专利名称：一种缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种治疗心血管疾病的固体口服制剂，尤其涉一种以缬沙坦和氢氯噻嗪作为活性成分的胶囊剂及其制备方法。
背景技术：
缬沙坦/氢氯噻嗪复方制剂是一种在临床上广泛应用的安全而口服有效的抗高血压药物。缬沙坦通过特异性地拮抗血管紧张素II受体I型(ATI)来抑制血管紧张素II (A II )的活性，从而使血压下降。氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿药，它通过影响肾小管对电解质的重吸收，直接增加钠离子和氯离子的分泌，使尿量增加，血容量降低。同时，氢氯噻嗪通过其利尿作用，减少血浆容量，间接地使血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾排出增加，使血钾降低。另外，肾素-醛固酮系统的作用是由血管紧张素介导的，因此，氢氯噻嗪合用血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦，可增强药效并逆转氢氯噻嗪所致的失钾作用。缬沙坦氢氯噻嗪制剂的原研公司为瑞士诺华公司，商品名为复代文，缬沙坦氢氯噻嗪片首先在德国上市，规格有80/12.5mg, 160/12.5mg, 160/25mg, 320/12.5mg和320/25mg。缬沙坦是一种堆密度极小的药物，而且规格较大，缬沙坦的最大规格剂量是320mg，如果药物的含量比较低，则片重相应会较大。比如瑞士诺华公司生产的缬沙坦氢氯噻嗪片320/12.5mg和320/25mg的片重大约为620mg，片重较大。缬沙坦和氢氯噻嗪复方片剂的上市产品Diovan HCT，其说明书指出该产品中除活性成分外，还含有微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、二氧化钛和聚乙二醇。缬沙坦和氢氯噻嗪在水中均不溶，采用一般性质的辅料其溶出度普遍偏低，并且随着放置时间的延长出现溶出度下降。AU2006202999公开了通过干法制粒的方法制备缬沙坦片，将缬沙坦与微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁等混合，干法制粒后压片；US6858228，US6485745公开了缬沙坦氢氯噻嗪片的制备方法，采用干法制粒。但干法制粒粉尘较大，压制过程容易发粘，并且制得颗粒大小不均一，并且颗粒硬度大，对溶出造成影响。CN1723952A公开一种含缬沙坦和氢氯噻嗪的药物口服制剂，剂型为分散片。药用辅料中加入了填充剂、崩解剂、表面活性剂剂和润滑剂，辅料种类较多。CN102614185A公开了一种以缬沙坦和氢氯噻嗪为活性成分，辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂；采用内外加法加入崩解剂，使用较少量的崩解剂即可获得令人满意的崩解时限，表现出良好的溶出效果。但即使如此，辅料用量也较多，并且崩解剂内外加，混合均匀度是个问题。CN102670630A公开了一种缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物胶囊剂，由缬沙坦制成的速溶颗粒和氢氯噻嗪制成的缓溶微丸混合装囊制成，为了达到快速溶出的目的，其中的速溶颗粒的配方包括缬沙坦、PVPP、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30和硬脂酸镁，辅料用量和种类也较多。
发明内容
针对缬沙坦和氢氯噻嗪的水溶性问题和现有技术的不足，本发明的目的在于对制剂的处方和工艺进行研究，提供一种溶出迅速、辅料种类少用量低的缬沙坦氢氯噻嗪口服固体制剂。为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案:一种缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂，包含胶囊壳和内容物，其中所述的内容物由含药颗粒与润滑剂组成，所述的含药颗粒是将缬沙坦和氢氯噻嗪附着于聚环氧乙烷表面而成。优选地，上述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂，其中聚环氧乙烷的分子量为10万-700万。进一步优选地，上述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂，其中聚环氧乙烷分子量为200-300万。再进一步优选地，上述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂，其中聚环氧乙烷的用量为缬沙坦和氢氯噻嗪总重的5-40%。再进一步优选地，上述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂，其中聚环氧乙烷的用量为缬沙坦和氢氯噻嗪总重的10-30%。