专利名称：活性物质的经味道掩蔽的晶体或颗粒的分散液、填充有所述分散液的可咀嚼的软胶囊及 ...的制作方法
技术领域：
本发明是关于一种提供一含有一液体填充剂的快速溶解的软胶囊的新剂型，该液体填充剂包含一味道不良的活性成份的经味道掩蔽的晶体或颗粒的分散液。详言之，该剂型为活性物质的晶体或颗粒在一亲脂性媒剂中的分散液。该等晶体或颗粒为了味道掩蔽的目的而经一涂料涂覆。本发明亦关于快速溶解于口中且含有该分散液的可咀嚼的软胶囊及一种制备该新颖剂型的方法。
背景技术：
经口投与的药物，且详言之具有不愉悦味道的药物，在一些类别的患者中，详言之在婴儿、儿童和具有吞咽困难的患者中是非常困难的。该等困难导致较差的治疗适应性。已研制各种剂型来克服经口调配物中的不良味道问题。被认为克服此问题的方法的实例包括涂覆活性物质的晶体或颗粒、如美国专利第5，019，563和5，024，997号中所述错合(内含物错合物)环糊精类型分子的活性物质、如美国专利第5，180，590和5，262，179中所述添加引起稍微局部泡腾的药剂、添加非常大量的调味剂和如美国专利第4，975，465号中所述维持某一 pH值环境、如美国专利第5，466，865号中所述改质活性物质的晶体形式、如美国专利第4，831，058号中所述使用布洛芬和其铝盐的混合物和如美国专利第5，814，332和5，653，993号中所述封装该活性物质。更具体言之，对于意欲用于儿童的经口调配物而言，存在众多悬浮液剂型。此等需要研制特殊的经涂覆的颗粒，其用于味道掩`蔽目的的涂层必须一方面在存储期间抵抗含水介质且另一方面可一吞咽即非常快速地崩解以获得活性物质在活体内的令人满意的生物可用性。适用涂料的研制是困难的，因为其要求使用大量昂贵的聚合物、涂布剂和主要依赖PH值的聚合物。因为涂料含量很高，所以药物含量受到限制，因为颗粒大小是一个因素，其必须解决以使口感可接受。此外，先前技术制剂具有稳定性问题，且在长时间存储后可发生味道掩蔽损耗。亦可利用快速溶解的锭剂。该等快速溶解的锭剂可通过一种如英国专利第1548022号所述要求冻干一水溶液的的方法来制造。该等锭剂的制造涉及细致制备味道掩蔽的涂层，该涂层必须抵抗剂型制造中所使用的含水介质且一吞咽即快速崩溃以使得该活性物质变得可利用。有人已提出需要或不需要咀嚼动作可在口中快速崩解的锭剂。例如参看国际申请案第WO 99/04763和WO 00/51568号。然而，该等固体锭剂的制造亦涉及为了味道掩蔽目的需仔细制备涂层。此处，该涂层必须抵抗咀嚼所施加的压力且一经吞咽即快速崩溃。在一些状况下，用于固体锭剂的此等涂层材料必须有弹性且较厚以经受得住一压制操作(形成该锭剂)且亦必须在吞咽之后快速溶解。此外，此等锭剂具有在口中留下面团般、颗粒状或所谓沙质感觉的倾向，其可令人不愉悦。这是因为经涂覆晶体和/或颗粒的粒径分布和缺乏一除唾液之外的液体媒剂所致。此外，在国际申请案第WO 88/02625、WO 93/11753、WO 94/14423 和 WO 02/17855号中已描述了含有具有不愉悦味道的活性物质的软胶囊，详言之布洛芬。在此等胶囊中，该活性物质置放于亲水性媒剂中的溶液中。当该活性物质已达成溶解后，我们预期活体内释放会加快。然而，此等胶囊是用来吞咽的且对于具有吞咽困难的人而言通常需要使用一杯水。此等剂型不可咀嚼，因为填充调配物中组合有可提供非常不愉悦味道且在一些状况下提供灼烧感的组份。诸如聚乙二醇和布洛芬等填充组份在口中会提供强烈的苦味和灼烧效果O真正需要用于经口投与的医药剂型，该等医药剂型易于所有类型的患者服用，其适用于具有不愉悦味道的活性物质。根据本发明的剂型不会在口中留下面粉般或颗粒状的感觉。本发明亦提供在整个存储期内稳定、允许在单一投与中服用大量活性物质且提供活性物质在活体内的令人满意的释放的剂型。
发明内容
