专利名称：氯雷他定膜状制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及氯雷他定制剂，具体涉及含有氯雷他定的药膜制剂。
背景技术：
氯雷他定是一种长效三环类抗组胺药。临床用于缓解过敏性鼻炎有关的症状，如喷嚏、流涕和鼻痒以及眼部瘙痒和烧灼感，也用于缓解慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病的症状。将其制备成为药膜制剂，不需用水送服，放在舌上即溶，尤其适合儿童，提高患者顺应性，受到患者欢迎；且其生产工艺简单，耗能少，成本较低。药膜制剂早在二十世纪七十年代即已有许多研究，如安定药膜(中国医药工业杂志，1976，12 (19))，苯乙哌啶药膜(中国医药工业杂志，1976，12 (22))，外用避孕药膜(中国医药工业杂志，1977，4-5(45))，硝酸甘油药膜(中国医药工业杂志，1977，12(5))，万年青甙膜(中国医药工业杂志，1980，4 (18))，可乐定缓释膜剂(中国医药工业杂志，1981，3 (141))等。中国药典也把膜剂作为法定制剂加以收载(中华人民共和国药典1995版、2000版、2005版、2010 版)。然而，膜剂薄、轻、小，易吸潮，因而对包装的要求较高，既要使用方便，又应能保证药品的质量，而国内目前的包装形式使用不便、不美观；膜剂的载药量不高(一般30 60mg以下)，且要进行掩味。这些都制约了膜剂的发展和应用。近年来，膜剂发展迅猛，2001`年Pfizer公司推出了 Listerine 和PoclcetPaks 产品,
用于预防口臭。Novartis公司也推出了一系列有效成分为苯海拉明、去氧肾上腺素及右美沙芬的单方或复方口腔膜剂，用于感冒、咳嗽或鼻炎的预防及治疗。随后有更多的口腔膜剂产品出现。Biofilm公司将口腔膜剂技术用于增强体力、补充维生素、增进性欲及抑制食欲的产品。MonosolRx公司开发的昂丹司琼(ondansetron)膜剂与其口腔速崩片(Zofran 0DT )生物等效，于 2010 年 7 月获得 FDA 的批准。Passion for Life Healthcare公司研制并上市了一种独特的预防打鼾的产品Sn0reeZe 。日本救急药品工业株式会社研制的伏格列波糖(voglibose)膜剂，于2006年8月推出，用于改善糖尿病患者餐后高血糖。关于膜剂的专利也层出不穷，有含有抗泡沫调味剂的可食用水溶性膜(CN101516331A)、用于经粘膜给予活性组分的薄膜绷带(CN101389309A)、高剂量膜组合物及其制备方法(CN101616660A)、聚合物基薄膜以及由其制备的药物递送系统(CNl01668519A )、食用膜的制备方法(CNl0174479IA )、用于活性剂递送的已调节pH的膜(CNlO 1346135A)、用于经粘膜给予活性组分的薄膜绷带(CNlO 1389309A)、非粘膜粘着性膜剂型(CN101626756A)、可崩解口腔膜剂(CN101384249A)、可口服施用的膜剂(CN101621990A)、用于精神安定药的、不能被吐出的口服速崩膜(CN101287445A)、速溶性膜齐[J(CN100396332C)等。本发明人也已申请了膜剂的生产机器、膜剂的包装机器、膜剂的新的包装形式的专利，以推动膜剂在国内的发展。本发明人在膜剂的研发过程中，常常遇到以下两个问题:I)药物活性成分常常有苦味，需要矫味。加入泡腾剂是一种公知的较为有效的矫味方法，泡腾剂由酸性剂(如柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸和苹果酸等)和碱性剂(如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和碳酸钙等)组成，入水后两者发生反应，产生大量的二氧化碳，其能暂时麻痹味蕾而掩味。但是在制备膜剂的过程中，通常是将辅料与药物活性成分一起分散于水性溶剂中，再涂布干燥成膜。泡腾剂中的酸性剂与碱性剂在配浆过程中发生反应，无法同时存留于膜中。2)制备复方膜剂时，由于复方中的活性成分的理化性质不同，适合的处方和工艺有所不同，有时会相互影响。例如由A和B组成的复方，酸性辅料可增强A物质的稳定性，却影响了 B物质的溶解度，使B在制浆过程中不易分散均匀。
发明内容
