专利名称：大花八角醇在制备抗抑郁症药物中的应用的制作方法
大花八角醇在制备抗抑郁症药物中的应用
技术领域：
本发明涉及一种医药技术领域，尤其涉及一种大花八角醇在制备抗抑郁症药物中的应用。
背景技术：
大花八角醇(Macranthol，其化学结构式见式I)，分子式C27H2603，分子量为398，CAS: 123941-73-1。
°^°Yy 0H式I大花八角醇是自八角属植物树皮中分离得到的一种木质素类化合物。目前对其药理作用的报道较少，仅发现其具有保护神经元的作用(Moriyama M, Huang JM, YangC S, et al.Two new sesquiterpenoids and two new prenylatedphenylpropanoidsfrom Illicium fargesii, and neuroprotective activity ofmacranthol.Chem PharmBull.2008 ；56:1201-4.)。经文献检索，至今未发现该化合物在抗抑郁方面的生物活性研究报道。抑郁症(Depression)包括单相性抑郁症、适应性障碍、产后抑郁症、季节情感性精神障碍、双相性精神障碍或躁郁症等多种类型，是一种情绪、认知、自主神经和内分泌功能紊乱的严重疾病。抑郁症的病因 目前还不完全清楚，据研究报道，遗传、神经内分泌改变、生化代谢异常、病前人格特点，心理因素以及社会、家庭、环境等变化等因素均与其发病有关。抑郁症药物治疗方面，化学合成的抗抑郁药一直在主流精神医学领域层面占统治地位，但其副作用始终令人担忧，如三环类抗抑郁药对心脏的毒副作用，以及其它化学药物导致的体重变化及性功能障碍等问题一直未解决。传统异环类抗抑郁药治疗指数窄、耐受性差，影响药效和病人的依从性；新型抗抑郁药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂相对副作用较小，耐受性较好，但价格较昂贵。由于抑郁症发病机制甚为复杂，诱发原因较多，针对某单一环节的药物往往难以取得满意疗效，加之合成抗抑郁药大多存在抗抑郁谱窄、副作用大、药价高和易复发等缺陷，因此天然药物治疗抑郁症的优越性正日益引起国内外学者的关注。
目前，还未有大花八角醇具有抗抑郁效果的相关文献报道。
发明内容本发明所要解决的技术问题在于提供大花八角醇在制备抗抑郁症药物中的应用，拓宽了抗抑郁症天然药物的来源。本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的:大花八角醇在制备抗抑郁症药物中的应用。进一步地，所述抗抑郁症药物为单一成分的大花八角醇，或为大花八角醇与填充齐U、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、溶剂、表明活性剂、香味剂、防腐剂、润滑剂、甜味剂和色素中的一种或多种组成的复方药物。进一步地，所述抗抑郁症药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂。进一步地，所述抗抑郁症药物的应用剂量以大花八角醇重量计算为每日5_40mg/70kg 体重。进一步地，所述抗抑郁症药物为片剂，且每1000片该片剂的组分均如下:大花八角醇5g ;微晶纤维素45g ;硬脂酸4.2g ;乳糖30g ;微粉娃胶15g ;硬脂酸镁
0.8g0进一步地，所述片剂的制备方法如下:取5g大花八角醇、45g微晶纤维素、4.2g硬脂酸、30g乳糖、及15g微粉硅胶混匀并制成颗粒，接着于颗粒中加入0.Sg硬脂酸镁，混匀，压片制成含量一致的1000片即得1000片所述片剂。本发明的有益效果在于:1、本发明所述的大花八角醇来源广泛，能够从天然物质中直接提取分离而得，且提取分离的操作简便，因此由其生产的抗抑郁症药物具有成本低的特点；2、本发明所述的大花八角醇作为一种天然药物，其作为传统药物使用的时间久远，即大花八角醇作为药物使用安全性高；3、本发明提供的大花八角醇具有较好的抗抑郁效果，从而能够将大花八角醇作为抗抑郁制药或相关先导化合物而用于制药生产，进而拓宽了抗抑郁症天然药物的来源。