本发明者已惊奇及意想不到地发现一经改良的经口剂型，其在一较佳实施例中包含一可咀嚼的软胶囊，该软胶囊在口中快速溶解、填充有由味道掩蔽的活性和亲脂性液体组成的分散液。在一替代性实施例中，本发明是关于活性物质的晶体或颗粒在一亲脂性媒剂中的分散液，该等晶体或颗粒为了味道掩蔽的目的而经一涂料涂覆。该分散液可填充于任何类型的容器中，例如，常规的软胶囊、可咀嚼的软明胶胶囊或快速溶解的软明胶胶囊、安瓿、药囊、粘性封装及其类似容器。根据本发明的另一实施例，该分散液可封装于包含一可咀嚼的外壳的快速分散的可咀嚼的软胶囊中。在本发明中，术语“用于味道掩蔽目的的涂层”意指当胶囊破裂时防止可由味蕾检测的一定量活性物质与口腔中的该等味蕾发生接触的任何涂层。在根据本发明的分散液中，经至少一种味道掩蔽药剂涂覆的颗粒或晶体在亲脂性媒剂中的悬浮液中。当施加较低应力到活性成份的经涂覆的颗粒时，本发明提供优于先前系统的优势。此外，该涂层不需要抵抗一含水填充剂，因为其不会悬浮于水基介质中。此外，在根据本发明的剂型中，该涂层不需要承受用于制备锭剂的压制操作。此外，亲脂性填充剂提供味道掩蔽活性物的“保护涂层(over coating)”。因此,当在口中从胶囊(或设想的任何其它单位剂量)释放亲脂性填充剂时，亲脂性薄层围绕活性的经涂覆的颗粒且提供与味蕾的额外分离。味道感知主要与溶液中的药物物质的量或亲脂性媒剂中游离的药物物质的量相联系。本发明的一个益处在于使用亲水性和/或亲脂性涂层，其易于应用且在较常规所用低的涂料含量(意即，较低的涂料/活性物质重量比)下使用。此外，本发明尤其适用于高度水可溶的药物物质，其在最具亲脂性的媒剂中提供较低的溶解度。此等药物归因于其在唾液中快速溶解和到达味蕾的事实亦难以使用标准剂型来掩蔽味道。相反，此等药物在根据本发明的分散液中可无困难地使用且提供非常令人满意的结果。本发明的一个方面在于选择用于经涂覆的活性成份的分散液的亲脂性媒剂。选择该亲脂性媒剂以使活性物和/或味道掩蔽涂料的组份的至少一者具有一有限的溶解能力。应注意药物或活性物质的溶解的可接受程度是药物装载与活性物味道的函数。味道可通过确定液体媒剂中的药物的味道预期极限来量化。在具有非常不愉悦味道的活性物(例如如布洛芬)的状况下，选择该亲脂性媒剂以不使布洛芬和涂料组份增溶或使其增溶作用降至最低。另一方面，在具有较少不愉悦味道的活性物的状况下，该活性物和/或该涂料的某一程度的增溶作用是可接受的。换言之，亲脂性媒剂中的游离活性物质的浓度应最多为在水中检测出味道的活性物质浓度的约1.5倍，且较佳最多为约1.0倍且甚加最多为约0.5倍。举例而言，若在1.0mg/ml下于水中可检测出有关药物，则亲脂性媒剂中的游离活性物质的溶解度应不多于
1.5mg/ml。根据本发明的分散液在存储期间非常稳定，意即，该分散液的器官感觉特性维持至少3个月、较佳至少I年且甚佳至少2年。
具体实施例方式该亲脂性媒剂选自包含可消化油和矿物油和其混合物之群。在本发明中，“可消化油”意指在胰腺脂肪酶存在下于正常的生理条件下可在活体内经历脱酯作用的油。该等可消化油选自含有以下各物之群:详言之植物油和动物油、脂肪酸的二、三或单甘油酯、脂肪油、中链(C8-C12)或长链(C14-C22)脂肪酸的全酯或部分酯(其中单元、二元或多元醇具有低分子量(具 有高达6个碳原子))、和其混合物。可用作亲脂性媒剂的植物油的特定实例包括大豆、玉米、橄榄、棉籽、花生、向日葵、椰子、棕榈、油菜、葡萄籽、麦芽、芝麻、鳄梨、杏仁和杏石油和其混合物。可用作根据本发明的分散液的亲脂性媒剂的动物油的实例包括详言之鱼肝油、鲨鱼油和貂油。可用作根据本发明的分散液的亲脂性媒剂的三甘油酯的特定实例为详言之含有饱和C6-C12脂肪酸的彼等，详言之癸酸和/或辛酸三甘油酯，诸如由Sasol售卖的Miglyol 810 和Miglyol 812、由 Stepan Europe 售卖的Neobee M5 和Neobee 、由 Abitec 售卖的Captex 355 和Captex 8000。矿物油选自包含石蜡、轻蜡、凡士林、硅油(诸如二甲聚硅氧烷)、硅油和硅胶(诸如聚二甲娃氧烧(simethicone))的混合物、和其混合物之群。该亲脂性媒剂亦可含有选自包含以下各物之群的其它添加剂:增稠剂和/或分散齐 、甜味剂、调味剂、着色剂、泡腾剂、超崩解剂、亲脂性表面活性剂、亲水性表面活性剂、促进活体内分散的水溶性剂和其混合物。本发明尤其适用于具有不愉悦味道的活性物质和该等活性物的组合。