专利名称：含稠杂环基的苯甲酰胺类衍生物及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗与增殖相关疾病含稠杂环基的苯甲酰胺类衍生物及其制备方法，该衍生物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物。
背景技术：
组蛋白去乙酰化酶抑制剂主要有苯甲酰胺类和异羟肟酸类，现有研究结果表明，苯甲酰胺类化合物较异羟肟酸类化合物对与细胞增殖相关的组蛋白去乙酰化酶(HDAC1，2,3,8)具有较高的选择性和较低的副作用。处于临床研究的苯甲酰胺类药物有MS-275、CS055、MGCD0103，其中MGCD0103具有较高的抗癌活性，但其水溶性较低，狗生物利用度为
1-90%，变异系数大(Nancy Zhou et al.,2008, J.Med.Chem.,51:4072-4075)。急需要研制具有水溶性高，药代动力学学性质优良的新型苯甲酰胺类化合物。
发明内容
本发明提供了一种含有稠杂环的苯甲酰胺类衍生物，其为组蛋白去乙酰化酶抑制齐U，他们的主要作用是通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC1，2，3，8)的活性而发挥其抗癌作用。本发明的目的是提供稠杂环苯甲酰胺类衍生物及其盐类或它们的溶剂化合物。本发明的另一个目的是提供该衍生物的制备方法。本发明的第三个目的是提供该衍生物的药物组合物。具体的说，本发明提供了一种含有稠杂环的苯甲酰胺类衍生物，其具有式I结构:
权利要求
1.通式(I)结构化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物中，其中，X为氢。
3.根据权利要求1-2中任一权利所述化合物，其特征在于所述的化合物具有下式结构(II):
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于所述的化合物为: N-(2-氨基苯基)-4-((4-(2-甲基咪唑并[I，2-a]吡啶_3_基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-((4-(1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-((4-(2-甲基咪唑并[l，2-a]嘧啶_3_基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-((4-(咪唑并[l，2-a]嘧啶_3_基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-((4-(2-甲基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-((4-(2-甲基咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-((4-(咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-((4-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-((4-(6-溴-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-(咪唑并[l，2-a]嘧啶_3_基)嘧啶_2_氨基)乙基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-(2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)嘧啶_2_氨基)乙基)苯甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有下列结构式(III):
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于所述的化合物为: N-(2-氨基-5-氟苯基)4-((4-(2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((4-(2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((4-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((4-(2-甲基咪唑并[l，2-b]哒嗪_3_基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((4-(咪唑并[l，2-a]嘧啶_3_基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((4-(2-甲基咪唑并[l，2-a]嘧啶_3_基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((4-(2-甲基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((4-(咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺。
7.一种药物组合物，含有I个或多个权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐以及可药用载体。
8.权利要求1-6项中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗人或动物细胞增殖性 相关的实体瘤或血癌的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类含稠杂环基的苯甲酰胺类衍生物，该化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，X、n、Ar的定义详见说明书。此外，本发明还公开了以该化合物或其盐类为活性成分的药物，可用于治疗增生性疾病如癌症等。
文档编号A61K31/519GK103204851SQ20131000386
公开日2013年7月17日 申请日期2013年1月6日 优先权日2012年1月12日
发明者李庶心, 赵砚瑾, 周燕, 刘意林, 詹文虎, 谢宁, 钱鹏宇 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所