锗的配位化合物、其生产方法和药物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及预期用于预防和/或治疗特别地由疱疹病毒导致的病毒疾病的药物的研发。提出的是具有如下结构通式的锗的配位化合物：Gex[AD][CA]y[AA]z(I)，其中AD是嘌呤系列的含氮碱的衍生物，其具有抗病毒活性且可以选自鸟嘌呤衍生物，例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦和喷昔洛韦；或选自腺嘌呤衍生物，例如阿糖腺苷；CA是羟基羧酸，其可以选自酸例如(但不限于)柠檬酸、乳酸和苹果酸；AA是氨基酸，其可以选自各种α-氨基酸，例如精氨酸、甘氨酸、赖氨酸和苏氨酸，且其中x＝1-2，у＝2-4，且z＝0-2。锗的配位化合物具有高水平的抗病毒和免疫刺激活性且易溶于水。上述举出的化合物通过下列步骤生产：生产二氧化锗的水性混悬液；向其中添加羟基羧酸、嘌呤系列的含氮碱的衍生物并任选但优选地添加氨基酸；在40-100℃的温度下将产生的混合物加热3-14小时，同时搅拌并且从该溶液中除去水，由此产生锗的配位化合物。
【专利说明】锗的配位化合物、其生产方法和药物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物和药理学，即预期用于预防和/或治疗各种病毒疾病、特别是由 疱疹病毒导致的那些疾病且适用于与抗癌疗法和免疫疗法联用的治疗药物的设计。
[0002] 本发明涉及锗与嘌呤含氮碱衍生物（核苷类似物）、羟基羧酸和优选氨基酸形成 的新的锗配位化合物。特别地，本发明涉及锗与腺嘌呤和/或鸟嘌呤衍生物、优选是阿昔洛 韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷等种类形成的锗配位化合物。
[0003] 请求保护的化合物提供了高水平的生物学、特别是针对疱疹病毒例如针对单纯疱 疹病毒1型和2型（包括抗性株例如阿昔洛韦-抗性株）的抗病毒活性。
【背景技术】
[0004]目前，一些含氮碱衍生物用作治疗和预防各种病毒感染、特别是由疱疹病毒导致 的感染的治疗药物，包括HIV-感染和癌症患者和具有器官移植物的患者的联合疗法。例 如，鸟嘌呤衍生物用作抗病毒治疗药物，其特别地用于治疗由疱疹病毒导致的感染。
[0005] 疱疹是最常见的人体疾病，其病原体是疱疹病毒。已知存在8种类型的疱疹病毒， 最为公知的是单纯疱疹病毒1型和2型（HSV-1和HSV-2)、水痘带状疱疹病毒（HHV-3)、eb 病毒（HHV-4)、巨细胞病毒（HHV-5)等。世界上有相当部分的人群感染潜伏感染形式的疱疹 病毒。疱疹病毒持久地存在于感染人的神经细胞中，但该病自身仅在加剧期间有临床表现， 即病原体活动复制期间。HSV-1是例如角膜炎、"唇上发冷（cold on the lips)"和脑炎这 样的疾病的原因；HSV-2导致生殖器感染；HHV-3导致水痘带状疱疹和带状疱疹疾病；HHV-4 是传染性单核细胞增多症的原因；且HHV-5是巨细胞病毒肝炎、结肠炎和肺炎的原因。
[0006] 用于治疗由疱疹病毒导致的疾病的治疗药物是那些只要定期接受就能够有效地 抑制病毒感染、病毒复制和发育症状的药物。一种这样的广泛应用的治疗药物是阿昔洛韦， 其为鸟嘌呤衍生物并且抑制细胞中的病毒复制。然而，阿昔洛韦在以高剂量使用时才有效 地抑制病毒复制；特别地，这种治疗药物的摄入用量高达4, OOOmg/天。增加一次阿昔洛韦 剂量降低了其生物利用度且这可能产生对身体的药物毒性作用。阿昔洛韦的一个更大的缺 陷在于其低水溶性：在25°C为1. 3mg/mL，且在37°C为2. 5mg/mL ;而此外，阿昔洛韦几乎不 溶于疏水系统。由于这一原因，阿昔洛韦摄入产生微细结晶在尿（urea)中形成的一定可能 性（参见 Mason，W.J?和 Nickols H.H.，"Crystal luria from acyclovir use," N. Engl. J.Med.，2008,358:el4)以及出现肾毒性（nefrotoxicity)的一定可能性。此外，阿昔洛 韦-抗性疱疹病毒株近来已经以甚至递增的频率出现，尤其是在免疫受损的人中。
[0007] 伐昔洛韦是阿昔洛韦的修饰种类且具有更高的活性和生物利用度：54%，相对于 阿昔洛韦的15-20%。但是伐昔洛韦如同阿昔洛韦一样，仅在1，000-4, OOOmg/天的高剂量 下才有效。
