含有多佐胺和噻吗洛尔的眼用凝胶剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有多佐胺和噻吗洛尔的眼用凝胶剂及其制备方法。具体地，本发明涉及一种眼用凝胶剂，其包含有效量的多佐胺或其可药用盐、噻吗洛尔或其可药用盐、凝胶基质和水。本发明还涉及所述眼用凝胶剂的用途。本发明的眼用凝胶剂在减小活性成分用量的同时，实现了日给药1次的给药方式，结合其高触变性、高澄清度的特性，大大提高了临床用药的安全性和顺应性。
【专利说明】含有多佐胺和噻吗洛尔的眼用凝胶剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有多佐胺和噻吗洛尔的眼用凝胶剂及其制备方法。本发明还涉及所述眼用凝胶剂的用途。
【背景技术】
[0002]青光眼通常被定义为一组威胁和损害视神经视觉功能，主要与病理性眼压升高有关的临床症候群或眼病。眼内压的升高会带来视神经功能的损害，可能会造成视神经头以及视觉功能不可逆转的损害。如不及时采取治疗，会造成视野缺损或全部丧失，导致失明。青光眼的主要类型包括原发性(包括开角型和避角型)、继发性、先天性和混合型青光眼。
[0003]针对青光眼可能的病因机制，目前临床上的有效措施就是采用不同的方法，降低眼内压，阻止和预防视神经的损害，保护视觉功能。目前应用的降眼压药物主要包括拟胆碱作用药物、β_肾上腺素能受体拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂、α -肾上腺素受体激动剂和前列腺素类药物；其中β_肾上腺素能受体拮抗剂通过阻断位于睫状体非色素上皮细胞上的β_肾上腺素能 受体来减少房水生成，是应用最广泛的降眼压药物。虽然临床上β_肾上腺素能受体拮抗剂用于降低眼内压的作用对于许多患者是有效的，但仍存在许多患者使用这种治疗无效或不充分有效的现象，且基于这类药物的膜稳定活性等特性，容易出现随用药时间增加，效果降低的现象。
[0004]专利CN1066781A公开了一种含有碳酸酐酶抑制剂和β -肾上腺素能受体拮抗剂的组合物，适用于治疗血管紧张症和青光眼。利用两种药物的协同作用达到优于使用单一活性成分的降眼压作用。同时减少了日用药次数，日给药2次。1998年美国FDA批准了默克公司的基于此专利技术开发的产品一COSOPT? (盐酸多佐胺-马来酸噻吗洛尔滴眼液)，日给药2次，用于治疗开角型青光眼等高眼压症，尤其适用于β-肾上腺素能受体拮抗剂疗效不充分的高眼压症。碳酸酐酶抑制剂盐酸多佐胺与β-肾上腺素能受体拮抗剂马来酸噻吗洛尔通过协同作用，减少房水生成，从而有效降低高眼压患者的眼内压。
[0005]随着药物制剂领域的不断发展，患者对药品的安全性和使用的顺应性要求越来越高。眼用凝胶制剂的应用，可以提高药物在眼表的滞留时间，降低给药剂量，减少给药次数，大大增加了患者用药的安全性和顺应性。然而，由于凝胶制剂组成比较复杂，不同的活性成分具有各自的特殊性质(特别是凝胶制剂包含多种活性成分时)，这为开发高质量的眼用凝胶制剂带来了难以预计的困难；此外，活性成分从凝胶载体中的释放以及向眼内的渗透亦难以预测或估计。
[0006]默克公司推出的马来酸噻吗洛尔长效滴眼剂Timoptic-XE能够提高眼部生物利用度并减少给药次数。该长效制剂中使用了凝胶基质吉兰胶(Gelrite Gellan gum),属于一种离子敏感型即型凝胶。专利CN101278895A公开了一种使用该凝胶基质制备以多佐胺等为活性成分的眼用凝胶。专利CN102178644A公开了一种马来酸噻吗洛尔眼用凝胶制剂及其制备方法，以聚丙烯酸和羟丙甲基纤维素为混合基质，在活性成分浓度为0.1 — 0.7%时可以获得较高黏度的凝胶制剂，该制剂降低了活性成分马来酸噻吗洛尔的表观角膜透过性，通过增加角膜滞留时间增加了房水中的药物浓度，实现了普通凝胶制剂增加药物眼表滞留时间和提高生物利用度的效果。
