专利名称：一种注射用替加环素的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种注射用替加环素的制备方法。
背景技术：
替加环素属于甘氨酰环素类抗生素的一个新类，替加环素为新一类抗生素一甘氨酞四环素(glycylcycline，主要用于治疗由革兰阴性和阳性致病菌、厌氧菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)感染导致的复杂性腹腔内感染、皮肤和皮肤组织感染(cSSSI，肺炎球菌感染等。本品由惠氏公司(Wyeth)研制成功，并于2005年7月在美国首次获准上市，用于治疗复杂的成人腹内感染(cIAI)和复杂皮肤技其软组织感染(cSSSI)，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。上市的剂型为冻干粉针剂，规格为50mg/支。临床用法用量为患者静脉滴注，推荐的给药方案为首剂lOOmg，然后，每12小时50mg。替加环素的静脉滴注时间应该每12小时给药一次,每次约30 60min。替加环素为橙黄色结晶性粉末，干燥的固体粉末于常温下密封储存相对稳定，与空气接触易氧化降解(湿、热可加速降解)，本品于水溶液条件下氧化降解尤为明显，因此不适合制成注射液，而适合于冻干粉针剂，然而，由于替加环素的易降解性，即便是冻干制齐U，成品中仍会产生一定量的杂质及差向异构体。因此，为了进一步提高替加环素冻干制剂的安全性，研究人员对其冻干制剂的制备方法进行了深入研究。专利申请号:200610096514.7，公开了一种注射用替加环素组合物及其制备方法，其中含有抗氧剂、赋形剂 、螯合剂，制备时，充氮，在2 8°C后溶解替加环素，并调节溶液pH为7.0-9.0，冷冻干燥而成，其成品中有关物质含量在1.5 1.9%，60°C贮存10天后，有关物质含量为2.2 2.9%，提高了稳定性。专利申请号:200810234680.8，公开了一种替加环素冻干粉针剂，其中含有右旋糖酐、无水亚硫酸钠和枸橼酸，制备时，调节溶液pH为7.0-9.0，冷冻干燥而成，其成品中有关物质含量在0.4 0.6%之间，异构体含量在0.11 0.13%。专利申请号:201210136605.4，公开了一种替加环素组合物的制备方法，其冻干制剂中含有乳糖，制备时，在2 8°C溶解替加环素，并调节pH至4.0 6.0，冷冻干燥而成，所得成品中，总杂含量为0.4 0.6%之间，异构体含量在0.12 0.17%之间。专利申请号:201210186414.9，公开了一种减少替加环素差向异构体化的粉针剂制备方法，该方法中，将乳糖、替加环素溶解后，先用酸调节pH至1.0 4.4，再用碱返调pH至4.5 6.3，其成品中，差向异构体含量控制在0.24 0.28%之间。然而，上述方法制备的替加环素冻干粉针剂中，杂质含量仍较高，仍需对降低杂质含量、提闻稳定性作进一步研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用替加环素的制备方法，以及该方法制备得到的替加环素冻干粉针剂。本发明提供了一种注射用替加环素的制备方法，它包括如下操作步骤:(I)取注射用水，加入赋形剂，溶解；(2)在2-10°C下加入替加环素，待完全溶解后，调节pH值至4.5-5.5，定容；(3)活性炭吸附后，过滤至澄清；(4)灌装，冷冻干燥，封装，即得粉针剂；其中，步骤(I) (3)中，均需要充氮至水中残氧量< 2mg/L ;所述抗氧剂为亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C中的至少一种；所述赋形剂为右旋糖酐或乳糖；由于人体对乳糖耐受力较差，因此，可优选右旋糖酐。进一步地,步骤(I) (3)中，均需要充氮至水中残氧量< 1.7mg/Lo进一步地，步骤(2)中，pH值为5.0 5.5。优选地，步 骤(2)中，pH值为5.0。进一步地，抗氧剂用量为替加环素的6% 10%w/w。优选地，抗氧剂用量为替加环素的8%w/w。进一步地，所述右旋糖酐为右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70中的至少一种。更进一步地，右旋糖酐的用量为替加环素的50% 150%w/w。优选地，右旋糖酐的用量为替加环素的100%w/w。进一步地，步骤(I)的注射用水量为总水量的60% 80%v/v。进一步地，步骤(2)中，使用盐酸或氢氧化钠调节pH值。即，当主药溶解完全后，溶液pH值低于4.5时用氢氧化钠调节pH值，溶液pH值高于5.5时用盐酸调节pH值。本发明替加环素冻干粉针剂的制备过程中，通过对各种工艺参数的控制调整，显著降低了产品中杂质和差向异构体的含量，确保了注射用制剂的质量，减少或避免了杂质产生，保障了注射制品的用药安全性。