该等活性物质可为食品物质，诸如维生素、矿物盐、少量元素、草药萃取物亦或选自包括包含以下各物的医药物质:止痛剂，诸如阿司匹林(aspirin)、乙酰氨苯酚、具有咖啡碱的乙酰氨苯酹；非类固醇消炎剂，诸如布洛芬(ibuprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)和其碱性金属盐、尼美舒利(nimesulide)、卩比罗昔康(piroxicam)和其盐；H2拮抗剂，诸如西咪替丁 (cimetidine)、雷尼替丁 (ranitidine)盐酸盐、法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatidine),乙溴替丁(ebrotidine)、咪吩替丁(mifentidine)、罗沙替丁(roxatidine)、皮沙替丁(pisatidine)和哌芳替丁 (aceroxatidine)；抗过敏剂，诸如可待因(codeine)和其盐酸盐、可待因和其磷酸盐、依巴斯汀(ebastine)、氯马斯汀(clemastine)和其反丁烯二酸盐、阿扎替丁(azatidine)和其顺丁烯二酸盐、轻嗪(hydroxyzine)和其双轻萘酸盐(pamoate)和其盐酸盐、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)和其顺丁烯二酸盐和丹宁酸盐(tannate)、伪肾上腺素(pseudoephidrine)和其硫酸盐和盐酸盐、溴苯那敏(bromopheniramine)和其顺丁烯二酸盐、氯雷他定(1ratidine)、苯肾上腺素(phenylephrine)和其丹宁酸盐和盐酸盐、甲东莨菪碱(methscopolamine)和其硝酸盐、苯丙醇氨和其盐酸盐、溴芬尼拉明(bromopheniramine)和其顺丁烯二酸盐、特非那定(terfenadine)、阿伐斯丁(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、希提瑞立(cetirizine)和其盐酸盐、苯却胺(phenindamine)和其酒石酸盐、曲卩比那明(tripelennamine)和其盐酸盐、赛庚唆(cyproheptadine)和其盐酸盐、赛庚唳(cyproheptadine)和其盐酸盐、异丙嗪(promethazine)和其盐酸盐、批拉明(pyrilamine)和其盐酸盐和丹宁酸盐；抗偏头痛齐U，诸如双丙戍酸(divalproex)和其碱性金属盐、噻吗洛尔(timolol)和其顺丁烯二酸盐、丙醇和其齒素水合物、麦角氨(ergotamine)和其酒石酸盐、咖啡碱(caffeine)、elitriptan、舒马曲坦(sumatriptan)和其琥拍酸盐和同一治疗类的活性物质；双氢麦角氨(dihydroergotamine)、其氢化物和甲磺酰基化物、莫舍盖得(methsergide)和其顺丁烯二酸盐、异美沙普特粘液酸盐(isomethepten mucate)、氯醒比林(dichloralphenazone)；antiemitic,诸如美克洛嗪(meclizine)和其盐酸盐、轻嗪和其盐酸盐和双轻萘酸盐、苯海拉明(diphenhydramine)和其盐酸盐；丙氯拉嗪(prochlorperazine)和其顺丁烯二酸盐、苯喹酰氨(benzquinamide)和其盐酸盐、格兰西龙(granisetron)和其盐酸盐、屈大麻酹(dronabinol)、碱式水杨酸秘、普鲁米近(promethazine)和其盐酸盐、甲氧氯普氨(metoclopramide)和其齒化物/水合物、氯丙嗪(chlorpromazine)、曲美节胺(trimethobenzamide)和其盐酸盐、硫乙拉嗪(th`iethylperazine)和其顺丁烯二酸盐、东莨菪碱(scopolamine)、奋乃静(perphenazine)、奥丹西龙(ondansetron)和其盐酸盐；止湾药，诸如洛派丁胺(loperamide);抗组氨剂,诸如特非那定(seldane)、息斯敏(hismanal)、瑞力芬(relafen)、克敏停(tavist);止咳药、减充血剂(decongestant)、阿西奥赖(axiolytic)、诸如阿普唑仑(xanax);抗精神病药，诸如可致律(clozaril)和艾拉丹(ilaldon);止吐剂，诸如凯特瑞(kytril)和司撒灭特(cesamet);支气管扩张