下面参照附图结合实施例对本发明作进一步的描述。图1为大花八角醇对小鼠强迫游泳试验的结果统计柱状图。图2为大花八角醇对小鼠悬尾试验的结果统计柱状图。图3为大花八角醇对小鼠开场活动试验中穿格次数的结果统计柱状图。图4为大花八角醇对小鼠开场活动试验中直立次数的结果统计柱状图。图5为大花八角醇对小鼠慢性应激试验的结果统计柱状图。
具体实施方式本发明揭露了大花八角醇在制备抗抑郁症药物中的应用。其中，利用大花八角醇制备成的抗抑郁症药物为单一成分的大花八角醇，或为大花八角醇与填充剂、粘合剂、润湿齐U、崩解剂、吸收促进剂、溶剂、表明活性剂、香味剂、防腐剂、润滑剂、甜味剂和色素中的一种或多种组成的复方药物。抗抑郁症药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂。且抗抑郁症药物的应用剂量以大花八角醇重量计算为每日5-40mg/70kg体重；当抗抑郁症药物为复方药物药物时，以片剂为例阐述该抗抑郁症药物的组分，具体地，每1000片该片剂的组分均如下:大花八角醇5g ;微晶纤维素45g ;硬脂酸4.2g ;乳糖30g ;微粉娃胶15g ;硬脂酸镁0.8g ；且该片剂的制备方法如下:取5g大花八角醇、45g微晶纤维素、4.2g硬脂酸、30g乳糖、及15g微粉硅胶混匀并制成颗粒，接着于颗粒中加入0.Sg硬脂酸镁，混匀，压片制成含量一致的1000片即得1000片所述片剂。为了更好的理解本发明，下面结合药效学研究来说明大花八角醇的抗抑郁作用。本发明选取3种经典的抑郁行为模型:包括小鼠强迫游泳试验、小鼠悬尾试验和小鼠慢性温和应激试验；结合排除抗抑郁药假阳性的小鼠开场活动试验，从而综合评价大花八角醇的抗抑郁作用。其中，小鼠强迫游泳试验是将小鼠放入盛水的透明圆柱玻璃(树脂)缸中，小鼠会在水里挣扎试图逃脱，努力无效之后会放弃挣扎而漂浮在水面上呈不动的姿势，即产生“绝望”状态。抗抑郁症药物可以减少动物的不动时间，提高对应激的耐受性。由小鼠强迫游泳试验衍生出小鼠悬尾试验是将小鼠尾部悬挂，小鼠会挣扎试图逃脱，努力无效之后会放弃挣扎而呈不动的姿势。抗抑郁症药物可以减少动物的不动时间，提高对应激的耐受性。 小鼠慢性温和应激试验使动物长时间地接受温和应激，使之比较现实地模拟人们在日常生活中所遇到的“困难”，在经过长期温和应激后，动物的食物消耗和饮水量减少，反映了内源性抑郁症的中心症状，即快感缺失，与人类抑郁症中慢性、低水平的应激源促进疾病发生、加速疾病发展的机理更接近。该模型主要 模拟了人类抑郁的核心症状即快感缺失，同时模拟了其它重型抑郁障碍的症状表现，如运动能力及社会交往能力下降、探索行为能力下降、侵犯攻击能力缺陷、性行为能力下降等。通常利用糖水偏好百分比作为测量该抑郁模型快感缺失及抗抑郁药物作用效果的指标。另外，需要说明的是:下列各实施例的试验中，各模型对照组在相应的实验结果所绘制的结果统计柱状图中横坐标均采用Vehicle标注，且各空白对照组在相应的实验结果所绘制的结果统计柱状图中横坐标均采用Control标注。图1与图2中表示P < 0.05 ；
表示P < 0.01，即与模型对照组(Vehicle)相比有显著性差异；图5中“##，，表示P< 0.01，即与空白对照组(Control)相比有显著性差异；“**”表示P < 0.01，即与模型对照组(Vehicle)相比有显著性差异。实施例1醇提色谱法提取分离大花八角醇将3.5kg的红花八角(Illicium dunnianum Tutch)粉碎成粉末；以95%乙醇为提取溶剂，60°C回流提取2小时，回收溶剂得其乙醇提取物；之后用石油醚溶解所得乙醇提取物，并采用硅胶柱色谱分离，且以石油醚-乙酸乙酯体系梯度洗脱，共洗脱出16个组分；将洗脱所得的第16个组分依次采用S^hadex LH-20 (氯仿:甲醇=7: 3)、0DS(甲醇:水=3: 7)柱色谱纯化，即可获得大花八角醇(374mg)。