件下可能为致病性的皮肤 共生物。为比较与头皮屑/脂溢性皮炎最密切相关的真菌的脂质需求，最深入研究的马拉 色菌属的种是糠秕马拉色菌。脂质同化体外分析被设计用来研究脂质（〈C-11的脂肪酸或 其酯）对糠秕马拉色菌（MTCC 1374)生长的作用。
[0109] 简要而言，将含有低熔点琼脂的沙氏葡萄糖进行熔融，冷却至38°C。以2%的浓度 加入脂肪酸/脂肪酸酯成分（例如辛酸、癸酸和丙二醇单辛酸酯），从而研究真菌的生长。凝 固后，在无菌条件下用调节至合适cfu/ml的糠秕马拉色菌接种物在琼脂平板上进行划线。 并且，保持具有2%橄榄油的阳性对照和无脂肪物质的阴性对照。
[0110] 具有低碳脂肪酸（低于c-ll，如辛酸（C-8)和癸酸（C-10))的培养基不能用作真 菌生长的营养物质，直到6天后未观察到真菌生长，而在相同时间段内，补充有2%橄榄油 的培养基显示出真菌的汇合生长。该结果在图2中示出。
[0111] B)在体外条件下，研究各种油对糠秕马拉色菌生长的作用，所述油为C-11以上的 脂肪酸或其酯
[0112] 脂质同化体外分析被设计用来研究脂质（ΧΜ0的脂肪酸或其酯）对糠秕马拉色 菌（MTCC 1374)生长的作用。将含有低熔点琼脂的沙氏葡萄糖进行熔融，冷却至38°C。加 入不同浓度的脂肪酸/脂肪酸酯成分（例如脂肪酸/脂肪酸酯，如月桂酸、棕榈酸、肉豆蘧 酸、油酸、亚油酸、肉豆蘧酸异丙酯、油酸乙酯、芥子油、椰子油），从而研究真菌的生长。并 且，保持具有2%橄榄油的阳性对照和无脂肪物质的阴性对照。凝固后，在无菌条件下用调 节至合适cfu/ml的糠秕马拉色菌接种物在琼脂平板上进行划线。
[0113] 直到6天后，具有高碳脂肪酸及其酯（高于C-10,例如，月桂酸、棕榈酸、肉豆蘧酸、 油酸、亚油酸、肉豆蘧酸异丙酯、油酸乙酯）的培养基显示出真菌的汇合生长。有意思的是， 如图3所示，植物油（例如芥子油、椰子油）也显示出糠秕马拉色菌的汇合生长。此外，在 相同的时间段内，补充有2%橄榄油的培养基显示出真菌的汇合生长，而无油补充物的培养 基并未显示出任何生长。
[0114] 实施例7 :制备含有抗真菌剂或抗真菌剂组合且不含C-11以上的脂肪酸/脂肪酸 酯的油组合物
[0115] A)制备含有吡罗克酮乙醇胺作为抗真菌剂且不含C-11以上的脂肪酸/脂肪酸酯 的油组合物
[0116] 通过将活性剂溶于乙醇或其它合适的溶剂中来制备所述组合物。然后，加入油醇 并搅拌，直至获得均匀溶液。加入除液体石蜡外的其它赋形剂或添加剂并搅拌，以得到清澈 的溶液。最后用液体石蜡补足总体积，并搅拌直至获得均匀溶液。最终制剂是清澈透明的 油溶液，并且如表5所示，将所述油溶液编号为1P、2P、3P和4P。全部的组合物均为透明清 澈的溶液。在组合物1P和2P中加入辛酸以平衡制剂的pH。
[0117] B)在体外条件下，研究含有抗真菌剂吡罗克酮乙醇胺且不含C-11以上的脂肪酸/ 脂肪酸酯的油组合物针对糠秕马拉色菌的MIC
[0118] 如表6和表7所示，含有吡罗克酮乙醇胺且不含C-11以上的脂肪酸或其酯的油 组合物针对糠秕马拉色菌显示出16-32 μ g/ml的MIC，针对钝形马拉色菌显示出8-16 μ g/ ml的MIC。具有类似量的吡罗克酮乙醇胺以及5 %的向日葵油和10 %的油酸的组合物针 对上述两种菌株均显示出64 μ g/ml的MIC。这些结果显示出，植物（向日葵）油（富含高 于C-10的甘油三酯/游离脂肪酸）的存在对抗真菌剂的活性具有不利作用。同样地，高于 C-10的脂肪酸（例如油酸）的存在对抗真菌剂的活性也具有不利作用。
[0119] C)制备含有酮康唑作为抗真菌剂且不含C-11以上的脂肪酸/脂肪酸酯的油组合 物
[0120] 通过将活性剂溶于乙醇或其它合适的溶剂中来制备所述组合物。然后，加入油醇 并搅拌，直至获得均匀溶液。加入除液体石蜡外的其它赋形剂或添加剂并搅拌，以获得清澈 的溶液。最后用液体石蜡补足总体积，并搅拌直至获得均匀溶液。最终制剂是清澈透明的 油溶液，并且如表8所示，将所述油溶液编号为1K、2K。全部的组合物均为透明清澈的溶液。
