专利名称：一种含二甲基砜生物降解微球及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物缓释载体技术领域，尤其涉及一种含二甲基砜生物降解微球及其制备方法。
背景技术：
骨性关节炎(osteoarthritis, 0A)是一种严重影响患者生活质量和工作的常见病、多发病，系关节软骨的退变和继发性骨质增生所致的一种慢性骨关节病，膝关节OA发病率最高。由于其病因病理尚不完全清楚，因此，OA治疗成为临床治疗的难题之一。国内的初步调查显示，骨性关节炎的总患病率约为15%，40岁人群的患病率为10 17%，60岁以上则达50%，而在75岁以上人群中，80%患有骨性关节炎，该病的最终致残率为53%。我国骨性关节炎的发病情况约占总人口的10%，为I亿人左右，1990年，我国只有4000多万骨关节炎患者，而2000年已达到8000万，目前患者人数达到了 I亿多人，根据WHO预测，到2015年中国骨病患者将达到1.5亿，将成为世界骨关节炎患病人数最多的国家之一。由于软骨细胞的分裂潜能及其修复能力有限，因此应用外源性药物促进软骨损伤的修复是重要的研究方向。目前，针对不同患者、不同关节位置和不同病理阶段有许多治疗方法，但各种方法均有其局限性，成功率极低，不能从根本上治愈关节炎。而骨性关节炎治疗中广泛应用的非留体抗炎药物虽可减轻疼痛，但具有很强的不良反应；激素类药物关节腔注射有很好的缓解症状、改善功能的作用，但不能促进损伤软骨的恢复。骨骼、软骨和结缔组织的修补与重建均要以硫为原料，同时硫也有助于钙的吸收，因此有学者建议多食含硫的食物。二甲基砜是一种有机硫化物，是人体胶原蛋白合成的必要物质，为国外常用的保健品，主要用于皮肤、毛发、骨、软骨等辅助治疗，其对糖类的代谢起促进作用，亦能促进伤口愈合，同时二甲基砜也是最有效的体外软骨细胞分裂素，具有加速关节软骨代谢，促进软骨再生的作用。近年来，国外陆续有采用二甲基砜口服治疗膝骨关节炎的报道，而许多基础研究也表明其具有很好的防治关节软骨退变的作用，有望成为治疗骨关节炎的有效方法之一。
国外使用二甲基砜口服结果表明，二甲基砜与其他治疗骨性关节炎药物有协同作用，但其单次口服剂量较大，且需多次服用，有突释现象，给患者增加了负担，并且药物稳定性差，其分子量较小，在体内的半衰期较短，容易被机体代谢排出，全身或局部应用的效果均不能满足临床上治疗要求，因此研究二甲基砜缓释剂对长期维持损伤局部的有效药物浓度具有重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种含二甲基砜生物降解微球及其制备方法，该生物降解微球解决了二甲基砜的突释问题。本发明提供了一种含二甲基砜生物降解微球，由二甲基砜与生物可降解性高分子组成。优选的，所述生物可降解性高分子选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚己内酯中的一种。本发明还提供了一种含二甲基砜生物降解微球的制备方法，包括以下步骤:a)将二甲基砜溶于第一有机溶剂，得第一混合溶液；将生物可降解性高分子溶于第二有机溶剂，得第二混合溶液；b)将所述第一混合溶液与所述第二混合溶液混合，得到第三混合溶液，然后通过膜压入连续相中，得到0/W型乳状液；c)将所述0/W型乳状液搅拌，得到含二甲基砜生物降解微球。优选的，所述膜为微孔膜。优选的，所述连续相为包含表面活性剂与分散剂的水溶液。优选的，所述搅拌的速度为300 700rpm/min,搅拌的时间为6 8h。优选的，所述第一有机溶剂选自乙醇、苯、甲醇与丙酮中的一种。优选的，所述第二有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷与N，N-二甲基甲酰胺中的一种。优选的，所 述第三混合溶液中生物可降解性高分子的浓度为I 7wt%。优选的，所述第三混合溶液中二甲基砜的浓度为I 15wt%。