专利名称：一种包含阿司匹林和艾普拉唑钠的复方制剂及其制备方法
技术领域：
本发明提供了包含阿司匹林和艾普拉唑钠的复方制剂，特别是一种抗血栓用阿司匹林艾普拉唑钠复方胶囊，属于医药生物技术领域。
背景技术：
阿司匹林于1853年被首次合成，1899年3月6日被介绍到临床，其应用广泛，是医药史上的三大经典药物之一。同时阿司匹林是临床上应用最早的抗血小板聚集药物。其抗栓作用主要基于对血小板环氧化酶的不可逆性抑制，使血小板内花生四烯酸无法转化为前列腺素内过氧化物，进而抑制血小板的血栓素A。生成，最终抑制血小板聚集，从而达到抗栓的目的。但阿司匹林在预防治疗血栓性疾病过程中经常产生以下副作用，如恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等胃肠道反应，长期服用会导致胃、十二指肠黏膜的损害。质子泵又称胃酸泵，其实质为H+-K+-ATP酶，是胃分泌H+的最终共同途径，它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜，借助ATP降解供能进行H+、K_交换，特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。质子泵抑制剂为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与Η+-Κ+-ΑΤΡ酶的巯基共价绪合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。其中艾普拉唑钠，别名洛赛克，是一种能够有效地抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂。因阿司匹林长期使用会诱发胃溃疡等胃肠道疾病。而艾普拉唑(Ilaprazole)是韩国一洋制药株式会社研制、丽珠医药有限公司开发上市的最新一代质子泵抑制剂，广泛地用于与各种酸相关的消化道疾病，如十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等。与其它PPI相比，艾普拉唑钠是艾普拉唑的钠盐，其具有抗酸活性最强、治疗无个体差异、夜间控制酸能力更强等优点，有望成为PPI市场中核心产品。阿司匹林与艾普拉唑钠协同作 用，能有效地降低服用阿司匹林时血栓性疾病的发生。市场上有阿司匹林片、阿司匹林胶囊和阿司匹林肠溶片；阿司匹林与其它药物联用的制剂有单硝酸异山梨酯阿司匹林缓释片、硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片、阿司匹林维生素C泡腾片、阿司匹林磷酸川芎嗪缓释片、复方阿司匹林/双嘧达莫缓释片、阿司匹林铝碳酸镁片、阿司匹林可待因片等。目前，市场上并未有艾普拉唑钠与阿司匹林的复方制剂，本专利的申请能弥补这部分的空白。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种新的阿司匹林复方制剂:包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，该制剂具有良好的抗血栓效能，同时能显著地减少和降低阿司匹林对消化道的毒副作用。本发明是通过以下技术方案实现的:一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂，包括活性成分阿司匹林和质子泵抑制剂艾普拉唑钠，以及药学上可接受的辅料；复方制剂中，含阿司匹林50 400mg，艾普拉唑钠5 IOmg0
所述复方制剂的剂型可以为双层片、颗粒剂、胶囊，优选肠溶微丸胶囊。所述肠溶微丸胶囊由空心胶囊、阿司匹林微丸和艾普拉唑钠微丸组成；当胶囊的胶囊壳为肠溶空心胶囊时，其中微丸的组成成分如下:(I)阿司匹微丸:各组分按质量百分比
阿司匹林40% 80%
稳定剂4% 8%
填充剂10% 40%
崩解剂2% 5%
普通包衣材料2% 4%
粘合剂余量；(2)艾普拉唑钠微丸:各组分按质量百分比艾普拉唑钠40% 80%空白丸芯15% 55%普通包衣层材料 2% 5%;当胶囊的胶囊壳为胃溶空心胶囊时，其中微丸的组成成分如下:(I)阿司匹林微丸:各组分按质量百分比
阿司匹林40% 80%
稳定剂2% 6%
填充剂7% 30%
崩解剂2% 4%
隔离层包衣材料2% 4%
肠溶层包衣材料5% 10%
增塑剂2% 6%;(2)艾普拉唑钠微丸:各组分按质量百分比
艾普拉唑钠40% 80%
空白丸芯10% 40%