本发明的目的是提供一种氯雷他定膜状制剂，以克服现有技术存在的缺陷，满足临床的需要。所述氯雷他定膜状制剂,包括条状膜带和负载在其上的治疗有效量的活性药物氯雷他定；所述条状膜带，包括酸性条状膜带和碱性条状膜带，所述酸性条状膜带和碱性条状膜带连成一体，并相互间隔设置；所述酸性条状膜带，以高水溶性高分子成膜材料为主体，以膜带重量计，含有I 20%、优选2 10%的酸性剂，所述酸性剂选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、己二酸或苹果酸；所述碱性条状膜带，以高水溶性高分子成膜材料为主体，以膜带重量计，含有I 20%、优选2 10%的碱性剂，所述碱性剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钙； 所述氯雷他定负载在酸性条状膜带上，也可以负载在碱性条状膜带上，也可以同时负载在酸性条状膜带和碱性条状膜带上；优选的,所述酸性条状膜带和碱性条状膜带,还包括增塑剂、矫味剂、着色剂或稳定剂中的一种以上；优选的，所述酸性条状膜带包括如下重量百分比的组分:氯雷他定O 30%，优选5 30% ;高水溶性高分子成膜材料 40 98 %，优选50 75 % ;酸性剂I 20 %，优选2 10 % ;增塑剂O 20 %，优选O 5 % ; 矫味剂O 30 %，优选5 15 % ;着色剂O 5%，优选0.1 5% ;稳定剂O 5 %，优选O I % ;所述碱性条状膜带包括如下重量百分比的组分:氯雷他定O 30 %，优选5 30 % ;高水溶性高分子成膜材料 40 98 %，优选50 75 % ;碱性剂I 20 %，优选2 10 % ;增塑剂O 20 %，优选O 5 % ;矫味剂O 30 %，优选5 15 % ;
着色剂O 5%，优选0.1 5% ;稳定剂O 5%，优选O 1%;以所述的膜状制剂的总重量计，所述的药物活性成分的含量为I 30%，优选5 30% ；所述膜状制剂厚度为0.04 0.20mm,优选0.06 0.1Omm ；本发明还涉及另一种设有空白带的氯雷他定膜状制剂，所述设有空白带的氯雷他定膜状制剂，包括空白带，所述空白带设置在所述酸性条状膜带和碱性条状膜带之间，并分别与所述酸性条状膜带和碱性条状膜带连成一体，所述空白带包括高水溶性高分子成膜材料；所述氯雷他定负载在酸性条状膜带、空白带或碱性条状膜带中的一种以上；优选的，所述的空白带还包括氯雷他定、增塑剂、矫味剂、着色剂或稳定剂中的一种以上；所述水溶性高分子成膜材料包括聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸钠、CMC-Na、聚氧乙烯(ΡΕ0)、白芨胶、麦芽糊精、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上；所述酸性剂选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、己二酸或苹果酸；所述碱性剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钙；所述增塑剂包括聚乙二 醇(PEG)、丙三醇或吐温80中的一种以上；所述矫味剂包括甜味剂、酸味剂、芳香剂、树脂高分子材料、卵磷脂、脑磷脂或磷脂酸等中的一种以上；所述稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、EDTA_2Na、BHA, BHT或维生素E等；所述着色剂选自二氧化钛、各种天然色素或人工色素等；优选的:所述酸性条状膜带包括如下重量百分比的组分:氯雷他定O 30 %，优选5 30 % ;高水溶性高分子成膜材料40 98 %，优选50 75 % ;酸性剂I 20 %，优选2 10 % ;增塑剂O 20 %，优选O 5 % ;矫味剂O 30 %，优选5 15 % ;着色剂O 5%,优选0.1 5% ;稳定剂O 5 %,优选O I % ;所述碱性条状膜带包括如下重量百分比的组分:氯雷他定O 30 %，优选5 30 % ;高水溶性高分子成膜材料40 98 %，优选50 75 % ;碱性剂I 20 %，优选2 10 % ;增塑剂O 20%，优选O 5% ;矫味剂O 30 %，优选5 15 % ;着色剂O 5 %,优选0.1 5 % ；稳定剂O 5 %,优选O I % ;
所述空白带包括如下重量百分比的组分:氯雷他定O 30 %，优选O 20 % ;高水溶性高分子成膜材料60 100 %，优选70 99 % ;增塑剂O 20 %，优选O 5 % ;矫味剂O 30 %，优选O 15 % ;着色剂O 5 %,优选0.1 5 % ；稳定剂O 5 %,优选O I % ;以所述的膜状制剂的总重量计，所述的药物活性成分的含量为I 30%。所述的氯雷他定膜状制剂的制备方法，包括如下步骤:( I)将氯雷他定、酸性剂和其他辅料与水混合，获得重量浓度为15 35%的水料浆，制得酸性浆液A ;(2)将氯雷他定、碱性剂和其他辅料与水混合，获得重量浓度为15 35%的水料浆，制得碱性浆液B ；(3)将浆液A和浆液B依次间隔涂覆在平板上，由于溶剂扩展效应，复合为一体，获得载药薄膜；术语“依次间隔涂覆”，指的是，一条为浆液A，另外一条为浆液B;(4)将步骤(3)获得的载药薄膜，在50 90°C的温度下干燥5 30min，获得所述的膜状制剂。进一步，包括空白带的氯雷他定膜状制剂的制备方法，包括如下步骤:(I)将氯雷他定、酸性剂和其他辅料与水混合，获得重量浓度为15 35%的水料浆，制得酸性浆液A ;(2)将氯雷他定、碱性剂和其他辅料与水混合，获得重量浓度为15 35%的水料浆，制得碱性浆液B ；(3)将氯雷他定和其他辅料与水混合，获得重量浓度为15 35%的水料浆，制得空白浆液C ;(3)将浆液A、浆液B和空白浆液C依次间隔涂覆在平板上，由于溶剂扩展效应，复合为一体，获得载药薄膜；(4)将步骤(3)获得的载药薄膜，在50 90°C的温度下干燥5 30min，获得所述的复合膜状制剂。本发明所述的膜状制剂的使用方法与常规的膜剂相同。本发明所述的膜状制剂的有益效果是:
本发明人通过大量的实验积累，在涂布时同时涂两条或两条以上，最终形成一个多条复合膜剂。多条膜可以实现以下几个特殊目的:1)制成泡腾膜:一条膜中含柠檬酸、酒石酸等酸性剂，一条膜中含碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钙等碱性剂，遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，麻痹嗅觉而掩味，并可加速溶出。2)制备复方膜:可分别对不同成分的处方、工艺进行研究，在涂布时复合，可降低复方中不同成分间的相互影响，另外，多条膜还可呈现为双色或多色膜，特别是用于儿童制剂时，增加药物的美感，提高儿童服药的兴趣。
图1为氯雷他定膜状制剂结构示意图。图2为具有空白带的氯雷他定膜状制剂结构示意图。图3为实施例1的氯雷他定膜溶出曲线。图4为实施例2的氯雷他定膜溶出曲线。图5为实施例5的氯雷他定膜溶出曲线。图6为实施例6的氯雷他定膜溶出曲线。
具体实施例方式参见图1，所述的膜状制剂，包括酸性条状膜带I和碱性条状膜带2，所述酸性条状膜带I和碱性条状膜带2连成一体，并相互间隔设置。参见图2，优选的，所述氯雷他定膜状制剂，还包括空白带3，所述空白带3设置在所述酸性条状膜带I和碱性条状膜带2之间，并分别与所述酸性条状膜带I和碱性条状膜带2连成一体。实施例1I)取氯雷他定30g加蒸馏水700ml，搅拌分散均匀，再边搅拌边加入三氯蔗糖30g、PEG40010g、亮蓝0.2g和马来酸20g，最后加入PVP50g和HPMC60g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液A。`2 )取氯雷他定30g加蒸馏水700ml，搅拌分散均匀，再边搅拌边加入三氯蔗糖30g、PEG40010g、亮蓝0.2g和碳酸氢钠20g，最后加入PVP50g和HPMC60g，搅拌均匀成高粘度的溶液，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液B。将浆液A和浆液B加入加药槽中，该加药槽由两个平行的小槽组成，宽度均为
1.2cm，小槽间的隔板宽度为0.1cm0开动涂布干燥机，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不锈钢带上，80°C干燥lOmin，由于溶剂扩展效应，2个浆液复合为一体，获得载药薄膜；再采用压花辊压花，根据含量测定结果，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。其结构如图1所示。获得的药膜制剂,厚度为0.07mm,每片含氯雷他定10mg。成人及12岁以上儿童每次I片，每日I次。该药膜制剂外型美观。遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，溶出迅速，味感较好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法(中国药典2010年版二部附录XA)检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本品溶化时限较快，为29±3s。取本品6片，分别用回形针夹住，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第三法)装置，以0.1M盐酸溶液IOOml为溶出介质，转速为每分钟50转，自供试品接触溶出介质起，立即计时，分别经15、30秒、1、2、3、5和10分钟时，取溶液Iml，滤过，取续滤液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定并计算每片的溶出量。其体外溶出曲线见图3。从图3可见，本发明的氯雷他定膜的体外溶出很快，Imin内溶出85%以上。2min时溶解完全。实施例2I)取氯雷他定60g加蒸馏水600ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边加入阿斯巴坦10g、三氯蔗糖20g、赤藓红0.2g、BHT0.2g和柠檬酸10g，最后加入PEOlOOg，搅拌均匀，过80
目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液A。2)取氯雷他定IOg加蒸馏水500ml，搅拌分散均匀，再边搅拌边加入甜蜜素18g、维生素E2g和碳酸钾20g，最后加入PE0130g和CMC_Na20g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液B。将浆液A和浆液B加入加药槽中，该加药槽由两个平行的小槽组成，宽度均为