剂，诸如本特灵(bentolin)和舒喘灵(proventil);抗抑郁药,诸如百忧解(prozac)、舍曲林(zoloft)和帕西(paxil) ;ACE_抑制剂，诸如依那普利(vasotec)、卡托普利(capoten)和捷赐瑞(zestril);抗阿兹海默症药剂，诸如尼麦角林(nicergoline);和Call拮抗齐U，诸如硝苯地平(procardia)、尼非地平(adalat)和卡兰片(calan);抗胆固醇剂,诸如洛伐他汀(1vastatin)和普伐他汀(pravastatin);感冒和咳嗽产品，诸如右甲吗喃和其水合溴化盐和愈创木酹(guaifenesin)和其盐酸盐；CoX_2抑制剂；抗癫痫化合物；5HT抑制剂，诸如西地那非(sildenafil);质子泵抑制剂，诸如奥美拉唑、(omeprazole)潘托拉唑(pantoprazole)、兰索拉唑(Ianzoprazole)、特比萘芬(terbinafine);和大环内酯类，诸如克拉奇霉素(chlarithromycine)、罗奇霉素(roxythromicin)、阿奇霉素(azythromycin)和酮内酯类，诸如泰利霉素(telithromycin)、β-丙氨酸、头孢菌素(cephalosporin)、氟喹诺酮(fluoroquinolone)和喹硫平(quetiapine)。此列表包括相应盐，诸如氨基酸、金属盐和其类似物。此等活性盐应考虑其与涂层/味道掩蔽聚合物的相容性、亲脂性填充剂的味道和其与在胃中快速溶解连接的生物可用性来选择。该分散液中的活性物质的浓度取决于意欲封装该分散液的容器。对于熟悉此项技术者显而易见的是该浓度在粘性封装或药囊中较胶囊中低。软胶囊中的活性物的浓度最多为75重量％、较佳在5重量％与50重量％之间、且甚佳在15重量％与40重量％之间。该活性物质可在涂覆之前进行造粒，尤其是在活性材料的晶体过小而无法直接涂覆或当移除味道掩蔽涂层时无法给予该活性物质经改进的增溶和崩解特性的状况下。造粒藉由熟悉此项技术者所熟知的任何合适方法来执行。根据一特定实施例，该活性物质可借助含有增溶剂、造粒剂、粘合剂和可能的甜味剂、调味剂和着色剂的溶液或分散液在一中性核上造粒。若需 要增大活性物质在活体内的溶解，亦可将其引入选自包含以下各物之群的颗粒额外赋形剂:泡腾剂、超崩解剂、亲脂性表面活性剂、亲水性表面活性剂、促进分散的水可溶剂和其混合物。因为本发明尤其适用于调配具有不良味道的活性物质，所以活性物质的晶体或颗粒拥有一用于味道掩蔽目的的涂层。此涂层较佳为亲水基以达成较快的活体内释放。在下列参考文献中描述了有用的涂层:国际申请案第WO 01/03672和美国专利第5，320，855 和 5，552，152 号。在较佳实施例中，该等涂层由以下各物的混合物组成:如国际申请案第WO01/03672号中所描述的乙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素，或如美国专利第5，320，855号中所描述的羟基乙基纤维素与羟基丙基甲基纤维素的混合物。其它有用的涂层包括如美国专利第5，552，152号中所描述的具有足够弹性的甲基丙烯酸共聚物、蜡、油脂性和亲脂性化合物、甘油聚乙二醇，尤其是当此等物质通过被称作“热熔融涂覆”的方法来施用时，该“热熔融涂覆”方法使用流化空气床设备将亲脂性或油脂基材料热喷涂于经流化基板上。参看美国专利第6，194，005号以得到进一步细节。代表性材料包括甘油和/或聚乙二醇山嵛酸酯(Compricoat Xompritol* 888 ΑΤΟ、HD5 ΑΤΟ)、棕榈基硬脂酸甘油酯(precirol ATO5)、硬脂酸甘油酯(Precirof虬2155 ΑΤ0)、棕榈酸十六烷基酯(PrecifacitATOhMacrogoK蜂蜡、诸如甘油与PEG-32月桂酸酯、甘油与PEG-32棕榈酸硬脂酸酯、甘油与PEG-32硬脂酸酯等单硬脂酸甘油酯(gelucire)。该涂层亦可含有选自包含以下各物之群的其它添加剂:着色剂、甜味剂、调味剂、亲脂性表面活性剂、亲水性表面活性剂、促机活体内分散的水可溶剂和其混合物。