隔离层包衣材料2% 4%
肠溶层包衣材料5% 10%
增塑剂2% 6%。所述填充剂选自淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖中的一种或两种以上的组合。所述崩解剂选自L-HPC、CMS-Na, PVPP, CCNa中的一种或两种以上的组合。所述粘合剂选自蒸馏水、乙醇一水溶液、淀粉浆、HPMC或PVP等纤维素衍生物溶液。
所述稳定剂选自酒石酸或枸橼酸。所述增塑剂选自甘油、蓖麻油、液体石蜡、丙二醇、聚乙二醇类、甘油单醋酸酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三丁酯中的一种或两种以上的混合物。所述普通包衣材料和隔离层包衣材料选自HPMC的乙醇溶液、10%邻苯二甲酸醋酸纤维素乙醇溶液、10%的玉米朊乙醇溶液、15 20%的虫胶乙醇溶液或10 15%的明胶浆。所述肠溶层包衣材料选自虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂类、纤维素及其衍生物中的一种或几种的混合物。所述的一种包含阿司匹林和质子泵抑制剂的复方制剂的制备方法，其特征在于:制备过程分为制备微丸和灌制胶囊两步，具体如下:I):当胶囊的胶囊壳为肠溶空心胶囊时，其制备过程如下:(I)将阿司匹林、填充剂、崩解剂、稳定剂连同粘合剂利用挤出滚圆机或离心造粒机制备成丸芯；(2)采用普通包衣材料利用流化床包衣机对丸芯进行包衣；(3)制备空白丸芯；(4)采用溶液上药法利用流化床包衣机在空白丸芯外层包上艾普拉唑钠药物层；(5)采用普通包衣材料利用流化床包衣机在艾普拉唑钠药物层外再包衣；(6)将包衣后的阿司 匹林微丸和艾普拉唑钠微丸按照处方量灌装到肠溶胶囊中，即制备成阿司匹林艾普拉唑钠复方肠溶微丸胶囊；2)当胶囊壳为胃溶空心胶囊时，其制备过程如下:(I)将阿司匹林、填充剂、崩解剂、稳定剂连同粘合剂利用挤出滚圆机或离心造粒机制备成丸芯；(2)采用隔离层包衣材料利用流化床包衣机对丸芯进行包衣；(3)采用肠溶材料及增塑剂制成的包衣液对(2)中包衣后的微丸进行包衣；(4)制备空白丸芯；(5)采用溶液上药法利用流化床包衣机在空白丸芯外层包上艾普拉唑钠药物层；(6)采用隔离层包衣材料利用流化床包衣机在艾普拉唑钠药物层外再包衣；(7)采用肠溶材料及增塑剂制成的包衣液对(6)中包衣后的微丸进行包衣；(8)将制备好的阿司匹林肠溶微丸和艾普拉唑钠肠溶微丸按照处方量灌装到胃溶空心胶囊中，即制备成阿司匹林艾普拉唑钠肠溶微丸胶囊。所述复方制剂可以用于预防或治疗因血小板凝集诱导的病症，所述病症主要包括:血栓性疾病及由其诱导的心血管疾病。本发明的复方制剂以阿司匹林、质子泵抑制剂为活性成分，主要是肠溶微丸灌制的胶囊，其中阿司匹林发挥抗血栓活性的功能，质子泵抑制剂预防和治疗阿司匹林可能引起的胃肠道毒副作用。本发明的复方制剂的制备方法中，阿司匹林微丸可采用挤出滚圆法和离心造丸法，质子泵抑制剂微丸采用溶液上药法。本发明的创新点是将阿司匹林和质子泵抑制剂联合制备成药用制剂，患者在使用本制剂的时候不仅能够使用阿司匹林治疗血栓性疾病，同时还能预防和治疗阿司匹林引起的胃肠道毒副作用。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于以下实施例。实施例1制备含有阿司匹林325mg和艾普拉唑钠IOmg的胃溶微丸胶囊处方:
组分处方量
阿司匹林微丸:
阿司匹林325mg
微晶纤维素SOmg CMS-Na15mg
酒石酸30mg
2%HPMC 水溶液0.7ml
Eudragh L30D-5567.5mg
PEG600013.5mg
80%的乙醇溶液0.75ml
艾普拉唑钠微丸:
微晶纤维素58mg
CMS-Na17mg
10%艾普拉唑钠的80%乙醇溶液0.4ml
2%HPMC 水溶液0.18ml
Eudragh L30D-5567.5rag
PEG600013.5mg
80%的乙醇溶液0.75ml
胃溶空心胶囊95mg阿司匹林艾普拉唑钠肠溶微丸胶囊的制备方法:(I)将粉碎过100目筛后的阿司匹林、微晶纤维素、CMS-Na、酒石酸混合均匀后，以水为粘合剂利用挤出一滚圆机或离心造粒机制备成含药丸芯。(2)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣机对丸芯进行包衣。(3)采用Eudragh L30D-55及PEG6000配制成的包衣液对(2)中包衣后的微丸进行包衣。(4)将微晶纤维素、CMS-Na混合均匀后，以水为粘合剂制备空白丸芯。(5)采用溶液上药法利用流化床包衣机在空白丸芯外层包上10%艾普拉唑钠的80%乙醇溶液为药物层。(6)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣机在艾普拉唑钠药物层外再包隔离层。(7)采用Eudragh L30D-55及PEG6000制成的包衣液对(6)中包衣后的微丸进行包衣。