具体实施例方式实施例1本发明替加环素冻干粉针剂的制备处方:
+!I加环素50g
Ii水亚硫酸鋪4g
右旋糖酐7050g
注射用水加至20L制备工艺:取80%的注射用水，充氮，控制残氧量彡2mg/L，分别加入无水亚硫酸钠、右旋糖酐70，搅拌至完全溶解，降温至2-10°C，加入替加环素，搅拌至完全溶解，用盐酸调节溶液pH值至4.5-5.5，补水至规定刻度，加入活性炭，搅拌吸附10分钟，0.22 μ m微孔滤膜过滤至澄清，按照2ml/瓶灌装，预冻2-4小时，低温冷冻干燥18-24小时后取出压塞轧盖即得。实施例2本发明替加环素冻干粉针剂的制备处方:
替加环素50g
硫酸铽_4g
厶旋糖Hf 4050g
注射川水加令:20L制备工艺:取80%的注射用水，充氮，控制残氧量< 2mg/L，分别加入亚硫酸氢钠、右旋糖酐40，搅拌至完全溶解，降温至2-10°C，加入替加环素，搅拌至完全溶解，用盐酸调节溶液pH值至4.5-5.5，补水至规定刻度，加入活性炭，搅拌吸附10分钟，0.22 μ m微孔滤膜过滤至澄清，按照2ml/瓶灌装，预冻2-4小时，低温冷冻干燥18-24小时后取出压塞轧盖即得。实施例3本发明替加环素冻干粉针剂的制备处方:
替加环素50g
焦亚硫酸钠4g
右旋糖酐2050g
注射W水加至20L制备工艺:取80%的注射用水，充氮，控制残氧量< 2mg/L，分别加入焦亚硫酸钠、右旋糖酐20，搅拌至完全溶解，降温至2-10°C，加入替加环素，搅拌至完全溶解，用盐酸调节溶液pH值至4.5-5.5，补水至规定刻度，加入活性炭，搅拌吸附10分钟，0.22 μ m微孔滤膜过滤至澄清，按照2ml/瓶灌装，预冻2-4小时，低温冷冻干燥18-24小时后取出压塞轧盖即得。将以上实施例1-3的样品进行检测，测定成品中总杂和差向异构体含量，检测结果见下表:表I
权利要求
1.一种注射用替加环素的制备方法，其特征在于:它包括如下操作步骤: (1)取注射用水，加入赋形剂、抗氧剂，溶解； (2)在2-10°C下加入替加环素，待完全溶解后，调节pH值至4.5-5.5，定容； (3)活性炭吸附后，过滤至澄清； (4)灌装，冷冻干燥，封装，即得粉针剂； 其中，步骤(I) (3)中，充氮至水中残氧量彡2mg/L ;所述抗氧剂为亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C中的至少一种；所述赋形剂为右旋糖酐或乳糖。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(I) (3)中，充氮至水中残氧量< 1.7mg/L。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，pH值为5.0 5.5。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，pH值为5.0。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:抗氧剂用量为替加环素的6% 10%w/w ;右旋糖酐的用量为替加环素的50% 150%w/w。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:抗氧剂用量为替加环素的8%w/w;右旋糖酐的用量为替加环 素的100%w/w。
7.根据权利要求1、5或6所述的制备方法，其特征在于:所述右旋糖酐为右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(I)的注射用水量为总水量的60% 80%v/v。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，使用盐酸或氢氧化钠调节pH值。
全文摘要
一种注射用替加环素的制备方法，它包括如下操作步骤((1)取注射用水，加入赋形剂、抗氧剂，溶解；(2)在2-10℃下加入替加环素，待完全溶解后，调节pH值至4.5-5.5，定容；(3)活性炭吸附后，过滤至澄清；(4)灌装，冷冻干燥，封装，即得粉针剂；其中，步骤(1)～(3)中，充氮至水中残氧量≤2mg/L；所述抗氧剂为亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C中的至少一种；所述赋形剂为右旋糖酐或乳糖。本发明替加环素冻干粉针剂的制备过程中，通过对各种工艺参数的控制调整，显著降低了产品中杂质和差向异构体的含量，确保了注射用制剂的质量，减少或避免了杂质产生，保障了注射制品的用药安全性。
文档编号A61K31/65GK103202814SQ20131014319
公开日2013年7月17日 申请日期2013年4月23日 优先权日2013年4月23日
发明者孙毅, 秦观红, 田阿娟 申请人:成都百裕科技制药有限公司