实施例2小鼠强迫游泳试验2.1实验动物雄性ICR小鼠购买自福建中医药大学实验动物中心，体重22_26g，许可证号为SCXK(闽)2010-0001 ;动物放在320X 180X 160cm的笼子里，每笼8只，小鼠适应环境一周；整个实验过程中给予小鼠自由进水进食，环境温度为22±2°C，相对湿度为55±5%，每天光照12小时(早上7点至晚上7点)。2.2药物配置阳性药盐酸丙咪嗪(MI)购自Sigma-Aldrich公司，并将其以生理盐水为溶剂配置成15mg/10ml的药液；大花八角醇以二甲亚砜为溶剂配置成10mg/ml、20mg/ml、40mg/ml的三个剂量药液。2.3动物分组和给药方式小鼠40只，分成5组，每组8只，分别为模型对照组(生理盐水)、阳性药MI组(15mg/kg)、大花八角醇低剂量组(10mg/kg)、大花八角醇中剂量组(20mg/kg)、大花八角醇高剂量组(40mg/kg);按小鼠体重10ml/kg灌胃给药,给药一次,给药I小时后进行强迫游泳试验。2.4实验方法动物被单独放入盛有IOcm洁净水(水温25±2°C )的圆柱状玻璃容器(高20cm、直径14cm)中，游泳6分钟，摄像机记录整个过程；动物取出后用毛巾擦干身体后放回铺有洁净垫料的笼盒中；每只动物试验前均需清理容器，并注入等高(IOcm)等温(25±2°C )的洁净水；行为观测者为经过训练并对动物分组及给药状况皆不了解的双盲实验人员，观察记录后4分钟内小鼠保持不动状态的时间总和；且小鼠不动状态判定:停止挣扎、漂浮在水面上、或仅仅为了保持头部露出水面所必须的小幅度动作。2.5统计学方法实验结果使用Graphpad Prism 5进行统计作图(绘制结果统计柱状图)，用平均值土标准误差值表示；对于两组间的比较采用One-way ANOVA(单因素方差分析)结合Dunnett’ s Post-hoc Test ;以P值小于0.05表示统计学差异显著性。2.6实验结果请参见图1, One-way ANOVA显示大花八角醇(Macranthol)可以显著降低小鼠游泳不动时间(Immobility time) ;Dunnett，s Post-hoc Test显示与模型对照组相比，阳性对照盐酸丙咪嗪组(MI)可显著降低游泳不动时间(P < 0.01)，大花八角醇低(P < 0.05)、中(P < 0.01)、高(P < 0.01)剂量组均可显著减少小鼠不动时间。实施例3小鼠悬尾试验 3.1实验动物雄性ICR小鼠购买自福建中医药大学实验动物中心，体重22_26g，许可证号为SCXK(闽)2010-0001 ;动物放在320X 180X 160cm的笼子里，每笼8只，小鼠适应环境一周；整个实验过程中给予小鼠自由进水进食，环境温度为22±2°C，相对湿度为55±5%，每天光照12小时(早上7点至晚上7点)。3.2药物配置阳性药盐酸丙咪嗪(MI)购自Sigma-Aldrich公司，并将其以生理盐水为溶剂配置成15mg/10ml的药液；花八角醇以二甲亚砜为溶剂配置成10mg/ml、20mg/ml、40mg/ml的三个剂量药液。3.3动物分组和给药方式小鼠40只，分成5组，每组8只，分别为模型对照组(生理盐水)、阳性药MI组(15mg/kg)、大花八角醇低剂量组(10mg/kg)、大花八角醇中剂量组(20mg/kg)、大花八角醇高剂量组(40mg/kg)。按小鼠体重10ml/kg灌胃给药,给药一次,给药I小时后进行悬尾试验。3.4实验方法小鼠由距离尾尖约Icm处固定悬挂于盒中(长25X宽25X高30cm)，头部距离盒底部5cm，悬挂6分钟，摄像机记录整个过程。动物取出后放回铺有洁净垫料的笼盒中。每只动物试验前均需清理纸盒，清除前面动物的排泄物。行为观测者为经过训练并对动物分组及给药状况皆不了解的双盲实验人员，观察记录后4分钟内小鼠保持不动状态的时间总和。小鼠不动状态判定:停止挣扎、静止悬挂、或仅有前足微微挠动等小幅度动作。3.5统计学方法实验结果使用Graphpad Prism 5进行统计作图(绘制结果统计柱状图)，用平均值土标准误差值表示；对于两组间的比较采用One-way ANOVA结合Dunnett，s Post-hoc Test ;以P值小于0.05表示统计学差异显著性。