本发明提供了一种含二甲基砜生物降解微球及其制备方法，该方法将二甲基砜溶于第一有机溶剂，得第一混合溶液；将生物可降解性高分子溶于第二有机溶剂，得第二混合溶液；将所述第一混合溶液与所述第二混合溶液混合，得到第三混合溶液，然后通过膜压入连续相中，继而进行搅拌，得到含二甲基砜生物降解微球。与现有技术口服二甲基砜相比，本发明利用膜乳化技术将二甲基砜与可生物降解性分子制备成含二甲基砜生物降解微球，首先，本发明利用生物可降解性高分子在体内可生物降解的作用，延长二甲基砜在体内的作用时间，解决了二甲基砜的突释现象，达到缓释的效果，提高了药物作用时间减少了服药次数，同时也提高了二甲基砜的利用效果；其次，采用膜乳化技术，使含二甲基砜生物微球具有较好的均一性及载药量。
图1为本发明实施例1制备得到的含二甲基砜生物降解微球的扫描电镜照片；图2为本发明实施例2制备得到的含二甲基砜生物降解微球的扫描电镜照片；图3为本发明实施例3制备得到的含二甲基砜生物降解微球的扫描电镜照片；图4为本发明实施例4制备得到的含二甲基砜生物降解微球的扫描电镜照片；图5为本发明实施例2制备得到的含二甲基砜生物降解微球的扫描电镜照片；图6为本发明实施例5制备得到的含二甲基砜生物降解微球的扫描电镜照片；图7为本发明实施例6制备得到的含二甲基砜生物降解微球的扫描电镜照片；图8为本发明实施例2制备得到的含二甲基砜生物降解微球的扫描电镜照片；图9为本发明实施例7制备得到的含二甲基砜生物降解微球的扫描电镜照片；图10为本发明实施例1、2与3制备得到的含二甲基砜生物降解微球的释药累积率对时间的曲线图；图11为本发明实施例4、2与5制备得到的含二甲基砜生物降解微球的释药累积率对时间的曲线图；图12为本发明实施例4制备得到的含二甲基砜生物降解微球的激光共聚焦照片;图13为本发明实施例2制备得到的含二甲基砜生物降解微球的激光共聚焦照片;图14为本发明实施例5制备得到的含二甲基砜生物降解微球的激光共聚焦照片;图15为MC3T3-E1成骨细胞与本发明实施例1、2与3制备得到的含二甲基砜生物降解微球共培养得到的柱形图；图16为MC3T3-E1成骨细胞与本发明实施例4、2与5制备得到的含二甲基砜生物降解微球共培养得到的柱形图；图17为本发明实施例6、2与7制备得到的含二甲基砜生物降解微球的直径对搅拌速率的柱形图。··
具体实施例方式本发明提供了一种含二甲基砜生物降解微球，由二甲基砜与生物可降解性高分子组成。其中，所述二甲基砜为本领域技术人员熟知的可作为药物的二甲基砜即可，并无特殊的限制。所述生物可降解性高分子为本领域技术人员熟知的生物可降解性高分子即可，并无特殊的限制，本发明中所述生物可降解性高分子优选为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乙内酯。生物可降解性高分子具有良好的生物相容性、可降解性及可吸收等特性，在环境保护、组织工程、骨折内固定和药物控释等领域有着广泛的应用。将生物可降解性高分子应用于药物载体，可利用其在体内可生物降解的特性，延长药物在体内的作用时间，提高药物疗效，解决二甲基砜的突释现象。本发明还提供了一种上述含二甲基砜生物降解微球的制备方法，包括以下步骤:a)将二甲基砜溶于第一有机溶剂，得第一混合溶液；将生物可降解性高分子溶于第二有机溶剂，得第二混合溶液山)将所述第一混合溶液与所述第二混合溶液混合，得到第三混合溶液，然后通过膜压入连续相中，得到0/W型乳状液；c)将所述0/W型乳状液搅拌，得到含二甲基砜生物降解微球。将二甲基砜与生物降解性高分子分别溶于第一有机溶剂与第二有机溶剂中，得到第一混合溶液与第二混合溶液。其中，所述第一有机溶剂为本领域技术人员熟知的可溶解二甲基砜的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为乙醇、苯、甲醇或丙酮，更优选为丙酮；所述第二有机溶剂为本领域技术人员熟知的可溶解生物可降解性高分子的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为氯仿、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺，更优选为丙酮。