1.2cm，小槽间的隔板宽度为0.1cm0开动涂布干燥机，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不锈钢带上，90°C干燥5min，由于溶剂扩展效应，2个浆液复合为一体，获得载药薄膜；再采用压花辊压花，根据含量测定结果，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。其结构如图1所示。获得的药膜制剂,厚度为0.07mm,每片含氯雷他定10mg。成人及12岁以上儿童每次I片，每日I次。该药膜制剂外型美观。遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，溶出迅速，味感较好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法(中国药典2010年版二部附录XA)检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本品溶化时限较快，为27±3s。取本品6片，分别用回形针夹住，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第三法)装置，以0.1M盐酸溶液IOOml为溶出介质，转速为每分钟50转，自供试品接触溶出介质起，立即计时，分别经15、30秒、1、2、3、5和10分钟时，取溶液Iml，滤过，取续滤液，照高效液相色谱法(中国药 典2010年版二部附录V D)测定并计算每片的溶出量。其体外溶出曲线见图4。从图4可见，本发明的氯雷他定膜的体外溶出很快，Imin内溶出85%以上。2min时溶解完全。实施例3I)取氯雷他定IOg加蒸懼水500ml,搅拌分散均勻，再边搅拌边加入甜蜜素15g、二氧化钛IOg和酒石酸15g，最后加入PVPlOOg和玉米淀粉50g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液A。2)取氯雷他定60g加蒸馏水600ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边加入阿斯巴坦15g、二氧化钛IOg和碳酸氢钾15g,最后加入PEOlOOg,搅拌均勻，过80目筛，除去不溶物，
真空脱泡。得浆液B。将浆液A和浆液B加入加药槽中，该加药槽由两个平行的小槽组成，宽度均为
1.2cm，小槽间的隔板宽度为0.1cm0开动涂布干燥机，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不锈钢带上，50°C干燥15min，由于溶剂扩展效应，2个浆液复合为一体，获得载药薄膜；再采用压花辊压花，根据含量测定结果，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。其结构如图1所示。获得的药膜制剂,厚度为0.06mm,每片含氯雷他定10mg。成人及12岁以上儿童每次I片，每日I次。该药膜制剂外型美观。遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，溶出迅速，味感较好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法(中国药典2010年版二部附录XA)检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本品溶化时限较快，为23±4s。实施例4I)取氯雷他定24g加蒸懼水600ml,搅拌分散均勻，再边搅拌边加入木糖醇IOgd油8g、二氧化钛8g、EDTA0.1g和酒石酸4g,最后加入PVP56g和PVA90g,搅拌均勻，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液A。2)取氯雷他定24g加蒸馏水600ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边加入木糖醇10g、甘油8g、二氧化钛8g、EDTA0.1g和碳酸钠4g，最后加入PVP56g和PVA90g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液B。将浆液A和浆液B加入加药槽中，该加药槽由两个平行的小槽组成，宽度均为
