苯乙烯基喹啉衍生物及其在治疗阿尔茨海默病症中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了游离形式、盐形式或溶剂化物形式的苯乙烯基喹啉衍生物，以及上述衍生物在治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药物组合物的应用；通过体外活性测试实验表明，本发明的苯乙烯基喹啉衍生物式I具有抑制Aβ聚集、Aβ自身聚集的解聚作用、抑制金属诱导的Aβ聚集、金属诱导的Aβ聚集的解聚作用以及抗氧化活性，抑制金属诱导的Aβ聚集、金属诱导的Aβ聚集的解聚作用可说明苯乙烯基喹啉衍生物式I作为金属螯合剂的活性，因此本发明的苯乙烯基喹啉衍生物式I可用于制备抗阿尔茨海默病药物。上述苯乙烯基喹啉衍生物结构如式I所示，其中式I中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如说明书所定义。
【专利说明】苯乙烯基喹啉衍生物及其在治疗阿尔茨海默病症中的应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及新的苯乙烯基喹啉衍生物，也涉及所述衍生物在治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病症中的应用。
【背景技术】
[0002]阿尔茨海默症(Alzheimer’ s Disease, AD)又称早老性痴呆,是一种神经退行性疾病(Goedert M.Science，2006，777-781)。主要表现为中枢神经系统的退化，神经元胞内出现纤维缠结和胞外出现老年斑的病理特征。在临床上患者逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍等。通常病情呈进行性加重，直到完全丧失独立生活能力。
[0003]AD的发病率随着年龄增长快速上升。美国公布的统计学结果显示，65岁以上发病率约为8%，75岁以上提高到19%，85岁以上则高达47% (Ferri C.P.2005，2112-2117)。目前，全世界约有2400多万的老年人患有不同程度的老年痴呆，而且这个数字以每20年翻一倍的速度增长(Reitz C.Nature Reviews Neurology, 2011,137-152)。我国最新人口普查表明，60岁以上的老人有1.3亿。随着我国逐渐步入老龄化社会，到2050年，老龄人群将可能超过4亿，占总人口的1/4，可能患有老年痴呆的人数将会十分庞大。
[0004]AD的发病周期长，治疗难度大，已成为威胁人类晚年健康的一大隐患。统计数据表明，仅在美国，每年用于老年痴呆的防治费用就高达1720亿美元(Maslow K.AlzheimersDement, 2010,158-194)。全球用于老年痴呆的预防和治疗的费用日渐成为社会发展的沉重负担。因此，对AD发病机制的深入探讨，以及寻找新的治疗手段和设计开发有效的药物，已成为亟待解决的问题。
[0005]近来研究认为，β淀粉样蛋白(β-amyloid，Αβ)沉积形成的淀粉样斑块和异常磷酸化的tau蛋白构成的神经纤维病变是AD的发病重要原因。20世纪90年代Hardy等提出的“β 淀粉样蛋白级联假说”(Baskin D.S.Archives of Neurology, 1999,1121-1123),该假说内容主要包括:APP代谢的变异、Αβ的过量产生和积聚增加、Αβ的寡聚化并沉积，产生神经毒性、在金属离子和活性氧(reactive oxygen species, R0S)的共同作用下导致神经元细胞的凋亡及痴呆。Αβ的生成是通过淀粉样前体蛋白(amyloid precursorprotein, APP)的降解而产生的(Kawahara M.Current Alzheimer Research, 2004,87-95)。APP是一种跨膜蛋白，在体内各组织中广泛存在，在脑组织中表达最高。APP的降解有两种途径，第一种为正常代谢途径，主要由α-分泌酶参与，不产生Αβ沉积，该途径对神经元损伤有保护作用。另一种是产生Αβ的途径，主要由β和Y-分泌酶参与，切割形成A β4(ι和Αβ42。它们是淀粉样斑块的主要组成物质，其中Aβ42更容易沉积，神经毒性也较大(ZhouY.Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 5449-5466)。A β 沉积的同时，在金属离子的参与下，产生自由基，损伤神经系统。上述结果及其他研究均表明，Aβ所引起的级联反应在AD发病过程中占据着十分重要 的地位。因此，通过减少A β的生成和阻止A β的沉积等途径来设计药物已成为AD机制研究及药物研发的热点。