得到第一混合溶液与第二混合溶液之后，将两者混合，得到第三混合溶液即为分散相。其中，得到的第三混合溶液中生物可降解性高分子的浓度为I 7wt%，优选为3 5wt% ;第三混合溶液中二甲基砜的浓度为I 15wt%，优选为5 10wt%。得到第三混合溶液后，将第三混合溶液通过膜压入连续相中，得到0/W型乳状液。其中，所述膜为本领域技术人员熟知的用于膜乳化的膜即可，并无特殊的限制，本发明中优选为微孔膜，更优选为SPG膜。本发明中，所述连续相为本领域技术人员熟知的膜乳化法中所用的连续相即可，并无特殊的限制，优选为包含表面活性剂与分散剂的水溶液。其中，所述表面活性剂为本领域技术人员熟知的表面活性剂即可，并无特殊的限制，优选为十二烷基硫酸钠或脂肪酸山梨坦；所述连续相中表面活性剂的含量优选为0.5 6g/L，更优选为2 4g/L ;所述分散剂为本领域技术人员熟知的分散剂即可，并无特殊的限制，优选为聚乙烯醇或聚山梨酯；所述连续相中分散剂的含量优选为0.5 4g/L，更优选为I 2g/L。两者皆可降低表面张力和表面自由能。本发明利用膜乳化技术将二甲基砜与可生物降解性分子制备成含二甲基砜生物降解微球，首先，本发明利用生物可降解性高分子在体内可生物降解的作用，延长二甲基砜在体内的作用时间，解决了二甲基砜的突释现象，达到缓释的效果，提高了药物作用时间减少了服药次数，同时也提高了二甲基砜的利用效果；其次，采用膜乳化技术，使含二甲基砜生物微球具有较好的均一性及载药量。得到0/W型乳状液后，将其恒温搅拌，在此过程中随着分散相中的有机溶剂不断向连续相扩散并逐渐挥发除去，得到含二甲基砜生物降解微球。其中，所述恒温的温度优选为12°C 20°C，更优选为12°C 15°C ;所述搅拌的速度优选为300 700rpm/min，更优选为400 600rpm/min ;所述搅拌的时间优选为6 8h,更优选为7 8h。在搅拌的过程中，有机相不断向连续相扩散并逐渐挥发除去，逐渐有固体析出，然后固化成含二甲基砜生物降解微球，最终形成含二甲基砜生物降解微球的悬浮液，本发明优选将此悬浮液离心，洗涤，干燥后得到含二甲基砜生物降解微球。所述离心的转速优选为6000 9000r/min，离心的时间优选为20 40min ;为了防止二甲基砜升华，所述干燥优选为冷冻干燥。为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种含二甲基砜生物降解微球及其制备方法进行详细描述。以下实施例中所用的试剂均为市售。实施例11.1将聚乳酸与二甲基砜分别溶于氯仿和丙酮中，并充分搅拌，然后将两者共混，超声均匀，得到分散相，分散相中聚乳酸的含量为3wt%，二甲基砜的含量为4.5wt%。1.2将1.1中得到的分散相加入储存器中，在外加压力作用下，将分散相通过多孔玻璃膜(SPG微孔膜)压入连续相中，从而制备出单分散的0/W型乳状液，连续相为300ml含十二烷基硫酸钠(SDS) 2g/L和聚乙烯醇lg/L ；SPG膜孔径为0.6 μ m。1.3将1.2中得到的0/W型乳状液迅速转移至15°〇恒温槽中，500印111/1^11搅拌711，随着分散相溶剂氯仿及丙酮不断向连续相扩散并逐渐挥发除去，固化成含二甲基砜生物降解微球，最终形成含二甲基砜生物降解微球的悬浮液，8000r/min离心30min，去离子水洗涤3次，冷冻干燥后得到含二甲基砜生物降解微球。取少量1.3中得到的含二甲基砜生 物降解微球悬浮于蒸馏水中，用Iml移液器吸取少量滴在硅片上，使其均匀摊开，自然晾干，用双面胶固定在样品台上，真空条件下喷金处理后，利用扫描电镜对其进行分析，得到其扫描电镜照片，如图1所示，其比例尺为100 μ m0将1.3中得到的含二甲基砜生物降解微球置于蒸馏水中进行超声分散，采用扫描电镜进行观察，通过统计扫描电镜照片上200个微球的粒径通过公式计算得到含二甲基砜生物降解微球平均粒径和粒径分布，平均粒径(Dn)公式:Dn= ( Σ (Ii) /n, Cli为微球直径，η为统计的微球数量，分散性(CV)的计算公式为:CV=SD/Dn，SD为标准差。