1.2cm，小槽间的隔板宽度为0.1cm0开动涂布干燥机，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不锈钢带上，80°C干燥20min，由于溶剂扩展效应，2个浆液复合为一体，获得载药薄膜；再采用压花辊压花，根据含量测定结果，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。其结构如图1所示。获得的药膜制剂,厚度为0.09mm,每片含氯雷他定10mg。成人及12岁以上儿童每次I片，每日I次。该药膜制剂外型美观。遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，溶出迅速，味感较好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项 下的方法(中国药典2010年版二部附录XA)检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本品溶化时限较快，为38±3s。实施例5氯雷他定膜I)取氯雷他定IOOg加蒸馏水700ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边加入甘油17g、柠檬酸33g、阿斯巴坦17g和诱惑红色素0.3g，最后加入PVA167g，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液A。2)取PVA28g加蒸馏水150ml，搅拌均匀，再加入诱惑红色素0.3g和日落黄色素0.6g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液B。3)取氯雷他定IOOg加蒸馏水700ml，高速搅拌，分散均匀，再边搅拌边加入甘油17g、碳酸氢钠33g、安赛蜜17g和诱惑红色素0.3g,最后加入PVA167g,过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液C。将浆液A、B和C加入加药槽中，该加药槽由三个平行的小槽组成，宽度分别为1.2、0.2,1.2cm，小槽间的隔板宽度为0.1cm0开动涂布干燥机，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不锈钢带上，80°C干燥lOmin，由于溶剂扩展效应，3个浆液复合为一体，获得载药薄膜；再采用压花辊压花，根据含量测定结果，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。其结构如图2所示。获得的药膜制剂,厚度为0.07mm,每片含氯雷他定10mg。成人及12岁以上儿童每次I片，每日I次。该膜制剂由三色组成，外型美观，遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，溶出迅速，味感较好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法(中国药典2010年版二部附录X A)检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本发明的氯雷他定膜的溶解时限较快，为25±3s。取本品6片，分别用回形针夹住，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第三法)装置，以0.1M盐酸溶液IOOml为溶出介质，转速为每分钟50转，自供试品接触溶出介质起，立即计时，分别经15、30秒、1、2、3、5和10分钟时，取溶液Iml，滤过，取续滤液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定并计算每片的溶出量。其体外溶出曲线见图5。从图5可见，本发明的氯雷他定膜的体外溶出很快，Imin内溶出85%以上。2min时溶解完全。实施例6氯雷他定膜I)取氯雷他定40g加蒸懼水600ml,搅拌,分散均勻，再边搅拌边加入PEG40004g、富马酸10g、鹿糖IOg和诱惑红色素0.3g,最后加入HPC136g,搅拌均勻，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液A;2)取PVA33g加蒸馏水100ml，搅拌均匀，再加入诱惑红色素0.1g和日落黄色素
0.2g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液B;3)取氯雷他定40g加蒸馏水600ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边加入PEG40004g、碳酸钠10g、鹿糖IOg和诱惑红色素0.3g,最后加入HPC136g,过80目筛，除去不溶物,真空脱泡。得浆液C。 将浆液A、B和C加入加药槽中，该加药槽由三个平行的小槽组成，宽度分别为1.2、
