治疗心血管疾病的方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于治疗心血管疾病的每日一次治疗协同的药物剂型，其中该药物剂型包括缓释形式的美托洛尔和一种或多种抗血小板药以及一种或多种速率控制赋形剂的固定剂量组合。
【专利说明】治疗心血管疾病的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于治疗心血管疾病的每日一次治疗协同的药物剂型，其中该剂型包 括缓释形式的美托洛尔和一种或多种抗血小板药以及一种或多种速率控制赋形剂的固定 剂量组合。
【背景技术】
[0002] "心血管疾病"是用来表示在本领域中已知的任何心血管疾病，包括但不限于： 充血性心力衰竭、与糖尿病相关的并发症、高同型半胱氨酸血症、高胆固醇血症、动脉粥样 化形成、炎性心脏病、心脏瓣膜病、再狭窄、高血压（例如肺动脉高血压、不稳定高血压、特 发性高血压、低肾素高血压、盐敏感性高血压、低肾素盐敏感性高血压、血栓栓塞性肺动脉 高血压、妊娠引起的高血压、肾血管性高血压、高血压依赖性终末期肾病、与心血管手术相 关的高血压、左心室肥厚的高血压等）、舒张功能障碍、冠状动脉疾病、心肌梗死、脑梗死、 动脉硬化、动脉粥样化形成、脑血管疾病、心绞痛（包括慢性、稳定型、不稳定型和变异型 (Prinzmetal)心绞痛）、动脉瘤、缺血性心脏病、脑缺血、心肌缺血、血栓形成、血小板聚集、 血小板粘附、平滑肌细胞增殖、与使用医疗器械相关的血管或非血管并发症、血管或非血管 壁损伤、外周血管疾病、经皮腔内冠状动脉成形术后的新内膜增生、血管移植、冠状动脉搭 桥术、血栓栓塞、成形术后再狭窄、冠状动脉斑块炎症、栓塞、脑卒中、休克、心率失常、心房 纤颤或心房扑动、血栓性阻塞和隐性脑血管事件等。
[0003] 许多个体处于严重到威胁生命的心血管事件诸如心肌梗死（心脏病发作）、心脏 停搏、充血性心力衰竭、脑卒中、外周血管疾病和/或跛行的高危风险中。这些事件的危险 因素有很多且遍布于全世界。它们包括吸烟、糖尿病、高胆固醇血症（高血清胆固醇）、高 血压、心绞痛、系统性红斑狼疮、先前的心脏病发作或脑卒中、血液透析、高同型半胱氨酸 (hyperhomocysteine)水平、肥胖、久坐生活方式、接受器官移植、动脉粥样化形成、和其他。 对于在具有这些危险因素的个体中有效降低导致心血管事件的风险的安全和方便药物制 剂存在着需求。
[0004] 许多个体处于严重到威胁生命的心血管事件诸如心肌梗死（心脏病发作）、心脏 停搏、充血性心力衰竭、脑卒中、外周血管疾病和/或跛行的高危风险中。这些事件的危险 因素有很多且遍布全世界。它们包括吸烟、糖尿病、高胆固醇血症（高血清胆固醇）、高血 压、心绞痛、系统性红斑狼疮、先前的心脏病发作或脑卒中、血液透析、高同型半胱氨酸水 平、肥胖、久坐生活方式、接受器官移植、动脉粥样化形成、和其他。对于在具有这些危险因 素的个体中有效降低导致心血管事件的风险的安全和方便药物制剂存在着需求。
[0005] 在本领域中发现的或已知的用于心血管疾病的治疗剂和药物包括：β -阻滞剂， 例如阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔；α -阻滞 齐[J，例如多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚拉明、苯氧苄胺、哌唑嗪、特拉唑嗪、妥拉唑啉；混合的α 和β阻滞剂，例如布新洛尔、卡维地洛和拉贝洛尔等。
[0006] β -阻滞剂例如美托洛尔通过阻断心脏的肾上腺素能刺激而发挥作用并因此降低 心肌组织的需氧量。显然，这解释了 β-阻滞剂在心绞痛中的有益效果以及在心肌梗死中 的心脏保护作用。另外，β-阻滞剂在大部分心绞痛患者中使血压正常化，这可能是由于对 血流外周阻力控制的额外作用。
[0007] 美托洛尔（式I)是β 1-选择性（心脏选择性）肾上腺素受体阻滞剂。它可以两种 盐形式从市场上购得，其中的一种是以Lopressor片销售的酒石酸盐，另一种是以Toprol XL片销售的琥珀酸盐。Toprol XL片中含有23. 75、47. 5、95和190mg的美托洛尔琥珀酸 盐，分别相当于25、50、100和200mg的美托洛尔酒石酸盐（UPS)。美托洛尔用于高血压、心 力衰竭和心绞痛的治疗。