本发明的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂，其中所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。本发明的第二个目的是提供一种缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂的制备方法，包括如下步骤: (1将聚环氧乙烷加入到流化床中，先后喷入含氢氯噻嗪的丙酮溶液、含缬沙坦的乙醇溶液，使氢氯噻嗪和缬沙坦附着于聚环氧乙烷表面，得含药颗粒；(2)将含药颗粒与润滑剂混合均匀，装入胶囊壳，得缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂。上述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂的制备方法，其中聚环氧乙烷分子量为10万-700万。上述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂的制备方法，其中聚环氧乙烷分子量为200-300万。上述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂的制备方法，其中聚环氧乙烷的用量为缬沙坦和氢氣唾嚷总重的5-40%。上述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂的制备方法，其中聚环氧乙烷的用量为缬沙坦和氢氯噻嗪总重的10-30%。上述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂的制备方法，其中所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。本发明涉及的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂具有如下优点和显著的进步:大幅度减少了辅料的种类和用量，并且由于缬沙坦和氢氯噻嗪附着在聚环氧乙烷的表层，药物粒度小，遇到溶出介质后，聚环氧乙烷吸水快速膨胀，微细的药物迅速分散到溶出介质中，溶出速度显著提高，并且稳定性高，加速试验后溶出度基本不受影响。
具体实施例以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
聚环氧乙錬(分子S 700万)4.6g
氬氯嘯囔12.5g
丙 SI400ml
缴沙fiiOg
乙醇200ml
滑石粉1.5g制备工艺:(I)聚环氧乙烷过100目筛，加入到流化床中，喷入氢氯噻嗪的丙酮溶液，使氢氯噻嗪附着在聚环氧乙烷表面，干燥；(2)将含缬沙坦的乙醇溶液喷入步骤(I)得到的颗粒中，得到含有缬沙坦和氢氯噻嗪的小颗粒，干燥；(3)将得到的含药颗粒与滑石粉混合均匀，装入胶囊壳即可。实施例2
聚环氧乙烷(分子+ft 10万)37g
SL Si 鳴嗪12.5g
丙酮400ml
缥沙fi80g
乙醇200ml
硬 蒙犠2g制备工艺:(I)聚环氧乙烷过100目筛，加入到流化床中，喷入氢氯噻嗪的丙酮溶液，使氢氯噻嗪附着在聚环氧乙烷表面，干燥；(2)将含缬沙坦的乙醇溶液喷入步骤(I)得到的颗粒中，得到含有缬沙坦和氢氯噻嗪的小颗粒，干燥；(3)将得到的含药颗粒与硬脂酸镁混合均匀，装入胶囊壳即可。实施例3聚环氧乙烷(分子量 300万)10g
氢氯噻嗪 12.5g
丙酮 400ml缬沙坦 80g
乙醇200ml
滑石粉1.2g制备工艺:(1)聚环氧乙烷过100目筛，加入到流化床中，喷入氢氯噻嗪的丙酮溶液，使氢氯噻嗪附着在聚环氧乙烷表面，干燥；(2)将含缬沙坦的乙醇溶液喷入步骤(1)得到的颗粒中，得到含有缬沙坦和氢氯噻嗪的小颗粒，干燥；(3)将得到的含药颗粒与滑石粉混合均匀，装入胶囊壳即可。实施例4
聚环氧乙烷(分子量 200万)18.5g
氢氯噻嗪12.5g
丙 酮400ml
缬沙坦80g
乙醇200ml
滑石粉1.5g制备工艺:(I)聚环氧乙烷过100目筛，加入到流化床中，喷入氢氯噻嗪的丙酮溶液，使氢氯噻嗪附着在聚环氧乙烷表面，干燥；(2)将含缬沙坦的乙醇溶液喷入步骤(I)得到的颗粒中，得到含有缬沙坦和氢氯噻嗪的小颗粒，干燥；(3)将得到的含药颗粒与滑石粉混合均匀，装入胶囊壳即可。对比实施例1
聚环氧乙烷(分子量 200万)18.5g
氢氯噻嚷12.5g
缬沙坦80g
乙醇200ml
滑石粉1g制备工艺:
聚环氧乙烷、氢氯噻嗪、缬沙坦过100目筛，加入适量乙醇制粒，干燥，加入滑石粉混合均匀，装入胶囊壳即可。对比实施例2
交联聚维酬18.5g
氢氣嗔嗪12.5g
丙酬400mi
缬沙坦80g
乙200ml