0.2,1.2cm，小槽间的隔板宽度为0.1cm0开动涂布干燥机，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不锈钢带上，70°C干燥20min，由于溶剂扩展效应，3个浆液复合为一体，获得载药薄膜；再采用压花辊压花，根据含量测定结果，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。其结构如图2所示。获得的药膜制剂,厚度为0.08mm,每片含氯雷他定10mg。成人及12岁以上儿童每次I片，每日I次。该膜制剂由三色组成，外型美观，遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，溶出迅速，味感较好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法(中国药典2010年版二部附录X A)检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本发明的氯雷他定膜的溶解时限较快，为31 ±4s。取本品6片，分别用回形针夹住，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第三法)装置，以0.1M盐酸溶液IOOml为溶出介质，转速为每分钟50转，自供试品接触溶出介质起，立即计时，分别经15、30秒、1、2、3、5和10分钟时，取溶液Iml，滤过，取续滤液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定并计算每片的溶出量。其体外溶出曲线见图6。从图6可见，本发明的氯雷他定膜的体外溶出很快，2min时溶解完全。
实施例7I)取氯雷他定40g加蒸馏水600ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边加入甜叶菊苷18g、赤藓红0.2g、苹果酸20g、和维生素E2g,最后加入HPMC120g,搅拌均勻，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液A。2)取氯雷他定5g加蒸懼水100ml,搅拌,分散均勻，再边搅拌边加入安赛蜜5g和赤藓红0.03g,最后加入HPMC5g和麦芽糊精18g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液B。3)取HPMC60g和海藻酸钠20g加蒸馏水300ml，搅拌均匀，再加入碳酸钙20g和赤藓红0.lg，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液C。将浆液A、B、C加入加药槽中，该加药槽由三个平行的小槽组成，宽度分别为
1.2cm、0.2cm和0.6cm，小槽间的隔板宽度为0.1cm0开动涂布干燥机，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不锈钢带上，60°C干燥30min，由于溶剂扩展效应，2个浆液复合为一体，获得载药薄膜；再采用压花辊压花，根据含量测定结果，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。其结构如图2所示。获得的药膜制剂,厚度为0.08mm,每片含氯雷他定10mg。成人及12岁以上儿童每次I片，每日I次。该药膜制剂外型美观。遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，溶出迅速，味感较好。取本品6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方`法(中国药典2010年版二部附录XA)检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本品溶化时限较快，为30±3s。实施例8稳定性研究取实施例1和实施例5的膜，进行高温、高湿和光照试验，考察样品的稳定性。高温试验:将膜去除包装置培养皿中，在60°C条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测膜中阿塞那平的含量、有关物质和溶出度。高湿试验:将膜去除包装置培养皿中，在25°C于相对湿度75%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测膜中阿塞那平的含量、有关物质和溶出度。光照试验:将膜去除包装置培养皿中，在照度为4500Lx±500Lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测膜中阿塞那平的含量、有关物质和溶出度。检测结果见表I 表5。表I实施例1稳定性样品质量检验结果高温试验(60°C)样品质量检验结果
权利要求
1.雷他定膜状制剂，其特征在于，包括条状膜带和负载在其上的治疗有效量的活性药物氯雷他定； 所述条状膜带，包括酸性条状膜带和碱性条状膜带，所述酸性条状膜带和碱性条状膜带连成一体，并相互间隔设置； 所述酸性条状膜带，以高水溶性高分子成膜材料为主体，以膜带重量计，含有I 20%的酸性剂； 所述碱性条状膜带，以高水溶性高分子成膜材料为主体，以膜带重量计，含有I 20%碱性剂； 所述氯雷他定负载在酸性条状膜带上，或者负载在碱性条状膜带上，或者同时负载在酸性条状膜带和碱性条状膜带上。
2.据权利要求1所述的氯雷他定膜状制剂，其特征在于，所述酸性剂选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、己二酸或苹果酸，所述碱性剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸隹丐。