[0007]然而，本发明人通过实验发现，当活性成分包含盐酸多佐胺和马来酸噻吗洛尔时，并且采用CN102178644A中公开的生物黏附性聚丙烯酸类高分子为凝胶基质，该高分子材料完全失去了胶凝性，制剂黏度极低，使用羟丙甲基纤维素与其进行配合使用，无论在何种比例下，均不能实现聚丙烯酸基质的胶凝性，且失去了非牛顿流体的特性，从而失去了使用聚丙烯酸类高分子材料作为凝胶基质的意义，即失去了此类生物黏度性基质的胶凝性和触变性，造成了糊视，大大降低了眼部给药的顺应性。
[0008]专利CN1144477A公开了一种低黏度的眼用组合物，以聚丙烯酸高分子材料为基质，S-噻吗洛尔为活性成分。该专利记载，在活性成分浓度在0.1-0.5%范围内时，以聚丙烯酸高分子为增黏剂，眼药组合物的有益效果是由于组合物中所含的聚合物浓度的作用，而不是黏度的作用，因此，该发明提供的是一种眼药组合物，其含有足够高浓度的聚合物以控制在眼角膜上聚合物膜的形成。然而，在眼表形成聚合物膜需要眼表泪液的参与，即泪液的稀释下，改变局部药物的浓度，从而改变聚合物的空间结构，增加线性聚合物的比例，从而发挥聚合物与粘蛋白间的相互作用，提高制剂的滞留性，达到类似即型凝胶的作用。针对不同的患者眼表情况不同，尤其是对于泪液分泌不足的患者，该类制剂必然导致不同用药人群的药效差异，且组合物的外观性状，即澄清透明度严重影响患者使用的顺应性。
[0009]此外，目前已经上市的COiSOPT?中使用羟乙基纤维素为增黏剂，生物黏附性低，日给药2次。
[0010]总之，上述产品及专利技术均未能解决将多佐胺和噻吗洛尔制成长效复方制剂的技术难题(特别是实现日给药I次)，因此，需要开发新的多佐胺-噻吗洛尔眼用凝胶，获得更好的眼表滞留的效果， 实现日给药I次。
【发明内容】
[0011]本发明人通过深入的研究和创造性的劳动，制得了一种含有多佐胺和噻吗洛尔的眼用凝胶剂，其以生物黏附性基质为载体，外观澄清透明，具有高触变性，高药物渗透性，强眼部滞留性，克服了活性成分对基质载体黏度及触变性的影响，同时克服了药物自基质层向角膜渗透速率的限制作用，大幅度降低了活性成分的用量，减少了日给药次数，提高了药物使用的安全性和顺应性，能够满足日给药一次的需求。由此提供了下述发明:
[0012]本发明的一个方面涉及一种眼用凝胶剂，其包含有效量的多佐胺或其可药用盐(例如盐酸多佐胺)、噻吗洛尔或其可药用盐(例如马来酸噻吗洛尔)、凝胶基质和水。
[0013]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，按照重量百分比计算(w/w)，其包含:
[0014]多佐胺或其可药用盐 0.5% — 2.0%
[0015]噻吗洛尔或其可药用盐0.05% — 0.5%
[0016]凝胶基质0.3%— 10%;
[0017]或者
[0018]多佐胺或其可药用盐 0.5% — 1.5%
[0019]噻吗洛尔或其可药用盐0.05% — 0.3%
[0020]凝股基质1.0%—8% ；[0021]或者
[0022]多佐胺或其可药用盐 0.5%—1.0%
[0023]噻吗洛尔或其可药用盐0.05% — 0.2%
[0024]凝胶基质1.5%—5%;
[0025]或者
[0026]多佐胺或其可药用盐 0.5% — 1.0%
[0027]噻吗洛尔或其可药用盐0.05% — 0.2%
[0028]凝胶基质1.5%—3%。
[0029]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，所述多佐胺或其可药用盐的含量为0.5% —0.8%、0.7% — 1.0%或0.6% —0.9%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%或 1.0%
(w/w)。
[0030]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，所述噻吗洛尔或其可药用盐的含量为 0.05% — 0.15%、0.10% — 0.2%或 0.08%— 0.18%,0.05%,0.06%,0.07%,0.08%,0.09%,0.10%,0.11%,0.12%,0.13%,0.14%,0.15%,0.16%,0.17%,0.18%,0.19%或 0.20% (w/w) ο