[0008] 还已知其它鸟嘌呤衍生物例如喷昔洛韦和更昔洛韦对单纯疱疹病毒1型和2型 (HSV-1和HSV-2)、水痘带状疱疹病毒、eb病毒和巨细胞病毒感染具有活性且用于治疗和预 防由这些病毒导致的感染，特别是用于治疗和预防免疫受损的人，例如AIDS患者、癌症患 者和那些具有器官移植物的患者。喷昔洛韦和更昔洛韦的一个常见缺陷在于其中度的水溶 性（喷昔洛韦为〇? 17%且更昔洛韦为0? 43% )和低生物利用度（分别为1. 5%和5% )。
[0009] 抗病毒治疗药物应具有如下特性：穿透细胞的能力、最小的细胞毒性、选择性、无 成瘾性和在体内不蓄积。因此，一线剂型设计在于寻找在配制时可以改善现有技术治疗药 物抗病毒活性的化合物。专利EP0477871(1992, IPC:A61K 31/52)公开了具有针对单纯 疱疹病毒1型和2型的选择性和协同作用活性的抗病毒组合物。该抗病毒组合物由至少 两种化合物组成，其为鸟嘌呤衍生物奥塔诺新G(OXT-G)、阿昔洛韦（ACV)和碳环奥塔诺新 G(C-0XT-G)。
【权利要求】
1. 具有如下结构通式α)的锗配位化合物： Gex[AD] [CA]y[AA]z (I) 其中AD是具有抗病毒活性的嘌呤含氮碱衍生物； CA是羟基羧酸； AA是选自α-氨基酸的氨基酸， 其中X = 1-2, y = 2-4,且ζ = 0-2,并且其中 所述配位化合物中的所有AD相同或不同， 所述配位化合物中的所有CA相同或不同，且 所述配位化合物中的所有AA相同或不同。
2. 权利要求1的配位化合物，其中所述AD是鸟嘌呤或腺嘌呤的衍生物。
3. 权利要求2的配位化合物，其中所述鸟嘌呤衍生物选自阿昔洛韦（9-[(2_羟基乙氧 基）甲基]鸟嘌呤）、伐昔洛韦（2_(鸟嘌呤-9-基甲氧基）乙基L-缬氨酸醚）、更昔洛韦 (9-[(1，3-二羟基-2-丙氧基）甲基]鸟嘌呤）、喷昔洛韦（9-[4-羟基-3-(羟基甲基）丁 基]鸟嘌呤）或其混合物。
4. 权利要求2的配位化合物，其中将所述腺嘌呤衍生物选为阿糖腺苷（9-β -D-呋喃核 糖基腺嘌呤）。
5. 权利要求1的配位化合物，其中氨基酸ΑΑ选自精氨酸、甘氨酸、赖氨酸、苏氨酸或其 混合物。
6. 权利要求1的配位化合物，其中羟基羧酸CA选自柠檬酸、乳酸、苹果酸或其混合物。
7. 制备权利要求1 一 6任一项的锗配位化合物的方法，包括下列步骤： (a) 混合二氧化锗与水，得到水溶液或水性淤浆； (b) 向所述水溶液或所述水性淤浆中添加： (i) 至少一种是具有抗病毒活性的嘌呤含氮碱衍生物的化合物、至少一种羟基羧酸和 至少一种氨基酸； 或 (ii) 至少一种是具有抗病毒活性的嘌呤含氮碱衍生物的化合物和至少一种羟基羧酸， 其中以任意顺序添加所述成分； (c) 在搅拌下在40-100°C的温度下将由此得到的混合物加热3-14小时； ⑷过滤得到的溶液；和 (e)从该溶液中除去水，得到配位化合物。
8. 权利要求7的方法，其中加热在80-100°C的温度下进行5-12小时。
9. 权利要求8的方法，其中加热在85-100°C的温度下进行6-8小时。
10. 权利要求7的方法，其中加热在搅拌下进行至形成澄清溶液为止。
11. 权利要求7的方法，其中具有抗病毒活性的嘌呤含氮碱衍生物是鸟嘌呤和/或腺嘌 呤衍生物。
12. 权利要求11方法，其中所述鸟嘌呤衍生物是选自阿昔洛韦（9-[(2_羟基乙氧 基）甲基]鸟嘌呤）、伐昔洛韦（2_(鸟嘌呤-9-基甲氧基）乙基L-缬氨酸醚）、更昔洛韦 (9-[(1，3-二羟基-2-丙氧基）甲基]鸟嘌呤）、喷昔洛韦（9-[4-羟基-3-(羟基甲基）丁 基]鸟嘌呤）或其混合物的化合物。
13. 权利要求11的方法，其中所述腺嘌呤衍生物是阿糖腺苷（9-β-D-呋喃核糖基腺嘌 呤）。
14. 权利要求7的方法，其中所述氨基酸是精氨酸、甘氨酸、赖氨酸、苏氨酸或其混合 物。
15. 权利要求7的方法，其中所述羟基羧酸是柠檬酸、乳酸、苹果酸或其混合物。
16. 治疗药物，具有抗病毒活性且包含权利要求1 一 6任一项的锗配位化合物作为活性 成分。
17. 权利要求16的治疗药物，具有针对疱疹病毒、优选针对疱疹病毒1型和2型的抗病 毒活性。
18. 免疫刺激剂，包含权利要求1 一 6任一项的锗配位化合物作为活性成分。
【文档编号】A61P37/04GK104302651SQ201280073187
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2012年11月1日 优先权日:2012年5月16日
【发明者】A·D·伊萨耶夫, I·V·安波罗索夫, T·O·玛纳舍罗夫, S·K·马特洛 申请人:Wds医药有限责任公司