3.据权利要求1或2所述的氯雷他定膜状制剂，其特征在于，所述酸性条状膜带和碱性条状膜带，还包括增塑剂、矫味剂、着色剂或稳定剂中的一种以上。
4.据权利要求1所述的氯雷他定膜状制剂，其特征在于，所述酸性条状膜带包括如下重量百分比的组分:氣茁他记O 30% 尚水溶性高分T成膜材料 40 98%酸性剂I 20%增._0~20%矫味剂O 30%+Ι (4 剂O 5%稳定剂O 5% 所述碱性条状膜带包括如下重量百分比的组分:就茁他定O 30%高水溶性高分子成膜材料 40 98%誠性剂I 20%增塑剂0~20%娇味剂O 30%着色剂。 5%稳定剂。 5% 以所述的膜状制剂的总重量计，所述的药物活性成分的含量为I 30%。
5.据权利要求1所述的氯雷他定膜状制剂，其特征在于，所述酸性条状膜带包括如下重量百分比的组分:氯雷他定 5 30％;高水溶性高分子膜材料50-75%;酸性剂2 10%;增塑剂0-5%；矫味剂5 15%;着色剂0.1—5%;稳定剂0-1%； 所述碱性条状膜带包括如下重量百分比的组分:氯雷他定5 30%;高水溶性高分子成膜材料50 75% ；碱性剂2~10%;增塑剂O 5%;矫味剂S-15%;着色剂0.1 5%;稳定剂O 1%; 以所述的膜状制剂的总重量计，所述的药物活性成分的含量为5 30%。
6.雷他定膜状制剂，其特征在于，包括条状膜带和负载在其上的治疗有效量的活性药物氯雷他定； 所述条状膜带，包括酸性条状膜带、空白带和碱性条状膜带，所述空白带设置在所述酸性条状膜带和碱性条状膜带之间，并分别与所述酸性条状膜带和碱性条状膜带连成一体，所述空白带包括高水溶性高分子成膜材料； 所述酸性条状膜带，以高水溶性高分子成膜材料为主体，以膜带重量计，含有1 20%的酸性剂； 所述碱性条状膜带，以高水溶性高分子成膜材料为主体，以膜带重量计，含有1 20%碱性剂； 所述氯雷他定负载在酸性条状膜带、空白带或碱性条状膜带中的一种以上。
7.据权利要求6所述的氯雷他定膜状制剂，其特征在于，所述酸性剂选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、己二酸或苹果酸，所述碱性剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钙。
8.据权利要求6或7所述的氯雷他定膜状制剂，其特征在于，所述酸性条状膜带、空白带和碱性条状膜带，还包括增塑剂、矫味剂、着色剂或稳定剂中的一种以上。
9.据权利要求6所述的氯雷他定膜状制剂，其特征在于，所述酸性条状膜带包括如下重量百分比的组分:氯雷他定O 30%高水溶性高分子成膜材料40 98%酸性剂1 20%增味剂 0 20%矫味剂O 30%右色剂O 5%稳定剂0 5% 所述碱性条状膜带包括如下重量百分比的组分:氯雷他定O 30%高水溶性高分子成膜材料40 98%碱性割1 20 增_剂O 20%變味剂O 30%着色剂O 5%稳定剂O 5% 所述空白带包括如下重量百分比的组分:氯雷他定O 30%卨水溶性卨分了成膜材料 SO 100%增塑剂O 20%矫味剂O 30%着色剂0~5%稳定剂0~5% 以所述的膜状制剂的总重量计，所述的药物活性成分的含量为I 30%。
10.据权利要求1 9任一项所述的氯雷他定膜状制剂，其特征在于，所述水溶性高分子成膜材料包括聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸钠、CMC-Na、聚氧乙烯(ΡΕ0)、白芨胶、麦芽糊精、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上； 所述增塑剂包括聚乙二醇(PEG)、丙三醇或吐温80中的一种以上； 所述矫味剂包括甜味剂、酸味剂、芳香剂、树脂高分子材料、卵磷脂、脑磷脂或磷脂酸等中的一种以上； 所述稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、EDTA-2Na、BHA, BHT或维生素E等； 所述着色剂选自二氧化钛、各种天然色素或人工色素。
全文摘要
本发明公开了一种氯雷他定膜状制剂，包括条状膜带和负载在其上的治疗有效量的活性药物氯雷他定；所述条状膜带，包括酸性条状膜带和碱性条状膜带，所述酸性条状膜带和碱性条状膜带连成一体，并相互间隔设置；所述酸性条状膜带，以高水溶性高分子成膜材料为主体，以膜带重量计，含有1～20％的酸性剂；所述碱性条状膜带，以高水溶性高分子成膜材料为主体，以膜带重量计，含有1～20％碱性剂；所述氯雷他定负载在酸性条状膜带上，或者负载在碱性条状膜带上，或者同时负载在酸性条状膜带和碱性条状膜带上。本发明遇水后成为泡腾膜，麻痹嗅觉而掩味，并可加速溶。
文档编号A61K47/32GK103083283SQ201310046849
公开日2013年5月8日 申请日期2013年2月6日 优先权日2013年2月6日
发明者陈芳, 侯惠民, 杨柳榴 申请人:上海现代药物制剂工程研究中心有限公司