[0031]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，所述凝胶基质的含量为1.5% —2.5 %、1.7 % — 2.6 % 或 2 % — 3 %、1.5 %、1.6 %、1.7 %、1.8 %、1.9 %、2.0 %、2.I %、2.2%,2.3%,2.4%,2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%或 3.0% (w/w)。
[0032]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，所述凝胶基质包括丙烯酸聚合物、玻璃酸钠和聚乙烯醇；具体地，所述丙烯酸聚合物为卡波姆。
[0033]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，按照重量百分比计算(w/w)，其中:
[0034]卡波姆0.1%—5%
[0035]玻璃酸钠0.1%—3%
[0036]聚乙烯醇0.1%—7%;
[0037]或者
[0038]卡波姆0.2%—3%
[0039]玻璃酸钠0.3%—2%
[0040]聚乙烯醇0 .2%—5%;
[0041]或者
[0042]卡波姆0.3%—2%
[0043]玻璃酸钠0.4%— 1.5%
[0044]聚乙烯醇0.4%—2%;
[0045]或者
[0046]卡波姆0.5%— I %
[0047]玻璃酸钠0.5%— 1%
[0048]聚乙烯醇0.5%— 1.5%。
[0049]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，所述卡波姆的含量为0.5% —0.8%、0.7% — 1.0%或 0.6% — 0.9%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%或 1.0% (w/w)。
[0050]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，所述玻璃酸钠的含量为0.5% —0.8%、0.7% — 1.0%或 0.6% — 0.9%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0% (w/w)。
[0051]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，所述聚乙烯醇的含量为0.5% —
1.0%、1.0% — 1.5%或 0.7% — 1.2%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4% 或 1.5% (w/w)。
[0052]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中:
[0053]所述卡波姆选自卡波姆934、卡波姆974和卡波姆980中的任一种或多种,优选卡波姆980 ；
[0054]所述玻璃酸钠选自分子量为50W - 150W的玻璃酸钠，优选分子量为80W — 120W
的玻璃酸钠；
[0055]所述聚乙烯醇选自聚合度为200 - 2000，醇解度为78%以上的聚乙烯醇，优选聚乙烯醇1799。
[0056]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其还含有至少一种非离子表面活性剂；具体地，其为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，例如非离子表面活性剂Sohltof' HS15。
[0057]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其中，按照重量百分比计算(w/w)，所述非离子表面活性剂的含量为0.5%- 15%,0.5%- 10%或0.5%- 5%,0.5%- 2%,2%-5%、1%—3%、0.5% — 1%、1%—5%、1%—2%或 2% — 3% (w/w)。