3.6实验结果请参见图2, One-way ANOVA显示大花八角醇(Macranthol)可以显著降低小鼠悬尾不动时间(Immobility time) ;Dunnett，s Post-hoc Test显示与模型对照组相比，阳性对照盐酸丙咪嗪组(MI)可显著降低悬尾不动时间(P < 0.01);大花八角醇低(P < 0.05)、中(P < 0.01)、高(P < 0.01)剂量组均可显著减少小鼠不动时间。实施例4小鼠开场活动试验 4.1实验动物雄性ICR小鼠购买自福建中医药大学实验动物中心，体重22_26g，许可证号为SCXK(闽)2010-0001 ;动物放在320X 180X 160cm的笼子里，每笼8只，小鼠适应环境一周；整个实验过程中给予小鼠自由进水进食，环境温度为22±2°C，相对湿度为55±5%，每天光照12小时(早上7点至晚上7点)。4.2药物配置阳性药盐酸丙咪嗪(IMI)购自Sigma-Aldrich公司，并将其以生理盐水为溶剂配置成15mg/10ml的药液；大花八角醇以二甲亚砜为溶剂配置成10mg/ml、20mg/ml、40mg/ml的三个剂量药液。4.3动物分组和给药方式小鼠40只，分成5组，每组8只，分别为模型对照组(生理盐水)、阳性药MI组(15mg/kg)、大花八角醇低剂量组(10mg/kg)、大花八角醇中剂量组(20mg/kg)、大花八角醇高剂量组(40mg/kg);按小鼠体重10ml/kg灌胃给药,给药一次,给药I小时后进行开场活动试验。4.4实验方法小鼠放入底板画有格子的木质盒中(长40 X宽40 X高30cm)，该盒子底板平均为成25格(长8X宽8cm)，放置3分钟，摄像机记录整个过程；动物取出后放回铺有洁净垫料的笼盒中；每只动物试验前均需清理木质盒，清除前面动物的排泄物；行为观测者为经过训练并对动物分组及给药状况皆不了解的双盲实验人员，观察记录3分钟内小鼠的穿格次数和直立次数作为动物的自发活动指标。4.5统计学方法实验结果使用Graphpad Prism 5进行统计作图(绘制结果统计柱状图)，用平均值土标准误表示。对于两组间比较采用0ne-wayAN0VA结合Dunnett’ sPost-hoc Test。以P值小于0.05表不统计学差异显著性。4.6 实验结果请结合参见图 3 与图 4, One-way ANOVA 及 Dunnett’sPost-hoc Test显示大花八角醇(Macranthol)对小鼠自发活动(穿格次数Crossing number、直立次数Rearing number)均无显著性影响。实施例5小鼠慢性温和应激试验5.1实验动物雄性ICR小鼠购买自福建中医药大学实验动物中心，体重22_26g，许可证号为SCXK(闽)2010-0001 ;动物放在320X 180X 160cm的笼子里，每笼8只，小鼠适应环境一周；整个实验过程中给予小鼠自由进水进食，环境温度为22±2°C，相对湿度为55±5%，每天光照12小时(早上7点至晚上7点)。5.2药物配置阳性药盐酸丙咪嗪(IMI)购自Sigma-Aldrich公司，并将其以生理盐水为溶剂配置成15mg/10ml的药液；大花八角醇以二甲亚砜为溶剂配置成10mg/ml、20mg/ml、40mg/ml的三个剂量药液。
5.3动物分组和给药方式小鼠48只，分成6组，每组8只，分别为空白对照组(生理盐水+无应激)、模型对照组(生理盐水+应激)、阳性药MI组(15mg/kg+应激)、大花八角醇低剂量组(10mg/kg+应激)、大花八角醇中剂量组(20mg/kg+应激)、大花八角醇高剂量组(40mg/kg+应激)；按小鼠体重10ml/kg灌胃给药，连续给药5周，第五周给药完毕后进行糖水试验测定动物糖水偏好百分比(Sucrose preference % )。5.4慢性温和应激实验将动物分为两大部分:无应激(正常对照组即上述空白对照组)和应激(模型对照组+给药组);正常对照组自由饮水摄食:模型对照组+给药组进行为期5周的低强度刺激，每周刺激包括:剥夺食物和水、斜笼45°C、间隔照明、污染鼠笼、减少空间、昼夜照明及噪首。5.5糖水试验在第五周灌胃结束后，首先对小鼠进行糖水饮用适应性训练24小时，之后剥夺糖水训练24小时，最后断水断粮24h后进行糖水试验。