滑石粉Ig制备工艺:(I)交联聚维酮过100目筛，加入到流化床中，喷入氢氯噻嗪的丙酮溶液，将氢氯噻嗪附着在交联聚维酮表面；(2)将含缬沙坦的乙醇溶液喷入步骤(I)得到的颗粒中，得到含有缬沙坦和氢氯噻嗪的小颗粒；(3)将得到的含药颗粒与滑石粉混合均匀，装入胶囊壳即可。对比实施例3
乳糖18.5g
Μ, SC 嚷嚷12.5g
丙 B400ml
缬沙fi80g
乙醇200ml
滑石粉Ig制备工艺:(I)乳糖过100目筛，加入到流化床中，喷入氢氯噻嗪的丙酮溶液，将氢氯噻嗪附着在乳糖表面，干燥；(2)将含缬沙坦的乙醇溶液喷入步骤(I)得到的颗粒中，得到含有缬沙坦和氢氯噻嗪的小颗粒，干燥；(3)将得到的含药颗粒与滑石粉混合均匀，装入胶囊壳即可。实施例4溶出度测定实验照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液IOOOml为溶出介质，转速为50rpm，5min时，取续滤液2.5ml，用磷酸盐缓冲液稀释至10ml，作为供试品溶液，另取干燥至恒重的氢氯噻嗪、缬沙坦原料适量作为对照品，配成氢氯噻嗪浓度为100 μ g/ml、缬沙坦浓度200 μ g/ml的对照品溶液。分别测算氢氯噻嗪和缬沙坦在272nm、250nm的吸光度。溶出度测定结果见下表。
权利要求
1.一种缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂，包含胶囊壳和内容物，其特征在于:所述的内容物由含药颗粒与润滑剂组成，所述的含药颗粒是将缬沙坦和氢氯噻嗪附着于聚环氧乙烷表面而成。
2.根据权利要求1所述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂，其特征在于:聚环氧乙烷的分子量为10万-700万。
3.根据权利要求2所述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂，其特征在于:聚环氧乙烷分子量为200-300 万。
4.根据权利要求1-3任一项所述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂，其特征在于:聚环氧乙烷的用量为缬沙坦和氢氯噻嗪总重的5-40%。
5.根据权利要求4所述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂，其特征在于:聚环氧乙烷的用量为缬沙坦和氢氯噻嗪总重的10-30%。
6.根据权利要求1-3任一项所述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂，其特征在于:所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。
7.一种根据权利要求1-3任一项所述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (1)将聚环氧乙烷加入到流化床中，先后喷入含氢氯噻嗪的丙酮溶液、含缬沙坦的乙醇溶液，使氢氯噻嗪和缬沙坦附着于聚环氧乙烷表面，得含药颗粒； (2)将含药颗粒与润滑剂混合均匀，装入胶囊壳，得缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂。
8.根据权利要求7所述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂的制备方法，其特征在于:聚环氧乙烷的用量为缬沙坦和氢氯噻 嗪总重的5-40%。
9.根据权利要求8所述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂的制备方法，其特征在于:聚环氧乙烷的用量为缬沙坦和氢氯噻嗪总重的10-30%。
10.根据权利要求7所述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂的制备方法，其特征在于:所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。
全文摘要
本发明公开了一种缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂及其制备方法，该制剂包含胶囊壳和内容物，其中所述的内容物由含药颗粒与润滑剂组成，所述的含药颗粒是将缬沙坦和氢氯噻嗪附着于聚环氧乙烷表面而成。本发明大幅度减少了辅料的种类和用量，并且由于缬沙坦和氢氯噻嗪附着在聚环氧乙烷的表层，药物粒度小，遇到溶出介质后，聚环氧乙烷吸水快速膨胀，微细的药物迅速分散到溶出介质中，溶出速度显著提高。
文档编号A61P9/12GK103191124SQ20131013685
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月19日 优先权日2013年4月19日
发明者不公告发明人 申请人:南京正宽医药科技有限公司