1.3中得到的含二甲基砜生物降解微球的Dn=4.78 μ m，CV=26.35%。称量20.0mg1.3中得到的含二甲基砜生物降解微球，溶于IOml硝酸中，利用电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-AES)进行分析，测定其中硫元素的含量，通过二甲基砜中硫元素所占分子量计算二甲基砜含量，取3个平行样。含二甲基砜生物降解微球的药物载药量及包埋率按以下公式计算:载药量(DL)=(微球中二甲基砜的含量/微球的质量)X 100% ；药物包埋率(EE)=(载药量*微球总质量/理论微球中二甲基砜的质量)X 100%，得到结果见表I。将10.0mgl.3中得到的含二甲基砜生物降解微球与1.5ml PBS缓冲液(pH=7.4)混合，置于37°C恒温振荡器以1 20r/min的速度进行振摇孵育，模拟生理条件下的体外药物释放，于1211、2411、4811、7211、9611、12011、16811、19611、24411和 504h 离心分离，取出 1.0ml 上清液，同时补入1.0ml新鲜PBS缓冲液，利用ICP-AES测定上清液中二甲基砜浓度，样品每个时间点设3个平行样，结果取平均值，将释药累积率对时间做曲线，结果如图10中-■-所示。利用四唑蓝显色反应药敏实验(MTT实验)检测在含1.3中制备的含二甲基砜生物降解微球培养条件下成长的MC3T3-E1成骨细胞，得到柱形图，如图15中a所示。实施例22.1将聚乳酸与二甲基砜分别溶于氯仿和丙酮中，并充分搅拌，然后将两者共混，超声均匀，得到分散相，分散相中聚乳酸的含量为3wt%，二甲基砜的含量为4.5wt%。2.2将2.1中得到的分散相加入储存器中，在外加压力作用下，将分散相通过多孔玻璃膜(SPG微孔膜)压入连续相中，从而制备出单分散的0/W型乳状液，连续相为300ml含十二烷基硫酸钠(SDS) 2g/L和聚乙烯醇lg/L ；SPG膜孔径为5.1 μ m。2.3将2.2中得到的0/W型乳状液迅速转移至15°〇恒温槽中，500印111/1^11搅拌711，随着分散相溶剂氯仿及丙酮不断向连续相扩散并逐渐挥发除去，固化成含二甲基砜生物降解微球，最终形成含二甲基砜生物降解微球的悬浮液，8000r/min离心30min，去离子水洗涤3次，冷冻干燥后得到含二甲基砜生物降解微球。取少量2.3中得到的含二甲基砜生物降解微球悬浮于蒸馏水中，用Iml移液器吸取少量滴在硅片上，使其均匀摊开，自然晾干，用双面胶固定在样品台上，真空条件下喷金处理后，利用扫描电镜对其进行分析，得到其扫描电镜照片，如图2、图5与图8所示，图2比例尺为100 μ m,图5的比例尺为20 μ m,图8的比例尺为10 μ m。将2.3中得到的含二甲基砜生物降解微球置于蒸馏水中进行超声分散，采用扫描电镜进行观察，通过统计扫描电镜照片上200个微球的粒径通过公式计算得到含二甲基砜生物降解微球平均粒径和粒径分布，平均粒径(Dn)公式:Dn= ( Σ (Ii) /n, Cli为微球直径，η为统计的微球数量，分散性(CV)的计算公式为:CV=SD/Dn，SD为标准差。2.3中得到的含二甲基砜生物降解微球的Dn=26.24 μ m，CV=8.65%。称量20.0mg2.3中得到的含二甲基砜生物降解微球，溶于IOml硝酸中，利用电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-AES)进行分析，测定其中硫元素的含量，通过二甲基砜中硫元素所占分子量计算二甲基砜含量，取3个平行样。计算含二甲基砜生物降解微球的药物载药量(DL)及包埋率(EE)，得到结果见表I。