计算公式:糖水偏好百分比=糖水饮用量/ (糖水饮用量+普通水饮用量)X 100 %。5.6统计学方法实验结果使用Graphpad Prism 5进行统计作图(绘制结果统计柱状图)，用平均值土标准误差值表示；对于两组间呃比较采用One-way ANOVA结合Dunnett，s Post-hoc Test。以P值小于0.05表示统计学差异显著性。5.7实验结果请参见图5，One-wayANOVA显示与空白对照组相比，模型对照组小鼠的糖水偏好百分比显著降低，表明小鼠出现快感缺失的症状；给予大花八角醇(Macranthol)后可以显著升高小鼠糖水偏好百分比(Sucrosepreference) ;Dunnett’ sPost-hoc Test显示与模型对照组相比，阳性对照盐酸丙咪嗪组(MI)可显著增加小鼠糖水偏好百分比(P < 0.01);大花八角醇低(P < 0.01)、中(P < 0.01)、高(P < 0.01)剂量组均可增加小鼠糖水偏好百分比。通过上述4种试验的综合分析可知， 大花八角醇具有较好的抗抑郁效果，其抗抑郁效果与阳性药盐酸丙咪嗪相当；盐酸丙咪嗪主要作用是能阻滞去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，增加突触间隙中去甲肾上腺素和5-羟色胺含量，因而具有较强的抗抑郁作用，但在临床实践中发现盐酸丙咪嗪治疗周期长、毒副作用大，极大地影响了临床疗效；而本发明提供的大花八角醇作为一种天然药物，其安全性高，毒副作用小，因而将大花八角醇作为抗抑郁制药或相关先导化合物，用于制药生产，具有很好的临床应用前景；另外，本发明大花八角醇来源广泛，能够从天然物质中直接提取分离而得，且提取分离的操作简便，因此有其生产的抗抑郁症药物具有成本低的特点。
权利要求
1.花八角醇在制备抗抑郁症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述大花八角醇在制备抗抑郁症药物中的应用，其特征在于:所述抗抑郁症药物为单一成分的大花八角醇，或为大花八角醇与填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解齐U、吸收促进剂、溶剂、表明活性剂、香味剂、防腐剂、润滑剂、甜味剂和色素中的一种或多种组成的复方药物。
3.根据权利要求2所述大花八角醇在制备抗抑郁症药物中的应用，其特征在于:所述抗抑郁症药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂。
4.根据权利要求2所述大花八 角醇在制备抗抑郁症药物中的应用，其特征在于:所述抗抑郁症药物的应用剂量以大花八角醇重量计算为每日5-40mg/70kg体重。
5.根据权利要求2所述大花八角醇在制备抗抑郁症药物中的应用，其特征在于:所述抗抑郁症药物为片剂，且每1000片该片剂的组分均如下: 大花八角醇5g ;微晶纤维素45g ;硬脂酸4.2g ;乳糖30g ;微粉硅胶15g ;硬脂酸镁0.8g0
6.根据权利要求5所述大花八角醇在制备抗抑郁症药物中的应用，其特征在于:所述片剂的制备方法如下:取5g大花八角醇、45g微晶纤维素、4.2g硬脂酸、30g乳糖、及15g微粉硅胶混匀并制成颗粒，接着于颗粒中加入0.Sg硬脂酸镁，混匀，压片制成含量一致的1000片即得1000片所述片剂。
全文摘要
本发明提供大花八角醇在制备抗抑郁症药物中的应用，属于医药技术领域。本发明所述的大花八角醇来源广泛，具有成本低的特点；大花八角醇作为一种天然药物，其作为传统药物使用的时间久远，即大花八角醇作为药物使用安全性高；且大花八角醇具有较好的抗抑郁效果，从而能够将大花八角醇作为抗抑郁制药或相关先导化合物而用于制药生产，进而拓宽了抗抑郁症天然药物的来源。
文档编号A61K31/05GK103083287SQ20131001198
公开日2013年5月8日 申请日期2013年1月11日 优先权日2013年1月11日
发明者易立涛, 耿頔, 翁连进, 李晶 申请人:华侨大学