[0058]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其pH为5.0 — 8.0，优选6.0 — 7.0。
[0059]根据本发明任一项所述的眼用凝胶剂，其还包含如下的(I) - (3)中的任一项或者多项:
[0060](1)ρΗ值调节剂，其选自氢氧化钠和盐酸中的任一种或多种；
[0061](2)渗透压调节剂，其选自丙二醇、甘油、甘露醇和山梨醇中的任一种或多种；
[0062](3)抑菌剂，其选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、苯氧乙醇、苯乙醇和对羟基苯甲酸酯中的任一种或多种；优选为苯扎氯铵和对羟基苯甲酸乙酯中的任一种或多种；具体地，所述抑菌剂的含量为凝胶剂总质量的0.001 - 0.05%，优选0.005 - 0.03%。
[0063]本发明的凝胶剂为一种水性组合物，其中使用水作为该组合物的溶媒。尽管本发明的凝胶剂没有具体指出所用的水占凝胶剂总重量的百分数，或者在配制本发明凝胶剂时没有具体指出所用水的量，但是，本领域技术人员清楚，作为凝胶剂的介质或溶媒，该水的量是以水加至凝胶剂全量来计算的。
[0064]本发明的另一方面涉及本发明中任一项所述的眼用凝胶剂的制备方法，包括下述步骤:
[0065]I)制备卡波姆与聚乙烯醇的混合基质；
[0066]2)将除了凝胶基质之外的其它成分制得的水溶液与玻璃酸钠基质混合均匀；
[0067]3)将步骤I)和步骤2)中的产物混合均匀；
[0068]具体地,包括下述步骤:
[0069]i )将卡波 姆、玻璃酸钠、聚乙烯醇分别用适量的水充分溶胀，溶解，灭菌，备用； [0070]ii )将i )所得的卡波姆基质与聚乙烯醇基质混合，备用；
[0071]iii )将pH调节剂用适量水溶解稀释、过滤除菌后，与ii )所得的混合基质混合均勾，备用；
[0072]iv )将多佐胺或其可药用盐、噻吗洛尔或其可药用盐溶解于适量的水中，加入任选的抑菌剂、渗透压调节剂，溶解，过滤除菌，备用；
[0073]V )将i )所得的玻璃酸钠基质与iv )所得的溶液混合均匀；
[0074]vi )将iii)和V )所得的物料混合，补加水至全量并搅拌均匀即得。
[0075]当然，本领域人员知晓，也可以使用注射用水，从而省却了过滤除菌的步骤，这些均在本发明的保护范围之内。
[0076]所述过滤除菌可以使用本领域人员知悉的方法，例如采用0.22μπι滤膜进行过滤除囷。
[0077]本发明还涉及根据上面的制备方法制得的眼用凝胶剂。
[0078]本发明将凝胶基质组分用适量的水溶胀完全后形成凝胶基质，其他组分按照特定的溶解及混合顺序与凝胶基质混合后可获得具有适宜黏度的高触变性(非牛顿流体特性)、高澄清度的眼用凝胶制剂，改变了常规眼用凝胶制剂的制备方法，不是采用各组分粉末或水溶液逐一或共同直接与凝胶基质混合的方法。不拘于理论的限制，本发明通过特定的混合顺序，先制备部分凝胶基质，且使其达到最佳的线性状态，以保护高触变性生物黏附性基质的有效基团；将其他非凝胶基质成分水溶后与特定的部分凝胶基质混合，以屏蔽活性成分的电荷对生物黏附性基质的影响。
[0079]本发明的再一方面涉及中任一项所述的眼用凝胶剂在制备治疗和/或预防和/辅助治疗青光眼或者降眼压的药物中的用途；具体地，所述青光眼为原发性、继发性、先天性或混合型青光眼；具体地，所述原发性青光眼为原发性开角型或原发性避角型青光眼。 [0080]本发明的再一方面涉及一种治疗和/或预防和/辅助治疗青光眼或者降眼压的方法，包括使用有效量的本发明的眼用凝胶剂的步骤；具体地，所述青光眼为原发性、继发性、先天性或混合型青光眼；具体地，所述原发性青光眼为原发性开角型或原发性避角型青光眼。
[0081]本发明的眼用凝胶剂具体的给药量可以由医师根据活性成分多佐胺或其可药用盐、噻吗洛尔或其可药用盐的规定用量以及病人的年龄、性别、体重、病情等因素来决定。本发明的眼用凝胶剂能够实现日给药I次。