该涂层可通过熟悉此项技术者所已知的任何方法来执行，详言之通过诸如如(详言之)国际申请案第WO 01/03672号和美国专利第5，552，152号中所描述的流体空气床涂覆的凝聚过程或喷雾、如(详言之)美国专利第5，320，855号中所描述的旋转造粒(rotogranulation)、和通过热喷雾油脂性或亲脂性化合物(意即通过美国专利第6，194，005号中所描述的所谓的热熔融涂覆方法)来执行。用于味道掩蔽目的的涂层亦可经调试用于改质活性物质的活体内溶解概况。此味道掩蔽涂层表示经涂覆的晶体或颗粒的总重量的2重量％与70重量％之间、较佳5重量％与50重量％之间且更佳5重量％与30重量％之间。根据本发明 的一较佳实施例，活性物质的经涂覆的晶体或颗粒具有小于300 μ m、较佳5 μ m与180 μ m之间且更佳50 μ m与150 μ m之间的平均颗粒尺寸。经涂不的晶体和/或颗粒的平均颗粒尺寸应在300 μ m以下以提供良好的可口性和口感。此外，颗粒尺寸分布对容器密封形成(详言之胶囊密封形成)有影响。较大颗粒的封装在常用的制造操作期间可产生不紧密的密封。如熟悉此项技术者所明显的是添加于该亲脂性媒剂中的添加剂必须以不影响涂层整体性和不增大药物物质在最终分散液中的溶解度的比例来添加。可包括于该等颗粒亦或该亲脂性媒剂中的泡腾剂允许活性物质在活体内的溶解增大，详言之通过局部改质PH值和通过颗粒膨胀。然而，当该分散液意欲填充于软胶囊中时，必须避免在该亲脂性媒剂中使用泡腾剂。该等泡腾剂为可释放一气体且存在(详言之)酸碱对的试剂。该酸选自包含以下各物之群:详言之酒石酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、乙醇酸、α羟基酸、抗坏血酸和氨基酸、以及其盐和衍生物和其混合物。碱性试剂选自包含以下各物之群:钾、锂、钠、钙或铵的碳酸盐、或L-赖氨酸的碳酸盐、精氨酸的碳酸盐、含钠糖基的碳酸盐、氨基酸的钠碳酸盐、无水过硼酸钠、泡腾过硼酸盐、钠过硼酸盐单水合物、钠的过碳酸盐、二氯异氰化钠、次氯酸钙、和其混合物。调整酸性试剂与碱性试剂的个别量以使得碱性试剂与该酸所释放的质子之间的反应允许产生足够量的气体以获得一令人满意的泡腾剂。包括于该等颗粒和/或涂层中的超崩解剂选自包含以下各物之群:在贸易中称为交联羧甲纤维素的交联的羧基甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯酮和其混合物。可将增稠剂和/或分散剂放置于该亲脂性媒剂中以减小经涂覆的颗粒的任何沉降。代表性试剂包括诸如瓜尔胶、黄原胶的胶、短链寡聚物、经部分氢化的植物油、固体脂肪、诸如蜂蜡、巴西棕榈蜡的蜡、和诸如大豆卵磷脂(详言之硅胶)的两亲媒性化合物、和其混合物。亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂可存在于颗粒、涂层和/或亲脂性媒剂中以促进味道掩蔽涂层的破裂。代表性表面活性剂描述于国际申请案第WO 95/00561号中。其它表面活性剂包括蔗糖酯，其为蔗糖脂肪酸的酯、选自包含以下各物之群:蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单二硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯和其混合物。活性物质在活体内的分散亦可通过将水可溶剂添加到颗粒、涂层和/或媒剂来改进。此等试剂为选自包含以下各物之群的盐或缓冲剂:氯化钠、氢氧化钾、柠檬酸钾、山梨酸钾、单或二磷酸钠和其混合物。可包括于根据本发明的亲脂性媒剂、颗粒或涂层中的着色剂、调味剂和甜味剂为食品或医药工业中常规使用的彼等。以足够量添加此等添加剂以产生所要味道和外观特性且其可通过专业人员来容易地调适。着色剂的实例包括偶氮玉红、FCF亮蓝、专利蓝V、赤藓红、褐色、黄色、黑色、红色
4、桔黄S氧化铁喹啉黄、FDC红，DC红33、胭脂红A、timiron、二氧化钛、FD8C红40、FD8C绿