[0008]
【权利要求】
1. 一种适合于每日一次给药的用于治疗心血管疾病的药物剂型，所述药物剂型包括缓 释形式的美托洛尔和一种或多种抗血小板药以及一种或多种速率控制赋形剂的固定剂量 组合。
2. 如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，所述抗血小板药包括氯吡格雷、阿司匹 林、普拉格雷、替卡格雷、卩氣匹定、阿那格雷、西洛他卩坐和双喻达旲中的一种或多种。
3. 如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，所述抗血小板药包括氯吡格雷、替卡格 雷和阿司匹林中的一种或多种。
4. 如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，所述抗血小板药是氯吡格雷和/或阿司 匹林。
5. 如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包含约25mg-约200mg的美托 洛尔和约5mg-约770mg的抗血小板药。
6. 如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型显示抗血小板药的速释。
7. 如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包含用一种或多种速率控制 赋形剂包衣的一种或多种水溶胀性或水溶性的惰性芯。
8. 如权利要求7所述的药物剂型，其特征在于，所述水溶胀性芯包括微晶纤维素、羟丙 基甲基纤维、淀粉、或其混合物。
9. 如权利要求6所述的药物剂型，其特征在于，所述水溶性惰性芯包括二氧化硅、玻璃 颗粒、塑料树脂颗粒、或其混合物。
10. 如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，所述速率控制赋形剂包括聚合速率控 制赋形剂、非聚合速率控制赋形剂、或其组合。
11. 如权利要求10所述的药物剂型，其特征在于，所述聚合和非聚合速率控制赋形剂 包括纤维素衍生物；多元醇；糖类、胶类及其衍生物；乙烯基衍生物、乙烯基聚合物、乙烯基 共聚物或其混合物；马来酸共聚物；聚氧化烯烃类或其共聚物；丙烯酸聚合物和丙烯酸衍 生物；脂肪；蜡；脂肪酸；脂肪酸酯；长链一元醇或其酯中的一种或多种；或者其混合物。
12. 如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，当在USP2型溶出装置（桨式，50rpm) 中在37°C ±0. 5°C下使用500ml的pH6. 8磷酸盐缓冲液作为溶出介质来测量释放速率时， 所述剂型显示在1小时内释放出小于约6%的美托洛尔、在6小时内释放出在约30%至约 50%之间的美托洛尔、在20小时后释放出至少90%的美托洛尔的溶出曲线。
13. 如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型是采用片剂、胶囊、颗粒、微 丸、片中片、胶囊中片、胶囊中颗粒或微丸、双层片、三层片、和嵌入片的形式。
14. 一种治疗选自高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗死、动脉硬化、糖尿病性肾 病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥厚、认知功能障碍、慢性心力衰 竭中的一种或多种疾病的方法，其特征在于，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予如 权利要求1所述的药物剂型。
【文档编号】A61P9/00GK104114163SQ201280069349
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2012年11月1日 优先权日:2011年12月9日
【发明者】M·科古勒, A·古普塔, P·纳克哈特, G·K·简恩 申请人:沃克哈特有限公司