将10.0mg2.3中得到的含二甲基砜生物降解微球与1.5ml PBS缓冲液(pH=7.4)混合，置于37°C恒温振荡器以120r/min的速度进行振摇孵育，模拟生理条件下的体外药物释放，于1211、2411、4811、7211、9611、12011、16811、19611、24411和 504h 离心分离，取出 1.0ml 上清液，同时补入1.0ml新鲜PBS缓冲液，利用ICP-AES测定上清液中二甲基砜浓度，样品每个时间点设3个平行样，结果取平均值，将释药累积率对时间做曲线，结果如图10中-.-所示与图11中-▲-所示。由图10及图11可知，制备的含二甲基砜生物降解微球到达平台期所需的时间为7 10天，生物降解微球达到50%释放率的释药时间在3天以上，因此可认为达到了良好的缓释效果，没有明显的突释现象，其释药速率随膜孔径的降低和聚乳酸中二甲基砜质量比的增高而加快，由于药物释放的机理是由药物扩散和载体材料的降解同时控制，释药速率可能是与微球尺寸、比表面积及内部结构有关，但在前10天主要是由疏水的聚乳酸介导的药物扩散控制起决定作用。按上述方法制备含少量异硫氰酸荧光素(FITC)的含二甲基砜生物降解微球，将微球置于蒸馏水中超声分散，平铺与载玻片上，室温干燥后采用激光共聚焦显微镜观察微球内部结构，得到激光共聚焦照片，如图13所示。利用四唑蓝显色反应药敏实验(MTT实验)检测在含2.3中制备的含二甲基砜生物降解微球培养条件下成长的MC3T3-E1成骨细胞，得到柱形图，如图15中b所示及图16中C1所示。实施例33.1将聚乳酸与二甲基砜分别溶于氯仿和丙酮中，并充分搅拌，然后将两者共混，超声均匀，得到分散相，分散相中聚乳酸的含量为3wt%，二甲基砜的含量为4.5wt%。
3.2将3.1中得到的分散相加入储存器中，在外加压力作用下，将分散相通过多孔玻璃膜(SPG微孔膜)压入连续相中，从而制备出单分散的0/W型乳状液，连续相为300ml含十二烷基硫酸钠(SDS) 2g/L和聚乙烯醇lg/L ；SPG膜孔径为10.1 μ m。3.3将3.2中得到的0/W型乳状液迅速转移至15°〇恒温槽中，500印111/1^11搅拌711，随着分散相溶剂氯仿及丙酮不断向连续相扩散并逐渐挥发除去，固化成含二甲基砜生物降解微球，最终形成含二甲基砜生物降解微球的悬浮液，8000r/min离心30min，去离子水洗涤3次，冷冻干燥后得到含二甲基砜生物降解微球。取少量3.3中得到的含二甲基砜生物降解微球悬浮于蒸馏水中，用Iml移液器吸取少量滴在硅片上，使其均匀摊开，自然晾干，用双面胶固定在样品台上，真空条件下喷金处理后，利用扫描电镜对其进行分析，得到其扫描电镜照片，如图3所示，其比例尺为100 μ m0将3.3中得到的含二甲基砜生物降解微球置于蒸馏水中进行超声分散，采用扫描电镜进行观察，通过统计扫描电镜照片上200个微球的粒径通过公式计算得到含二甲基砜生物降解微球平均粒径和粒径分布，平均粒径(Dn)公式:Dn= ( Σ d,) /n, Cli为微球直径，η为统计的微球数量，分散性(CV)的计算公式为:CV=SD/Dn，SD为标准差。3.3中得到的含二甲基砜生物降解微球的Dn=35.18 μ m, CV=3.24%。
称量20.0mg3.3中得到的含二甲基砜生物降解微球，溶于IOml硝酸中，利用电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-AES)进行分析，测定其中硫元素的含量，通过二甲基砜中硫元素所占分子量计算二甲基砜含量，取3个平行样。计算含二甲基砜生物降解微球的药物载药量(DL)及包埋率(EE)，得到结果见表I。将10.0mg3.3中得到的含二甲基砜生物降解微球与1.5ml PBS缓冲液(ρΗ=7.4)混合，置于37°C恒温振荡器以120r/min的速度进行振摇孵育，模拟生理条件下的体外药物释放，于1211、2411、4811、7211、9611、12011、16811、19611、24411和 504h 离心分离，取出 1.0ml 上清液，同时补入1.0ml新鲜PBS缓冲液，利用ICP-AES测定上清液中二甲基砜浓度，样品每个时间点设3个平行样，结果取平均值，将释药累积率对时间做曲线，结果如图10中-▲-所示。