[0082]下面是本发明涉及的部分术语的解释。这些解释是为了理解本发明，并非是对本发明的保护范围进行限制。
[0083]术语“有效量”是指预防和/或治疗和/或辅助治疗青光眼，或者降低眼压的有效剂量。
[0084]所述凝胶剂中各组分的含量，是指以该凝胶剂100g计，其中所包含的组分的重量克数即为该重量/重量百分数，即通常所表示的g/100g，或表示为％ (w/w) 0在本发明中，如未另有指明，％均为重量/重量百分数。
[0085]在本发明中，对多佐胺或其可药用盐的计量，如果为特别指明是以碱基计还是盐形计，则均以碱基多佐胺计。
[0086]在本发明中，对噻吗洛尔或其可药用盐的计量，如果为特别指明是以碱基计还是盐形计，则均以碱基噻吗洛尔计。
[0087]术语“凝胶基质”是对可以形成凝胶状基质的辅料的总称，在本文中应用的凝胶基质包括聚丙烯酸化合物、玻璃酸钠和聚乙烯醇。
[0088]本发明的制剂可放在适于眼用制剂的任何所需要的给药装置中。该装置可以是眼用给药系统，如消毒眼用铝管或复合管、塑料瓶等。
[0089]发明的有益效果
[0090]本发明提供了一种适合临床应用的，增加患者使用顺应性的多佐胺-噻吗洛尔眼用凝胶制剂及其制备方法。本发明人发现，基于多佐胺和噻吗洛尔的化学性质，大大增加了使用高触变性生物黏附性凝胶基质为载体的困难，即可能是药物的电荷作用使凝胶基质失去了胶凝性和触变性，而使用特定种类和比例的混合基质和/或特定的制备方法，可以在不改变基质触变性的前提下，得到一种澄清度好、滞留性强的复方眼用凝胶制剂。本发明人进一步发现，在所述的凝胶制剂中加入一种特定的非离子表面活性剂，可以显著改善活性成分与凝胶基质的相互作用，从而提高药物自载体向角膜渗透的速率，且获得了更好的澄清度，同时提高了制剂中具有特殊作用且用量较小的成分(抑菌剂)的稳定性。基于本发明获得的多佐胺-噻吗洛尔眼用凝胶，在减小活性成分用量的同时，实现了日给药I次的给药方式，结合其高触变性、高澄清度的特性，大大提高了临床用药的安全性和顺应性。
【专利附图】
【附图说明】
[0091]图1:凝胶剂流变曲线。
[0092]图2:房水中马来酸噻吗洛尔浓度。
[0093]图3:房水中盐酸多佐胺浓度。
[0094]图4:给予多佐胺噻吗洛尔眼用制剂后24h内家兔的眼压变化。
【具体实施方式】
[0095]下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0096]实施例1:眼用凝胶剂I的制备
[0097]按照后面的表1中相应处方配比制备眼用凝胶剂I。
[0098]制备方法:⑴将处方量的卡波姆、玻璃酸钠、聚乙烯醇，用适量注射用水溶胀，灭菌备用；⑵将卡波姆基质及聚乙烯醇基质充分混匀，备用；⑶取适量的氢氧化钠，用适量水溶解，0.22 um过滤除菌后与⑵所得的混合基质混匀，备用；⑷取40ml50 — 80°C的注射用水，依次溶解盐酸多佐胺、马来酸噻吗洛尔、甘油、羟苯乙酯，0.22 μ m过滤除菌，备用；(5)将⑴所得的玻璃酸钠基质与⑷所得溶液混合均匀；(6)将(5)所得物料与(3)所得物料混合，补注射用水至100g，搅拌均匀，必要时对pH值进行微调至6.5。
[0099]实施例2 - 4:眼用凝胶剂2 - 4的制备
[0100]按照表1中相应处方配比制备眼用凝胶剂2 - 4。
[0101]制备方法参考实施例1。
[0102]表1:处方配比
[0103]
ia￥I实施例1~I实施例2~I实施例3~I实施例4
【权利要求】
1.一种眼用凝胶剂，其包含有效量的多佐胺或其可药用盐(例如盐酸多佐胺)、噻吗洛尔或其可药用盐(例如马来酸噻吗洛尔)、凝胶基质和水。
2.根据权利要求1所述的眼用凝胶剂，按照重量百分比计算，其包含: 多佐胺或其可药用盐 0.5 % — 2.0 % 噻吗洛尔或其可药用盐 0.05% — 0.5% 凝胶基质0.3%—10%; 或者 多佐胺或其可药用盐 0.5% — 1.5% 噻吗洛尔或其可药用盐 0.05% — 0.3% 凝胶基质 1.0%—8%; 或者 多佐胺或其可药用盐 0.5% — 1.0% 噻吗洛尔或其可药用盐 0.05% — 0.2% 凝胶基质1.5% — 5%; 或者 多佐胺或其可药用盐 0.5% — 1.0% 噻吗洛尔或其可药用盐 0.05% — 0.2% 凝胶基质1.5%—3%。
