一种氯桂丁胺iii型晶体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种氯桂丁胺的III型晶体，其X射线粉末衍射图谱显示的特征峰位置为5.1、7.2、8.1、10.3、11.5、13.2、14.5、14.6、15.2、15.5、18.4、18.9、19.9、20.8、21.6、22.5、23.5、23.9、24.6、26.1、26.7、28.0、28.3、28.9、29.4、29.9、31.0、31.5、32.0、32.5、32.8、36.9、41.7和42.4±0.2°2θ，所对应特征峰的相对强度分别为80、11、18、17、13、55、46、50、33、36、82、11、56、86、19、81、15、29、100、24、13、19、17、24、25、61、10、14、11、15、12、10、13和12。本发明还涉及氯桂丁胺III型晶体的制备方法及其药物组合。
【专利说明】—种氯桂丁胺11 I型晶体
【技术领域】:
[0001]本发明涉及一种氯桂丁胺III型晶体及其制备方法、药物组合物，属于医药领域。
[0002]发明背景:
[0003]癫痫，俗称“羊角风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。这种脑功能障碍在临床上可以表现为很多形式，痉挛是典型的癫痫症状之一，常伴随僵直性、间接性的不随意运动，也有不伴随痉挛的发作类型。另外、可能出现突然丧失意识、记忆，突然昏倒，四肢抽搐，口吐白沫，大声喊叫等症状，癫痫发作大多数属于暂时性，一般数分至数十分钟即恢复如常人。但是癫痫具有病历长，反复发作的特点，由此引发的后遗症甚至能造成智能障碍。[0004]我国约有1000多万癫痫患者，其中600万病人每年仍有发作，而且每年还会出现40万新发病例，近63%的病人没有接受正规的抗癫痫治疗。癫痫病高发在两个群体，一类是在儿童，一类是在老年。在儿童，大概的患病率是千分之三到千分之六，如果按照我们国家的儿童人群估计的话，有一两百万的儿童癫痫病患者；近年来随着我国人口老龄化，脑血管病、痴呆和神经系统退行性疾病的发病率增加，老年人群中癫痫发病率已出现上升的趋势。
[0005]癫痫有先天性与因肿疡造成的脑部压迫或事故等后天性之分。一旦患上癫痫，就很难根治。较轻微的能用药物控制发作，抗惊痫药物治疗将是终身的。当药物不能控制癫痫发作时，必须作手术治疗，但费用、风险极高，而且仍需终身服药。
[0006]氯桂丁胺，由化学结构式(I)表示，其化学名称为(lS，lR)-E-3_(3，4-二氯苯基)-N-(1-甲基丙基)-2-丙烯酰胺，是一种创新的桂皮酰胺类衍生物，也是3，4- 二氯桂皮酰另丁胺的简略名。据文献记载，桂皮酰胺具有多种生理作用，例如中枢神经抑制、催眠、镇静、安定、抗惊、抗抑郁等。Balsamo等在J.Med.Chem., 1975,18,843中报道了反式(E式)桂皮酰胺呈现中枢抑制作用，顺式(2式)呈现中枢兴奋作用。氯桂丁胺的动物试验证明它具有较强的抗癫痫作用，且具有毒性小的药理特点，详细内容可以参考《生理科学》，1982，2，1，22-24，抗癫痫新药“7903”的药理研究1、中枢药理作用的研究；11、抗实验性癫痫机制分析；111、一般药理作用研究。
[0007]
【权利要求】
1.一种氯桂丁胺的III型晶体，其X射线粉末衍射图谱显示的特征峰位置为5.1,7.2、8.1,10.3,11.5,13.2,14.5,14.6,15.2,15.5,18.4,18.9,19.9,20.8,21.6,22.5,23.5、23.9、24.6、26.1、26.7、28.0、28.3、28.9、29.4、29.9、31.0、31.5、32.0、32.5、32.8、36.9、41.7和42.4±0.2。20，所对应特征峰的相对强度分别为80、11、18、17、13、55、46、50、33、36、82、11、56、86、19、81、15、29、100、24、13、19、17、24、25、61、10、14、11、15、12、10、13 和12，所对应的晶面间距 d 为 17.31,12.30,10.93,8.58,7.69,6.70,6.10,6.05,5.83,5.70、4.83,4.69,4.45,4.27,4.12,3.94,3.79,3.72,3.61,3.41,3.34,3.18,3.15,3.09,3.03、2.99,2.88,2.83,2.79,2.75,2.73,2.44,2.16 和 2.13 埃(人)。
2.根据权利要求1的氯桂丁胺III型晶体，其红外光谱显示的特征吸收，用CnT1表示约为:3275、2953、2924、2854、1654、1618、1544、1458、1377 和 970。
3.根据权利要求1的氯桂丁胺III型晶体，差示扫描量热法(DSC)测得吸收峰在约97.51-99.73 0C，峰值在约 98.55 °C。
4.根据权利要求1的氯桂丁胺III型晶体，其制备方法为: (1)将氯桂丁胺粗品置于异丙醇与正己烷的混合溶液中，加热溶解； (2)停止加热所述氯桂丁胺-异丙醇-正己烷溶液，机械搅拌下使体系缓慢降至T2,析 晶; (3)分离出所述温度降至T2的氯桂丁胺-异丙醇-正己烷体系中析出的固体，并真空干燥。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中步骤(1)的异丙醇与正己烷的体积比V(异丙醇):V(正己烷)的范围为1: 0.5-1: 8，优选体积比为1: 8。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其中步骤(1)的氯桂丁胺-异丙醇-正己烷溶液的浓度范围为10% -22% (质量体积比)，优选浓度为22%。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其中步骤(2)的析晶温度T2范围为20-25°C。
8.一种氯桂丁胺药物组合物，其特征是含有权利要求1的氯桂丁胺III型晶体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征是含有50-150mg氯桂丁胺III型晶体。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征是含有80-120mg氯桂丁胺III型晶体。
【文档编号】A61P25/08GK103922958SQ201310031711
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2013年1月13日 优先权日:2013年1月13日
【发明者】丛日刚, 吴兆军, 宋东晓, 于大林, 于忠文 申请人:威海迪素制药有限公司, 迪沙药业集团有限公司, 迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司, 威海威太医药技术开发有限公司