(8)将制备好的阿司匹林肠溶微丸和艾普拉唑钠肠溶微丸按照处方量灌装到胃溶空心胶囊中，即制备成阿司匹林艾普拉唑钠肠溶微丸胶囊。实施例2制备含有阿司匹林IOOmg和艾普拉唑钠5mg的肠溶微丸胶囊处方:
组成处方量
阿司匹林微丸:
阿司匹林IOOmg 微晶纤维素35mg
CMS-Na3mg
酒石酸6mg
2%HPMC 水溶液0.23ml
艾普拉唑钠微丸:
微晶纤维素58mg
CMS-Na17mg
10%艾普拉唑钠的80%乙醇溶液0.2ml
2%HPMC 水溶液0.14ml
肠溶空心胶囊95mg阿司匹林艾普拉唑钠肠溶微丸胶囊的制备方法:(I)将粉碎过80目筛后的阿司匹林、微晶纤维素、CMS-Na、酒石酸混合均匀后，以水为粘合剂利用挤出滚圆机或离心造粒机制备成含药丸芯。(2)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣机对丸芯进行包衣。(3)将微晶纤维素、CMS-Na混合均匀后，以水为粘合剂制备空白丸芯。(4)采用溶液上药法利用流化床包衣机在空白丸芯外层包上10%艾普拉唑钠的80%乙醇溶液作为药物层。(5)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣机在艾普拉唑钠药物层外再包衣。(6)将制备好的阿司匹林肠溶微丸和艾普拉唑钠肠溶微丸按照处方量灌装到肠溶空心胶囊中，即制备成阿司匹林艾普拉唑钠肠溶微丸胶囊。实施例3含有阿司匹林325mg和艾普拉唑钠IOmg的肠溶微丸胶囊处方:组分处方量
阿司匹林微丸: 阿司匹林325mg
微晶纤维素SOmg
CMS-Na15mg
酒石酸30mg2%HPMC 水溶液0.7ml 艾普拉唑钠微丸:微晶纤维素 58mg
CMS-Na17rag
10%艾普拉唑钠的80%乙醇溶液0.4ml
2%HPMC 水溶液0.18ml
肠溶空心胶囊95mg
阿司匹林艾普拉唑钠肠溶微丸胶囊的制备方法:(I)将粉碎过80目筛后的阿司匹林、微晶纤维素、CMS-Na、酒石酸混合均匀后，以水为粘合剂利用挤出滚圆机或离心造粒机制备成含药丸芯。(2)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣机对丸芯进行包衣。(3)将微晶纤维素、CMS-Na混合均匀后，以水为粘合剂制备空白丸芯。(4)采用溶液上药法利用流化床包衣机在空白丸芯外层包上10%艾普拉唑钠的80%乙醇溶液作为药物层。(5)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣机在艾普拉唑钠药物层外再包衣。(6)将制备好的阿司匹林微丸和艾普拉唑钠微丸按照处方量灌装到肠溶空心胶囊中，即制备成阿司匹林艾普拉唑钠肠溶微丸胶囊。实施例4主要工艺参数实验将处方I的阿司匹林艾普拉唑钠胃溶微丸胶囊及处方2 3阿司匹林艾普拉唑钠肠溶微丸胶囊进行工艺参数检测，具体的结果见表I。表I不同处方的艾普拉唑钠微丸胶囊的检测结果
权利要求
1.一种包含阿司匹林和艾普拉唑钠的复方制剂，其特征在于:包括活性成分阿司匹林和质子泵抑制剂艾普拉唑钠，以及药学上可接受的辅料；复方制剂中，含阿司匹林50 400mg,艾普拉唑钠5 10mg。
2.根据权利要求1所述的一种包含阿司匹林和艾普拉唑钠的复方制剂，其特征在于:所述复方制剂的剂型为肠溶微丸胶囊，由空心胶囊、阿司匹林微丸和艾普拉唑钠微丸组成； 当胶囊的胶囊壳为肠溶空心胶囊时，其中微丸的组成成分如下: (1)阿司匹微丸:各组分按质量百分比 阿司匹林40% 80%稳定剂4% 8% 填充剂10% 40%崩解剂2% 5% 普通包衣材料2% 4% 粘合剂余量； (2)艾普拉唑钠微丸: 艾普拉唑钠40 % 80% 空白丸芯15% 55 % 普通包衣材料2% 5%; 当胶囊的胶囊壳为胃溶空心胶囊时，其中微丸的组成成分如下: (1)阿司匹林微丸:阿司匹林40% 80%稳定剂2% 6%填充剂7% 30%崩解剂2% 4。/ 隔离层包衣材料2% 4%肠溶层包衣材料5% 10%增塑剂2% 6%; (2)艾普拉唑钠微丸:艾普拉哩钠40% 80%空白丸芯10% 40%隔离层包衣材料2% 4%肠溶层包衣材料5% 10%增塑剂2% 6%。