利用四唑蓝显色反应药敏实验(MTT实验)检测在含3.3中制备的含二甲基砜生物降解微球培养条件下成长的MC3T3-E1成骨细胞，得到柱形图，如图15中c所示。由图15可知，随着培养时间的增长，各组的细胞个数逐渐增加，在含实施例2中膜孔径为5.1 μ m制备得到的含二甲基砜生物降解微球的条件下培养的细胞增殖情况优于其他两组，培养I天时，a与b比有显著性差异(P < 0.05)，与c相比有增殖趋势，但没有显著性差异；在培养3天时，b与其他两组相比有增殖趋势，但没有显著性差异；当培养7天时，b与其他两组相比增殖趋势更为明显，并有显著性差异(P < 0.05)。表I不同膜孔径制备的含二甲基砜生物降解微球的药物载药量及包埋率
权利要求
1.一种含二甲基砜生物降解微球，其特征在于，由二甲基砜与生物可降解性高分子组成。
2.根据权利要求1所述的含二甲基砜生物降解微球，其特征在于，所述生物可降解性高分子选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚己内酯中的一种。
3.一种含二甲基砜生物降解微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: a)将二甲基砜溶于第一有机溶剂，得第一混合溶液；将生物可降解性高分子溶于第二有机溶剂，得第二混合溶液； b)将所述第一混合溶液与所述第二混合溶液混合，得到第三混合溶液，然后通过膜压入连续相中，得到0/W型乳状液； c)将所述0/W型乳状液搅拌，得到含二甲基砜生物降解微球。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述膜为微孔膜。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述连续相为包含表面活性剂与分散剂的水溶液。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的速度为300 700rpm/min,搅拌的时间为6 8h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂选自乙醇、苯、甲醇与丙酮中的一种。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷与N，N- 二甲基甲酰胺中的一种。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第三混合溶液中生物可降解性高分子的浓度为I 7wt%。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第三混合溶液中二甲基砜的浓度为I 15wt%0
全文摘要
本发明提供了一种含二甲基砜生物降解微球及其制备方法，该方法将二甲基砜溶于第一有机溶剂，得第一混合溶液；将生物可降解性高分子溶于第二有机溶剂，得第二混合溶液；将所述第一混合溶液与所述第二混合溶液混合，然后通过膜压入连续相中，继而进行搅拌，得到含二甲基砜生物降解微球。与现有技术口服二甲基砜相比，首先，本发明利用生物可降解性高分子在体内可生物降解的作用，延长二甲基砜在体内的作用时间，解决了二甲基砜的突释现象，达到缓释的效果，提高了药物作用时间减少了服药次数，同时也提高了二甲基砜的利用效果；其次，采用膜乳化技术，使含二甲基砜生物微球具有较好的均一性及载药量。
文档编号A61K47/34GK103191066SQ20131013634
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月18日 优先权日2013年4月18日
发明者章培标, 王鑫众, 陈学思, 唐宇锋 申请人:中国科学院长春应用化学研究所