[0121] D)制备含有吡罗克酮乙醇胺和酮康唑的组合作为抗真菌剂且不含C-11以上的脂 肪酸/脂肪酸酯的油组合物
[0122] 通过将活性剂溶于乙醇或其它合适的溶剂中来制备所述组合物。然后，加入油醇 并搅拌，直至获得均匀溶液。加入除液体石蜡外的其它赋形剂或添加剂并搅拌，以获得清澈 的溶液。最后用液体石蜡补足总体积，并搅拌直至获得均匀溶液。最终制剂是清澈透明的 油溶液，并且如表9所示，将所述油溶液编号为1ΡΚ、2ΡΚ。
[0123] Ε)制备含有抗真菌剂和毛发生长促进剂米诺地尔且不含C-11以上的脂肪酸/脂 肪酸酯的油组合物
[0124] 如上所述制备组合物，并且如表10所示,将所述组合物编号为1PM、2PM和3PM。
[0125] 实施例8
[0126] A)制备含有不同的抗真菌剂且不含C-11以上的脂肪酸/脂肪酸酯的各种凝胶组 合物
[0127] 首先，向水中加入聚羧乙烯，并使其膨胀24小时。将去屑剂溶于最低量的溶剂中， 并将其加入到聚羧乙烯基体（base)中，随后用三乙醇胺或氢氧化钠的稀水溶液进行中和， 以获得pH 5. 0-7. 0。如表11所示，将所述凝胶组合物编号为16、26、36、46、56和66。
[0128] B)在体外条件下，研究含有抗真菌剂吡罗克酮乙醇胺且不含C-11以上的脂肪酸/ 脂肪酸酯的凝胶组合物针对糠秕马拉色菌的抑菌圈（Ζ0Ι)
[0129] 为研究凝胶组合物的效力，通过琼脂孔扩散法对Ζ0Ι进行测定。观察结果在表12 中示出。
[0130] 结果：如表12所示，含有吡罗克酮乙醇胺的凝胶组合物（1G)针对糠秕马拉色菌显 示出1. 2-0. 9cm的Ζ0Ι (抑菌圈）。然而，具有相似量的吡罗克酮乙醇胺并含有4%的丙二 醇单辛酸酯的组合物（2G)针对糠秕马拉色菌显示出1. 5-1. 3cm的Ζ0Ι。向基础制剂1G中 加入10%油酸，未观察到抑菌圈。这些结果显示，油酸（其为高于C-10的游离脂肪酸）的 存在对抗真菌剂的活性具有不利作用。
[0131] 实施例9 :制备含有不同的抗真菌剂且不含C-11以上的脂肪酸/脂肪酸酯的各种 霜剂组合物
[0132] 通过烙融法（fusion method)制备霜剂，其中，称取所有的油溶性成分并在 60-80°C的温度下进行熔融。将水相保持在相同的温度下，随着不断的搅拌向水相中倒入油 相，随后在适度搅拌下缓慢冷却。如表13所示，将霜剂组合物编号为1C、2C、3C和4C。
[0133] 由此，以实际且方便的方式获得本发明公开的抗真菌组合物。虽然示出并描述了 优选的方面和实施例配置，但是将能够理解的是，对本领域技术人员而言，各种进一步的修 改和附加的配置是显而易见的。本文公开的【具体实施方式】和配置意在对优选的性质和本发 明的最佳实施模式予以说明，不应理解为对本发明范围的限制。
[0134] 表1 :吡罗克酮乙醇胺-油组合物
[0135]

【权利要求】
1. 一种抗真菌组合物，所述抗真菌组合物包含至少一种抗真菌剂、至少一种油以及至 少一种赋形剂，所述组合物不含C-11以上的脂肪酸和脂肪酸酯。
2. 如权利要求1所述的抗真菌组合物，所述抗真菌组合物包含约0. Olwt%至约10wt% 的所述抗真菌剂。
3. 如权利要求2所述的抗真菌组合物，所述抗真菌组合物包含约0. Olwt%至约5wt% 的所述抗真菌剂。
4. 如权利要求3所述的抗真菌组合物，所述抗真菌组合物包含约0. Olwt %至约2wt % 的所述抗真菌剂。
5. 如权利要求1所述的抗真菌组合物，其中，所述抗真菌剂是吡罗克酮乙醇胺、环吡 酮胺、酮康唑、苯咪丁酮、硝酸咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、益康唑、特康唑、沙泊那唑、阿莫罗 芬、奥昔康唑、克霉唑、卢立康唑、特比萘芬、布替萘芬、萘替芬、二硫化硒、水杨酸、硫、焦油、 十一烷酸、吡啶硫酮锌、扁柏酚、山金车提取物、核桃壳提取物、茶树油、迷迭香油或桦木油、 或上述物质的组合。