[0006]随着人年龄增大，机体清除自由基的能力降低，体内积累的氧自由基显著增加并引发氧化应激反应，可对机体功能造成严重损伤(Nunomura A., J.Neuropathol.Exp.Neurol.2006,631-641)。在 AD 患者脑内，也存在氧化应激损伤(Zawia N.H.,Free.Radic.Biol.Med.2009，1241-1249)。大量研究表明，自由基参与了老年斑形成、神经纤维缠结和神经元死亡等 AD 关键发病过程(Goldsbury C.，Aging.Cell.2008, 7, 771-775)。Perry, G 等(Perry, G.J.Biomed.Biotechnol., 2002,120-123)研究发现，A β 的神经毒性作用是通过氧化应激反应，由自由基介导产生的。离体细胞试验结果表明Αβ能促进氧自由基的生成，从而破坏细胞膜的完整性，最终导致神经元的损伤。抗氧化剂由于可以直接清除体内自由基，消除氧化应激反应，保护神经细胞而成为防治AD病的潜在药物之一(Tan D.X.ExpertOpin.Ther.Pat.2003,13,1513-1543)。
[0007]大量数据证明脑内的生物金属离子如Cu2+，Fe2+，Zn2+可以促进氧化应激(ROS)的发生以及Αβ的聚集(Storr Τ.，J.Am.Chem.Soc.2007，7453-7463)，而且研究还发现，AD患者后期脑中都发现有这些金属离子的过度富集，具有氧化还原作用的金属离子，如铁离子和铜离子不仅会导致ROS的产生，而且会将这种氧化作用的危害传播扩散。研究表明，Αβ并不是自发地聚集，而是与脑中的过量金属(如Cu2+，Fe2+，Zn2+)发生了一种年龄依赖性的作用，它使Αβ沉淀为富含金属的斑块。近十余年来，人们运用多种方法，诸如EPR，NMR,Raman光谱，CD谱，荧光光谱，电位滴定和聚集度测定等技术，对金属离子，特别是Zn2+(BushA.1.,Science，1994，1464-1467)，Cu2+(Gaggelli E.,Chem Rev, 2006,1995-2044)和 Αβ 的相互作用进行了深入研究。体外实验表明，金属离子能促进Αβ聚集体和淀粉样斑的形成(Morgan D.Μ.，2002，J.Am.Chem.Soc.，2002，2644-12645)。金属螯合剂能使 AD 脑的淀粉样斑块组织溶解，同时减轻APP转基因鼠的大脑A β沉淀负荷(Cherny R.A.,Neuron.,2001,665-676)。基于这些研究，未来合成具有金属离子鳌合作用的化合物成为一种新的治疗AD的策略。
[0008]由此可见，AD的各种发病机制并非单独起作用，而是紧密联系，相互影响，形成了一个复杂的发病机制网络。此外，多种针对单一靶点的药物如能直接与Aβ结合抑制老年斑形成的小分子化合物(Tramiprosate)和Y -分泌酶抑制剂TarenfIurbil在临床研究中治疗效果并不理想。分析其原因是忽视了 AD的发病机制是紧密联系和相互影响的。研究发现，当某一靶点或活性通路被抑制后，机体往往会通过其他通路进行补偿，从而抵消药物的抑制作用。而近年来提出的多靶点药物治疗策略认为，如果药物分子能够同时作用于疾病网络中的多个靶点，并产生协同效应，就可以达到最佳的治疗效果。因此，针对老年痴呆发病过程中涉及的多个因素，设计合成多功能小分子化合物，可以同时作用于多个靶点，产生协同效应，达到最佳的治疗效果的多靶点药物分子，是当今药物研究的重要趋势之一。
[0009]在新奥尔良召开的2000年神经科学年会上，研究者提出氯碘羟喹(一种曾用于治疗旅行者腹泻的抗生素，CQ)可能可以用来治疗阿尔茨海默病。其机理可能是它能结合散布在阿尔茨海默斑块周围的铜和锌，从而溶解斑块。实验表明在所有供筛选的抗生素和消炎药中，氯碘羟喹是能使阿尔茨海默病死者脑组织中阿尔茨海默斑块溶解最有效的药物(HelmuthL.，Science，2000，1273-1274)。将此药用于患阿尔茨海默病的幼鼠模型后，发现与对照组相比所有实验鼠脑组织阿尔茨海默斑块形成减少了，不仅如此，用药后那些在成年鼠中已形成的阿尔茨海默斑块也被清除了。这证明氯碘羟喹在活体中不仅能抑制阿尔茨海默斑块形成，而且能清除已形成的斑块。这些研究结果很振奋人心，给治疗阿尔茨海默病带来了希望，CQ有望成为第一个阻断金属-A β作用的AD治疗药物，已进入二期双盲临床试验阶段(IbachB., Pharmacopsychiatry, 2005,178-179)。其他的此类化合物也正在积极研发之中，一种基于8-羟基喹啉结构的化合物PBT2已经通过一期临床试验(MastersC.L., J.Neurochem., 2006,1700—1725)。