3.根据权利要求1或2所述的眼用凝胶剂，其中，所述凝胶基质包括丙烯酸聚合物、玻璃酸钠和聚乙烯醇；具体地，所述丙烯酸聚合物为卡波姆。
4.根据权利要求3所述的眼用凝胶剂，按照重量百分比计算，其包含: 卡波姆 0.1%— 5% 玻璃酸钠0.1%— 3% 聚乙烯醇0.1%—7%; 或者 卡波姆 0.2% — 3% 玻璃酸钠0.3% — 2% 聚乙烯醇0.2%—5%; 或者 卡波姆 0.3% — 2% 玻璃酸钠0.4% — 1.5% 聚乙烯醇0.4%—2%; 或者 卡波姆 0.5%— 1% 玻璃酸钠0.5%— 1% 聚乙烯醇0.5%— 1.5%。
5.根据权利要求3或4所述的眼用凝胶剂，其中: 所述卡波姆选自卡波姆934、卡波姆974和卡波姆980中的任一种或多种,优选卡波姆980 ；所述玻璃酸钠选自分子量为50W - 150W的玻璃酸钠，优选分子量为80W - 120W的玻璃酸钠； 所述聚乙烯醇选自聚合度为200 - 2000，醇解度为78%以上的聚乙烯醇，优选聚乙烯醇 1799。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的眼用凝胶剂，其还含有至少一种非离子表面活性剂；具体地，其为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，例如非离子表面活性剂SGlutO广HS15。
7.根据权利要求6所述的眼用凝胶剂，其中，按照重量百分比计算，所述非离子表面活性剂的含量为 0.5%- 15%,0.5%- 10%或 0.5%- 5%。
8.根据权 利要求1至7中任一项所述的眼用凝胶剂，其还包含如下的(I)- (4)中的任一项或者多项: (1)所述眼用凝胶剂的pH为5.0 — 8.0，优选6.0 — 7.0 ; (2)pH值调节剂，其选自氢氧化钠和盐酸中的任一种或多种； (3)渗透压调节剂，其选自丙二醇、甘油、甘露醇和山梨醇中的任一种或多种； (4)抑菌剂，其选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、苯氧乙醇、苯乙醇和对羟基苯甲酸酯中的任一种或多种；优选为苯扎氯铵和对羟基苯甲酸乙酯中的任一种或多种；具体地，所述抑菌剂的含量为凝胶剂总质量的0.001 - 0.05%，优选0.005 - 0.03%。
9.权利要求1一 8中任一项所述的眼用凝胶剂的制备方法，包括下述步骤: 1)制备卡波姆与聚乙烯醇的混合基质； 2)将除了凝胶基质之外的其它成分制得的水溶液与玻璃酸钠基质混合均匀； 3)将步骤I)和步骤2)中的产物混合均匀； 具体地，包括下述步骤: i)将卡波姆、玻璃酸钠、聚乙烯醇分别用适量的水充分溶胀，溶解，灭菌，备用； ? )将i )所得的卡波姆基质与聚乙烯醇基质混合，备用； iii)将PH调节剂用适量水溶解稀释、过滤除菌后，与ii )所得的混合基质混合均匀，备用； iv )将多佐胺或其可药用盐、噻吗洛尔或其可药用盐溶解于适量的水中，加入任选的抑菌剂、渗透压调节剂，溶解，过滤除菌，备用； ν )将i )所得的玻璃酸钠基质与iv )所得的溶液混合均匀； vi)将iii)和ν )所得的物料混合，补加水至全量并搅拌均匀即得。
10.权利要求1一 8中任一项所述的眼用凝胶剂在制备治疗和/或预防和/辅助治疗青光眼或者降眼压的药物中的用途；具体地，所述青光眼为原发性、继发性、先天性或混合型青光眼；具体地，所述原发性青光眼为原发性开角型或原发性避角型青光眼。
【文档编号】A61P27/06GK103977008SQ201310048824
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2013年2月7日 优先权日:2013年2月7日
【发明者】刘继东, 王宁利, 杨宇春, 唐海, 高坤, 孙洋 申请人:沈阳兴齐眼药股份有限公司