3、姜黄色素、核黄素(lactoflavin、riboflavin)、酒石黄、深紫红、靛蓝(indigo carmine)、叶绿素、叶绿素与叶绿酸的铜错合物、亮酸性绿BS、酱色、亮黑BN、carbo medicinalisvegetalis、类胡萝卜素(α-、β-、γ-胡萝卜素、胭脂树素、降胭脂树素、辣椒红、辣椒玉红素、番茄红素、阿扑-8'胡萝卜素、阿扑-8'类胡萝卜酸乙酯)、紫黄质、(毛莨黄素、叶黄素、隐黄质、玉米黄质、violoxanthin,玫红黄质、角黄素)、甜菜根红、甜菜苷花色甙、碳酸钙、碳酸铝或碳酸银或其混合物。调味剂的实例包括可能为与诸如丙二醇、蒲勒酮(pulegone)、麦芽糖醇的maltdodextrine或其它碱的干燥形式的香精油，诸如朽1檬、橙、薄荷醇、水果调味剂、大茴香、饴糖、蜂蜜、甘草、奶油的香精油、各种香料和其与其它调味剂的组合和其混合物。甜味剂的实例包括阿斯巴甜、糖精、糖精钠、合成糖精K、三氯蔗糖、新桔皮苷盐酸盐、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、甜蜜素(sodium cyclamate)、薄荷醇和其混合物。根据本发明的一较佳实施例，该分散液包含作为亲脂性媒剂的二甲聚硅氧烷，其中分散有活性物质(较佳布洛芬)的经涂覆的颗粒，所述涂层包含乙基纤维素与羟基丙基甲基纤维素的混合物，所述涂层代表该等颗粒的总重量的5%到30%，其中该活性物质代表该分散液的总重量的5重量％与50重量％之间，其中至少一添加剂分散于该二甲聚硅氧烷中，所述添加剂应大体不影响该涂层的味道掩蔽效果且较佳应改进该味道掩蔽效率，且选自包含着色剂、调味剂和甜味剂组成之群。根据本发明的分散液可作为糖浆来给出或较佳意欲填充于任何形式 的容器中，尤其是填充于常规的、可咀嚼或软凝胶型胶囊、安瓿、药囊和粘性封装中。本发明亦关于经上文所描述的分散液填充的“可咀嚼的胶囊”和快速溶解的胶囊。术语“快速溶解的胶囊”意指在口中崩解而在小于30秒内无需咀嚼，意即分散液填充剂在小于30秒内分散于口中的胶囊。组成所述胶囊的外壳的明胶壳在小于120秒内壳分散于口中。术语“可咀嚼的胶囊”意指当放置于口腔中时在由颚或舌头所施加的压力下破裂的软胶囊。当该胶囊破裂时所获得的残余物快速地分散于口中。完全适用于根据本发明的调配物的可咀嚼的软胶囊为(例如)国际申请案第WO 95/00123号中所描述的彼等。本发明的一个重要方面在于以下事实:发明性分散液和填充有彼等分散液的软胶囊具有至少3个月、较佳至少I年且甚佳至少2年的优良的物理稳定性。根据根据本发明的可咀嚼的软胶囊的一特定实施例，该可咀嚼的软胶囊的外壳包含明胶和增塑剂和至少一与该明胶相容的淀粉或淀粉乙酸酯，其中该明胶形成一用于该增塑剂的初始基质且该淀粉或淀粉乙酸酯形成一用于该增塑剂的二级基质。根据一较佳实施例，该外壳或胶囊壁包含18%与30%之间的明胶、30重量％与45重量％的增塑剂、3%与12%的淀粉或淀粉乙酸酯和高达12%、较佳在6%与10%之间的未漂白的淀粉和直到100%的水，其中此等百分比为关于该壁组合物总重量的重量计百分比。未漂白的淀粉乙酸酯较佳起源于马铃薯。明胶可起源于牛、猪、鱼、家禽。增塑剂选自包含以下各物之群:多元醇，详言之甘油、木糖醇、山梨糖醇、聚甘油、山梨糖醇的不可结晶的溶液、葡萄糖、果糖和葡萄糖浆和其混合物。一有利增塑剂为山梨糖醇、山梨聚糖、麦芽糖醇与由Roquette以商标名Λ NiDRiSOR Γ售卖的甘露醇的混合物。较佳增塑剂为甘油且代表该外壳(干膜)的组合物的至少30重量％、较佳在30
重量％与70重量％之间。该胶囊的“可咬碎”或“可咀嚼”性质可通过向该外壳的组合物添加诸如蒸馏椰子油的油来改质。该外壳中所存在的油的量可高达该外壳制剂的组合物重量的15重量％、较佳不多于10重量％且更佳在3重量％与7重量％之间，其通常为5重量％。根据本发明的软胶囊的外壳亦可包含甜味剂和调味剂，藉此给予该可咀嚼的软胶囊一更愉悦的味道。其亦可含有着色剂以给予所述胶囊一愉悦且具吸引力的外观。该等甜味剂、调味剂和着色剂为关于该分散液组合物描述于上文的彼等。根据本发明的一尤其有利的实施例，该可咀嚼的软胶囊包含:一外壳，其中所述外壳在经乙基纤维素与羟基丙基甲基纤维素的混合物涂覆的活性物质颗粒的二甲聚硅氧烷中封装一分散液，其中该活性物质代表该分散液的总重量的5重量％与50重量之间，其中至少一添加剂分散于该二甲聚硅氧烷中，所述添加剂应大体不影响所述混合物的味道掩蔽效果且选自由着色剂、调味品和甜味剂组成之群。本发明亦关于制备可咀嚼的软胶囊的方法。此方法包含以下步骤:a)制备一用于一胶囊的薄膜，b)如必要制备活性物质的颗粒；