[0010]基于此，我们开发出一类乙烯基喹啉衍生物，通过对下述一种或多种特性进行优化，使其具有更好的治疗阿尔茨海默病症的活性:
[0011]1.抑制A β聚集作用；
[0012]2.Αβ自身聚集的解聚作用；
[0013]3.抑制金属诱导的Αβ聚集作用；
[0014]4.金属诱导的Αβ聚集的解聚作用；
[0015]5.抗氧化活性；以及
[0016]6.通过血脑屏障能力。
【发明内容】
[0017]本发明的目的是提供一类具有抑制Αβ聚集、Αβ自身聚集的解聚作用、抑制金属诱导的Αβ聚集、金属诱导的Aβ聚集的解聚作用以及抗氧化活性的苯乙烯基喹啉衍生物；抑制金属诱导的Αβ聚集、金属诱导的Αβ聚集的解聚作用可说明苯乙烯基喹啉衍生物作为金属螯合剂的活性；
[0018]本发明的另一目的是提供所述苯乙烯基喹啉衍生物在治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病症中的应用；
[0019]本发明提供了游离形式、盐形式或溶剂化物形式的下列式I所示的苯乙烯基喹啉衍生物:
[0020]
【权利要求】
1.游离形式、盐形式或溶剂化物形式的下列式I所示的苯乙烯基喹啉衍生物:
2.根据权利要求1的化合物，其为选自下述的化合物: (E) -5- (4-氣苯乙烯基)-8-羟基喧琳， (E) -5-(4-羟基苯乙烯基)-8-羟基基喹啉， (E) -5- (3，5- 二羟基苯乙烯基)-8-羟基喹啉， (E) -5- (4- 二甲氨基苯乙烯基)-8-羟基喹啉， (E) -5- (4- 二乙胺基苯乙烯基)-8-羟基喹啉， (E) -5-(4-甲氧基苯乙烯基)-8-羟基喹啉， (E)-5-[4-(4-羟基)联苯乙烯基]-8-羟基喹啉， (E) -2-氯-5-(4-氯甲基苯乙烯基)-8-羟基喹啉， (E) -2-甲基-5-(4-羟基苯乙烯基)-8-羟基喹啉， (E)-5-[4-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯乙烯基]-8-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)喹啉，或 (E) -5- (4- 二甲氨基苯乙烯基)-8-甲氧基喹啉。
3.权利要求1所述的盐形式式I化合物，其特征在于所示盐形式为以下之一:盐酸、氢溴酸、氢碘酸，硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、对氯苯乙酸、二苯基乙酸、1-羟基萘-2-甲酸、3-羟基萘-2-甲酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或、苹果酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸或苯磺酸。
4.权利要求1所述的化合物在制备治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病药物中的应用。
5.一种用于治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药物组合物，其包含权利要求1所述化合物，选择性地还包含药学上可接受的辅助剂。
6.权利要求5所述的组合物，选择性的还包含乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗氧化剂、抗炎剂或神经保护剂。
7.权利要求5 所述的药物，其特征是该药物组合物为注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂。
【文档编号】A61P25/28GK103965105SQ201310033682
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年1月29日 优先权日:2013年1月29日
【发明者】黎兴术, 毛斐, 黄玲 申请人:中山大学