3.根据权利要求2所述的一种包含阿司匹林和艾普拉唑钠的复方制剂，其特征在于:所述填充剂选自淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖中的一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求2所述的一种包含阿司匹林和艾普拉唑钠的复方制剂，其特征在于:所述崩解剂选自L-HPC、CMS-Na, PVPP, CCNa中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求2所述的一种包含阿司匹林和艾普拉唑钠的复方制剂，其特征在于:所述粘合剂选自蒸馏水、乙醇一水溶液、淀粉浆、HPMC或PVP。
6.根据权利要求2所述的一种包含阿司匹林和艾普拉唑钠的复方制剂，其特征在于:所述稳定剂选自酒石酸或枸橼酸。
7.根据权利要求2所述的一种包含阿司匹林和艾普拉唑钠的复方制剂，其特征在于:所述增塑剂选自甘油、蓖麻油、液体石蜡、丙二醇、聚乙二醇、甘油单醋酸酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三丁酯中的一种或两种以上的混合物。
8.根据权利要求2所述的一种包含阿司匹林和艾普拉唑钠的复方制剂，其特征在于:所述普通包衣材料和隔离层包衣材料选自HPMC的乙醇溶液、10%邻苯二甲酸醋酸纤维素乙醇溶液、10%的玉米朊乙醇溶液、15 20%的虫胶乙醇溶液或10 15%的明胶浆。
9.根据权利要求2所述的一种包含阿司匹林和艾普拉唑钠的复方制剂，其特征在于:所述肠溶层包衣材料选自虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、纤维素及其衍生物中的一种或几种的混合物。
10.权利要求1 9中任一项所述的一种包含阿司匹林和艾普拉唑钠的复方制剂的制备方法，其特征 在于:制备过程分为制备微丸和灌制胶囊两步，具体如下: 1):当胶囊的胶囊壳为肠溶空心胶囊时，其制备过程如下: (1)将阿司匹林、填充剂、崩解剂、稳定剂连同粘合剂利用挤出滚圆机或离心造粒机制备成丸芯； (2)采用普通包衣材料利用流化床包衣机对丸芯进行包衣； (3)制备空白丸芯； (4)采用溶液上药法利用流化床包衣机在空白丸芯外层包上艾普拉唑钠药物层； (5)采用普通包衣材料利用流化床包衣机在艾普拉唑钠药物层外再包衣； (6)将包衣后的阿司匹林微丸和艾普拉唑钠微丸按照处方量灌装到肠溶胶囊中，即制备成阿司匹林艾普拉唑钠复方肠溶微丸胶囊； 2)当胶囊壳为胃溶空心胶囊时，其制备过程如下: (1)将阿司匹林、填充剂、崩解剂、稳定剂连同粘合剂利用挤出滚圆机或离心造粒机制备成丸芯； (2)采用隔离层包衣材料利用流化床包衣机对丸芯进行包衣； (3)采用肠溶材料及增塑剂制成的包衣液对(2)中包衣后的微丸进行包衣； (4)制备空白丸芯； (5)采用溶液上药法利用流化床包衣机在空白丸芯外层包上艾普拉唑钠药物层； (6)采用隔离层包衣材料利用流化床包衣机在艾普拉唑钠药物层外再包衣； (7)采用肠溶材料及增塑剂制成的包衣液对￠)中包衣后的微丸进行包衣； (8)将制备好的阿司匹林肠溶微丸和艾普拉唑钠肠溶微丸按照处方量灌装到胃溶空心胶囊中，即制备成阿司匹林艾普拉唑钠肠溶微丸胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种包含阿司匹林和艾普拉唑钠的复方制剂，包括活性成分阿司匹林和艾普拉唑钠，以及药学上可接受的辅料；复方制剂中，含阿司匹林50～400mg，艾普拉唑钠5～10mg。所述复方制剂的剂型可以为双层片、颗粒剂、胶囊，优选肠溶微丸胶囊。所述复方制剂可以用于预防或治疗因血小板凝集诱导的病症，所述病症主要包括血栓性疾病及由其诱导的心血管疾病。本发明将阿司匹林和质子泵抑制剂联合制备成药用制剂，患者在使用本制剂的时候不仅能够使用阿司匹林治疗血栓性疾病，同时还能预防和治疗阿司匹林引起的胃肠道毒副作用。
文档编号A61K9/48GK103191136SQ20131009769
公开日2013年7月10日 申请日期2013年3月15日 优先权日2013年3月15日
发明者侯雪梅, 郭国岭, 金鑫, 徐晓, 陈剑, 解荷芝, 李菁 申请人:丽珠集团丽珠制药厂, 丽珠医药集团股份有限公司