6. 如权利要求5所述的抗真菌组合物，其中，所述抗真菌剂是吡啶硫酮锌。
7. 如权利要求5所述的抗真菌组合物，其中，所述抗真菌剂是吡罗克酮乙醇胺。
8. 如权利要求5所述的抗真菌组合物，其中，所述抗真菌剂是酮康唑。
9. 如权利要求5所述的抗真菌组合物，其中，所述抗真菌剂是茶树油。
10. 如权利要求5所述的抗真菌组合物，其中，所述抗真菌剂是辛酸或辛酸酯。
11. 如权利要求5所述的抗真菌组合物，其中，所述抗真菌剂是癸酸或癸酸酯。
12. 如权利要求5所述的抗真菌组合物，其中，所述抗真菌剂是吡罗克酮乙醇胺和酮康 唑。
13. 如权利要求5所述的抗真菌组合物，其中，所述抗真菌剂是吡罗克酮乙醇胺、酮康 唑和吡啶硫酮锌。
14. 如权利要求5所述的抗真菌组合物，其中，所述抗真菌剂是吡罗克酮乙醇胺和辛酸 酯。
15. 如权利要求1所述的抗真菌组合物，其中，所述油是石蜡油、硅油、萜烯、脂肪醇、己 二酸二丁酯、己二酸二辛酯、C-10以下的脂肪酸或脂肪酸酯、或上述物质的组合。
16. 如权利要求15所述的抗真菌组合物，其中，所述油是脂肪酸。
17. 如权利要求15所述的抗真菌组合物，其中，所述油是石蜡油。
18. 如权利要求1所述的抗真菌组合物，所述抗真菌组合物包含约lwt%至约99wt%的 所述油。
19. 如权利要求1所述的抗真菌组合物，其中，所述赋形剂是溶剂或添加剂。
20. 如权利要求19所述的抗真菌组合物，所述抗真菌组合物包含约0. 5wt %至约 99wt%的所述赋形剂。
21. 如权利要求19所述的抗真菌组合物，其中，所述赋形剂是溶剂。
22. 如权利要求19所述的抗真菌组合物，其中，所述赋形剂是添加剂。
23. 如权利要求1所述的抗真菌组合物，其中，所述组合物是霜剂、油剂、乳液剂、精华 浆、凝胶剂、洗发水、指甲油、膏剂、泡沫剂、喷雾剂或气雾剂。
24. 如权利要求23所述的抗真菌组合物，其中，所述组合物是去屑油。
25. 如权利要求24所述的去屑油组合物，其中，所述抗真菌剂是吡罗克酮乙醇胺、环吡 酮胺、酮康唑、苯咪丁酮、硝酸咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、益康唑、特康唑、沙泊那唑、阿莫罗 芬、奥昔康唑、克霉唑、卢立康唑、特比萘芬、布替萘芬、萘替芬、二硫化硒、水杨酸、硫、焦油、 十一烷酸、吡啶硫酮锌、扁柏酚、山金车提取物、核桃壳提取物、茶树油、迷迭香油或桦木油、 或上述物质的组合。
26. 如权利要求25所述的去屑油组合物，其中，所述抗真菌剂是吡啶硫酮锌。
27. 如权利要求25所述的去屑油组合物，其中，所述抗真菌剂是环吡酮胺。
28. 如权利要求25所述的去屑油组合物，其中，所述抗真菌剂是吡罗克酮乙醇胺。
29. 如权利要求25所述的去屑油组合物，其中，所述抗真菌剂是酮康唑。
30. 如权利要求25所述的去屑油组合物，其中，所述抗真菌剂是吡罗克酮乙醇胺和酮 康唑。
31. -种指甲油组合物，所述指甲油组合物包含权利要求1所述的组合物。
32. 如权利要求31所述的指甲油组合物，其中，所述抗真菌剂是吡罗克酮乙醇胺、环吡 酮胺、酮康唑、伊曲康唑或特比萘芬。
33. -种抗真菌组合物，所述抗真菌组合物包含至少一种抗真菌剂、C-8脂肪酸或脂肪 酸酯、以及至少一种赋形剂。
34. 如权利要求33所述的组合物，其中，所述抗真菌剂是吡罗克酮乙醇胺。
35. 如权利要求33所述的组合物，其中，所述组合物是霜剂、油剂、乳液剂、精华浆、凝 胶剂、洗发水、指甲油、膏剂、泡沫剂、喷雾剂或气雾剂。
【文档编号】A61K8/49GK104105472SQ201280069138
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2012年12月20日 优先权日:2011年12月20日
【发明者】阿比吉特·S·巴帕特, 苏迪哈那德·普拉萨德, 尼鲁·杰恩, 尼迪·阿罗拉, 佳塔米·马赫什, 玛丽卡·米什拉, 苏马纳·戈什, 苏雷什·谢雷, 迪巴博特·曼达尔 申请人:维奥姆生物科学有限公司