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c)使用一用于味道掩蔽目的的涂料来涂覆上文所制备的活性物质晶体或颗粒；d)如必要将添加剂分散于一亲脂性媒剂中且将此研磨；e)将经涂覆的晶体或颗粒分散于该亲脂性媒剂中以形成一分散液；f)通过任何已知技术以所述分散液填充该等胶囊；g)通过任何已知技术来密封该等胶囊；和h)将该等胶囊干燥。根据国际申请案第WO 95/00123号中所描述的方法来执行制备用于胶囊或外壳的薄膜的步骤。该造粒作用可通过常规造粒方法的任一者(尤其是通过干式造粒和湿式造粒)来进行涂覆可通过常规方法且较佳通过流体空气床涂覆发来进行。根据一较佳实施例，该方法包含以下步骤:a)制备一用于胶囊的薄膜；b)通过喷涂溶解于有机溶剂系统中的乙基纤维素与羟基丙基甲基纤维素的混合物来涂覆活性物质(较佳布洛芬)的晶体；c)将着色剂、甜味剂和调味剂分散于一亲脂性媒剂中且视情况将此研磨；d)将经涂覆的晶体或颗粒分散于添加有添加剂的亲脂性媒剂中；e)通过任何已知技术以所述分散液填充该等胶囊；f)通过任何已知技术来密封该等胶囊；现使用下列实例以一详细方式来描述本发明，该等实例仅意欲说明本发明而并非限制性。实M实例1:亲脂性媒剂
在此实例中，观测对布洛芬具有不同增溶能力的亲脂性媒剂。使用HPLC方法在下列亲脂性媒剂中测量布洛芬在25 °C下的溶解度:I)由SASOL以商标名Mygliol* 812N售卖的中链三甘油酯。溶解度为65mg/ml。2)大豆油。溶解度为44mg/ml。3)来自Rhodia的二甲聚硅氧烷100硅油。溶解度为lmg/ml。使用两个(2)人的品尝小组，我们确定在含水缓冲液和亲脂性分散液中于IOmg/ml以上的浓度下检测布洛芬的苦味。此味道极限亦在其它亲脂性媒剂中得到确认。使用本发明的教示，二甲聚硅氧烷为一可接受的媒剂。此通过下列研究来交叉检查。使用通过在一流体空气床上涂覆来制备的经布洛芬涂覆的颗粒来制备三种调配物。调配物1:80重量％布洛芬；和20重量％以商标名PKtClOL i' AT05售卖的甘油棕櫚基硬脂酸酯。用于获得该等颗粒的方法陈述于美国专利第6，194，005号中。此等经涂覆的颗粒分散于下列25重量％浓度的四种(4)亲脂性媒剂中:DMygliol 812N。(调配物 1-1)2)大豆油。(调配物1-2)
3) 二甲聚硅氧烷IOOcps (调配物1-3)4) 二甲聚硅氧烷500cps(调配物1-4)调配物2:通过根据美国专利第5，814，332号凝聚83.4重量％的布洛芬与16.6重量％的纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、酸明胶和包括戊二醛与月桂基硫酸钠的添加剂的混合物来制备具有下式的经布洛芬涂覆的颗粒。此等经涂覆的颗粒分散于下列25重量％浓度的4种亲脂性媒剂中:DMygliol 812N。(调配物 2-1)2)大豆油。(调配物2-2)3) 二甲聚硅氧烷IOOcps (调配物2-3)4) 二甲聚硅氧烷500cps(调配物2-4)调配物3:通过在一流体空气床上涂覆来制备具有下式的经布洛芬涂覆的颗粒:80.0重量％的布洛芬；13.3重量％的乙基纤维素；和6.7重量％的羟基丙基甲基纤维素。对于此调配物而言，该布洛芬具有70 μ m的颗粒尺寸。对于经涂覆的颗粒的流体床制备而言，所有的涂料组份溶解于水醇溶液中且接着在Wurster涂布机中于4_16°C的入口温度下以75-200gm/分钟的喷涂速率喷涂于布洛芬上且使用200-600cfm的处理空气。此等经涂覆的颗粒分散于下列25重量％浓度的四种(4)亲脂性媒剂中:DMygliol 812N(调配物 3-1)2)大豆油(调配物3-2)3) 二甲聚硅氧烷IOOcps (调配物3-3)4) 二甲聚硅氧烷500cps(调配物3-4)对于每一此等调配物而言，在时间(在制备后3h、24h、14天和2个月)间检定经涂覆的晶体的味道掩蔽和外观。由两个人测试该等调配物的味道掩蔽。该味道掩蔽由下列等级来表征:I):良好的味道，在喉咙中没有来自布洛芬的灼烧效果；2):可察觉的轻微灼烧效果，仍然可接受；
3):非常显著且不可接受的灼烧效果；4):不可容忍的灼烧效果。在透镜(XlO)下通过显微观察来检定经涂覆的晶体的外观。通过使用下列等级来检定经涂覆的晶体和涂层的外观:A:颗粒完整；B:涂层轻微膨胀和出现一些松散晶体；C:多数晶体未经涂覆；D:仅存在未经涂覆的晶体。每一该等调配物所获得的结果于下表I中给出:表I
权利要求
1.一种活性物质的晶体或颗粒在一亲脂性媒剂中的分散液，其中所述亲脂性媒剂对该活性物质具有一小于在水中检测出味道的活性物质浓度的1.5倍的增溶能力，且其中所述晶体或颗粒为了味道掩蔽目的而涂覆有一亲水性涂层。
2.根据权利要求1所述的分散液，其中所述亲脂性媒剂选自由以下各物组成之群:植物油、动物油、脂肪酸的三、二或单甘油酯、脂化油、矿物油、轻蜡、凡士林、硅油、聚二甲硅氧烷、硅油与硅胶的混合物、和其混合物。
3.根据权利要求1所述的分散液，其中所述亲脂性媒剂额外地包含选自由以下各物组成之群的添加剂:甜味剂、调味剂、着色剂、增稠剂、分散剂、泡腾剂、超崩解剂、亲脂性表面活性剂、亲水性表面活性剂、水溶剂和其混合物。
4.根据权利要求1所述的分散液，其中所述分散液中的活性物质的浓度相对于所述分散液的重量最多为75重量％。
5.根据权利要求1所述的分散液，其中所述活性物质的晶体或颗粒的涂层选自乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇山嵛酸酯、棕榈酸十六烷基酯、甘油聚乙二醇、蜂蜡、甘油、PEG-32硬脂酸酯、PEG-32棕榈基硬脂酸酯、和其混合物。
6.根据权利 要求1所述的分散液，其中所述涂层占所述经涂覆颗粒或晶体总重量的5重量％与50重量％之间。
7.根据权利要求1所述的分散液，其中所述经涂覆晶体或颗粒的平均粒径小于300 μ m0
8.根据权利要求1所述的分散液，其中所述活性物质的颗粒和/或用于味道掩蔽目的的涂层可包含选自由以下各物组成之群的添加剂:着色剂、甜味剂、调味剂、泡腾剂、超崩解剂、亲脂性表面活性剂、亲水性表面活性剂、水溶剂和其混合物。
9.根据权利要求1所述的分散液，其中所述亲脂性媒剂为二甲聚硅氧烷，所述涂层为乙基纤维素与羟基丙基甲基纤维素的混合物，所述涂层占所述分散液总重量的5%到70%。
10.一种可咀嚼的软胶囊，其包含一封装根据权利要求1所述的分散液的外壳。
11.根据权利要求10所述的软胶囊，其中所述外壳包含明胶、一增塑剂和至少一种淀粉且视情况可包含淀粉乙酸酯。
12.根据权利要求11所述的软胶囊，其中所述外壳的组合物亦包含一选自由甜味剂、调味剂、着色剂和其混合物组成之群的添加剂。
13.根据权利要求10所述的软胶囊，其中所述外壳包含18重量％与30重量％之间的明胶、30重量％与45重量％之间的增塑剂、3重量％与12重量％之间的淀粉或淀粉乙酸酯和不超过12重量％的未漂白淀粉和补足至100%的水，其中此等百分比皆为相对于所述外壳组合物总重量的重量百分比。
14.根据权利要求13所述的软胶囊，其中所述增塑剂选自由以下各物组成之群:多元醇、甘油、木糖醇、山梨糖醇、聚甘油、山梨糖醇的不可结晶的溶液、葡萄糖、果糖、葡萄糖浆和其混合物。
15.一种制备可咀嚼的软胶囊的方法，其包含以下步骤: a)制备一外壳；b)如必要制备活性物质的颗粒； c)使用一用于味道掩蔽目的的亲水性涂层来涂覆上述制备的活性物质的晶体或颗粒; d)如必要将添加剂 分散于一亲脂性媒剂中，其中所述亲脂性媒剂对所述活性物质具有一小于在水中检测出味道的活性物质浓度的1.5倍的增溶能力，且视情况将此研磨； e)将所述经涂覆的晶体或颗粒分散于所述亲脂性媒剂中； f)以所述分散液填充和密封所述胶囊； g)干燥所述胶囊。
全文摘要
本发明是关于活性物质的晶体或颗粒在一亲脂性媒剂中的分散液，所述晶体或颗粒为了味道掩蔽目的而涂覆有一涂层。本发明亦关于填充有所述分散液的单位剂型和较佳可咀嚼或快速溶解的软明胶胶囊以及其制造方法。
文档编号A61K9/00GK103169655SQ201310051960
公开日2013年6月26日 申请日期2004年1月21日 优先权日2003年1月24日
发明者朱利安·梅索尼耶, 法布里斯·罗斯, 马里耶·马德莱娜·博恩 申请人:R. P. 谢勒技术有限公司